1. Введение
Зависимость от наркотиков в настоящее время растет во всем обществе, поскольку сотни новых лекарств все еще появляются на рынке каждый год в дополнение к десяткам тысяч уже существующих, а женщины во время беременности нуждаются в лечении и ведении с помощью лекарств, помимо прочих причин, для лечения определенных физиологических реакций и заболеваний. Поэтому правильное применение лекарств во время беременности, несомненно, важно для профилактики врожденных дефектов у новорожденных.
Данная презентация посвящена применению психоневрологических препаратов при беременности в соответствии с 5 категориями классификационных критериев A, B, C, D и X, в порядке возрастания риска, изданных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США FDA для клинической справки.
2. препараты, действующие преимущественно на центральную нервную систему
2.1 Талидомид
Талидомид, также известный как талидомид, классифицируется FDA как препарат класса X и был первым препаратом, который был классифицирован как тератоген для человека, что положило начало истории исследований тератогенов.
Тератогенное действие талидомида в свое время было известно как «дело о реактивации». В период с 1953 по 1962 год в более чем 30 странах было зарегистрировано более 10 000 случаев рождения детей с пороками развития «реактивации», что сделало это явление катастрофой врожденных пороков развития во всем мире. Основным уродством, вызванным этим заболеванием, является отсутствие (коротких) конечностей, также известное как «деформация тюленя». С 1962 года использование стопперов было прекращено в разных странах, но в последние годы некоторые страны Европы и США начали использовать их для лечения проказы и болезни «трансплантат против хозяина», а СМИ назвали их «стопперы вернулись!». СМИ назвали это «возвращением!». Поэтому клиницисты должны быть знакомы с токсичностью и тератогенностью этого препарата.
Токсичность и тератогенность: Общая токсичность RAD очень низкая у животных и людей, было совершено несколько попыток самоубийства без существенных признаков токсичности, несмотря на большие дозы RAD. Однако он в той или иной степени тератогенен примерно у пятнадцати видов (линий) животных и значительно более токсичен для эмбриона, чем для матери, т.е. действует избирательно на эмбрион, и его тератогенная восприимчивость значительно варьируется между видами. Тератогенная доза составила 500 мг/кг для кроликов и 1 мг/кг для людей.
Клинические проявления: Деформации конечностей и опоясывающих конечностей являются основными клиническими проявлениями синдрома реактивной деформации ареол. В самых легких случаях деформируется только большой палец, в то время как в тяжелых случаях может наблюдаться полная деформация конечностей. Деформация происходит симметрично, но тяжесть деформации значительно различается между двумя сторонами, причем нижние конечности менее тяжелые, чем верхние. Место и степень деформации конечностей варьируются в зависимости от продолжительности материнского дозирования, но не имеют значительной корреляции с дозой препарата.
Реактивная абстиненция может также вызывать пороки развития внутренних органов и органов чувств, включая: пороки сердца, пороки гортани и трахеи, пороки почек (эктопическая почка, тазовая почка, подковообразная почка), двойное влагалище, анальный стеноз и атрезия. Сердечные аномалии являются основной причиной смерти в этой группе пациентов.
Механизм тератогенеза: Реактивный стоп может просто диффундировать через плаценту в эмбрион и поддерживать концентрацию, аналогичную материнской, в течение более 59 ч. За последние 30 лет было выдвинуто более 20 теорий в попытке выяснить механизм тератогенеза реактивного стопа, но пока он все еще не ясен. В настоящее время основные теории, объясняющие механизм тератогенного действия РАД, включают в себя встраивание нуклеиновых кислот, антагонизм фолиевой кислоты и вторичную периферическую нейропатию.
Считается, что задержка умственного развития и умственная отсталость, вызванные лечением, не являются прямым эффектом лечения, а могут быть вторичными по отношению к сенсорной потере или другим нарушениям. Сообщалось, что в 60 случаях у мужчин и женщин, пострадавших от последствий RAD, не было врожденных деформаций коротких конечностей у потомства, родившегося после брака.
2.2 Центральные стимуляторы
FDA относит кофеин к классу B. Кофеин способен проходить через плаценту, и концентрация препарата в пуповинной крови аналогична концентрации в материнской крови. В исследованиях на животных было установлено, что он является мутагенным и канцерогенным для не млекопитающих, а также тератогенным для плода, когда беременные животные получают токсичные дозы, но не для людей.
Кофеин не увеличивает частоту самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела или врожденных пороков развития у женщин во время беременности в умеренных дозах. Период полураспада кофеина у беременных женщин значительно больше, и препарат остается в организме примерно в 2-3 раза дольше, чем у небеременных женщин. Постоянное применение препарата на ранних сроках беременности может привести к деформации конечностей плода и остеогенезу.
2.3 Противосудорожные парализующие препараты
Бромокриптин (бромокриптин), отнесенный FDA к классу B. В настоящее время он считается безопасным для плода, если состояние требует лечения во время беременности. Если во время лечения бесплодия диагностирована беременность, лечение следует немедленно прекратить.
2.4 Антипсихотические препараты
2.4.1 Хлорпромазин (Дормант) относится к классу С по классификации FDA. Этот продукт легко проходит через плаценту. В исследованиях на животных было установлено, что он является эмбриотоксичным для грызунов.
В ходе исследований на животных было установлено, что он оказывает эмбриотоксическое действие на плоды грызунов, а также избирательно накапливается в пигментном эпителии глаз плода. Нет сообщений о ретинопатии плода у людей в результате длительного применения высоких доз у беременных женщин, но следует проявлять осторожность в отношении этого потенциального неблагоприятного воздействия на плод.
Он широко использовался в середине 1950-х годов для лечения рвоты при беременности и считался безопасным и эффективным. Не рекомендуется использовать этот препарат во время родов, так как примерно у 18% женщин происходит чрезмерное снижение артериального давления, что создает опасность для матери и плода. Высокие дозы хлорпромазина у беременных женщин с психическими расстройствами вблизи времени родов могут вызвать гипотонию, вялость, желтуху и экстрапирамидные симптомы у новорожденного.
По данным Национальной перинатальной совместной программы США 1977 года, у 142 беременных женщин, применявших этот препарат на ранних сроках беременности и #L& на разных сроках беременности, не было выявлено отклонений в пороках развития новорожденных, перинатальной смертности, весе при рождении или показателях IQ в возрасте &лет.
2.4.2 Галоперидол (галоперидол) классифицируется FDA как препарат класса С. Это бутилфениловый антипсихотик, и в исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного эффекта. Применение на ранних сроках беременности может привести к деформации конечностей плода, укорочению конечностей, искривлению пальцев ног, внутриутробной задержке роста и желудочно-кишечной недостаточности. В литературе сообщалось о двух случаях порока развития новорожденного на ранних сроках беременности.
Сообщалось о центральной депрессии, нарушении дыхания, беспокойстве, экстрапирамидных симптомах, мышечной слабости, затрудненном сосании, желтухе и лейкопении у плодов и новорожденных во втором и третьем триместрах беременности. Однако эпидемиологических данных, подтверждающих тератогенный эффект этого продукта, нет.
Данные Мичиганского института мониторинга экспериментальных препаратов в США за 1985-1992 годы показали, что у 56 беременных женщин, использовавших этот препарат в течение первых трех месяцев беременности, у трех из их новорожденных наблюдались тяжелые пороки развития, два из которых были пороками развития сердечно-сосудистой системы. При применении данного препарата на ранних, средних и поздних сроках беременности для лечения рвоты при беременности, хореи при беременности и биполярного расстройства (ранее известного как маниакально-депрессивный психоз) не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий для плода соответственно.
2.4.3 Прометазин (мипрамин), FDA класс D. Это типичный препарат из класса трициклических антидепрессантов, который с хорошей эффективностью применяется для лечения большого депрессивного расстройства, депрессивных эпизодов биполярного расстройства, плохого настроения и панико-террористического расстройства. Исследования на животных выявили тератогенный эффект на некоторых животных. В литературе сообщалось, что 161 беременная женщина использовала этот продукт в течение первых 3 месяцев беременности, и ни у одного из их новорожденных не развилась деформация коротких конечностей.
Напротив, по данным Мичиганского института мониторинга экспериментальных препаратов (MIEMR) в 1985-1992 годах у 75 беременных женщин, употреблявших препарат в течение первого триместра беременности, родилось 6 новорожденных с тяжелыми пороками развития, в том числе 3 с пороками развития сердечно-сосудистой системы. Применение на ранних сроках беременности может вызвать множественные деформации костей, короткие конечности, расщелину губы, расщелину нёба, грыжу менингов, гидроцефалию, грыжу мозга, черепно-мозговую травму, микрогнатию, дефекты диафрагмы, мышц живота и мертворождение. Не использовать во время беременности.
2.4.4 Карбонат лития, отнесенный FDA к классу D, является единственным специфическим и эффективным препаратом для профилактики и лечения биполярного расстройства, и для достижения терапевтического эффекта обычно требуется более 2-3 недель непрерывного приема. Он также эффективен при большом депрессивном расстройстве, которое обычно начинается в 20-30 лет и чаще встречается у женщин. По этой причине его часто используют у беременных женщин.
Высока вероятность того, что карбонат лития пройдет через плаценту в кровообращение и амниотическую жидкость плода. В исследованиях на животных было обнаружено, что карбонат лития оказывает тератогенное действие на плод крыс. Согласно данным датского регистра внутриутробного воздействия препаратов лития в 1986 году, из 183 беременных женщин, употреблявших карбонат лития в первом триместре, у 20 новорожденных наблюдались тяжелые пороки развития, 15 из которых были сердечно-сосудистыми пороками, и, что тревожно, у 5 был синдром Эбштейна (сердечно-сосудистый порок правого атриовентрикулярного клапана в сочетании с дефектом межпредсердной перегородки), по сравнению с 1 в нормальной популяции. Другие пороки развития включают гидроцефалию со spina bifida, грыжу спинного мозга, деформацию стоп и микротию.
Однако проспективное исследование, проведенное Якобконом и др. в 1992 году, показало, что применение карбоната лития в первом триместре беременности имеет ограниченные шансы вызвать пороки развития плода. Исходя из имеющихся данных, у беременных женщин, употреблявших карбонат лития в течение первого триместра, вероятность рождения новорожденного с синдромом Эбштейна составляет 1 к 8000, что в 2,5 раза выше, чем в обычной популяции. Согласно данным Мичиганского института мониторинга экспериментальных препаратов (MIEMR) за период с 1985 по 1992 год, только у 2 из 62 новорожденных беременных женщин, употреблявших карбонат лития в течение первого триместра, наблюдались тяжелые пороки развития, и ни один из них не был пороком развития сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата на поздних сроках беременности в основном приводило к цианозу, гипотонии, нарушению дыхания, сонливости, сердечным аритмиям, нарушениям функции почек и щитовидной железы у новорожденных. Большинство этих токсических проявлений исчезают к 7-14 дню после рождения. Поэтому следует избегать приема карбоната лития во время беременности.
2.5 Противоэпилептические препараты
2.5.1 Фенитоин Фенитоин — это натриевая соль дифенгидрамина, которая классифицируется FDA как класс D; к этому же семейству препаратов относятся метотрексат и этопозид, которые классифицируются FDA как класс C. Этот класс препаратов в основном используется для лечения эпилепсии A.
Эпилепсия А — распространенное заболевание у женщин детородного возраста. Документально подтверждено, что примерно одна из каждых 200 беременных женщин страдает эпилепсией А. Примерно у 50% пациенток с эпилепсией А количество припадков после беременности такое же, как и до нее, а еще у 40% припадки после беременности учащаются.
С 1963 года, когда Мюллер-Кюпперс впервые заподозрил, что противоэпилептические препараты А обладают тератогенным действием на человека, все больше данных показывают, что женщины с эпилепсией А, принимающие во время беременности противоэпилептические препараты на основе фенитоина А, имеют значительно повышенный риск врожденных пороков развития у своего потомства. В 1975 году Хэнсон и Смистх сообщили о пяти случаях рождения новорожденных от матерей, принимавших ацетонид уреазы. с врожденными пороками развития и впервые назвал синдром ацетонид-мочевины плода. По оценкам, приблизительно 5-10% плодов, рожденных матерями, подвергшимися воздействию этих препаратов во время эмбрионального развития, имеют классический синдром этаневрина.
Клинические проявления: (1) черепно-лицевые деформации, наиболее распространенными чертами лица являются короткий нос, широкая и плоская переносица, верхний кант, широкое расстояние между глазами, опущенные веки, косоглазие, широкий рот, расщелина языка, короткая шея с деформацией шейного отдела, у некоторых пациентов расщелина губы или нёба; (2) деформации концов пальцев, включая кости пальцев рук (ног) и гипоплазию ногтей пальцев рук (ног); (3) аномалии роста, пренатальная задержка роста, постнатальная дисплазия (3) аномальный рост, пренатальная задержка, постнатальная дисплазия, микроцефалия; (4) поведенческие аномалии, умственная отсталость или заторможенность, или даже выраженная умственная отсталость и умственная недостаточность; (5) применение наркотиков на средних и поздних сроках беременности может вызвать геморрагические тенденции у новорожденного и синдром отмены. Кровотечение можно предотвратить приемом витамина К в последние 30 дней беременности или во время родов.
Механизм тератогенеза до сих пор недостаточно хорошо изучен, но некоторые теории предполагают, что эпоксид, образующийся в результате метаболизма фенитоина, вмешивается в макромолекулярную функцию чувствительного к развитию эмбриона, тем самым оказывая тератогенное действие и вызывая эмбриональные пороки развития. Генетические факторы также могут играть роль в развитии фетального синдрома этанерцепта.
Единственная доступная в настоящее время профилактическая мера — избегать внутриутробного воздействия тератогенов на плод, однако альтернативного препарата для лечения эпилепсии А, безопасного для плода, пока не выявлено. Поэтому по возможности следует использовать терапию одним препаратом, а женщины детородного возраста с эпилепсией А должны быть проинформированы о тератогенности таких препаратов для плода до наступления беременности. С другой стороны, современные методы пренатальной диагностики пока не позволяют однозначно определить, есть ли у плода аномалии развития.
2.5.2 Триметоприм Триметоприм также известен как p-метоприм, препарат, отнесенный FDA к классу D и обычно используемый для лечения мелких судорог у А. Оба препарата были впервые выявлены в Германии в 1970 году как вызывающие врожденные пороки развития у плода, которые с тех пор получили название «синдром триметоприма». Согласно современным данным, частота синдрома триметоприма у плодов женщин, принимавших триметоприм во время беременности, достигает 69%, а у некоторых новорожденных наблюдаются врожденные пороки развития различной степени, причем только около 17% рождаются нормальными, а около 30% новорожденных с синдромом триметоприма умирают в неонатальном периоде. Тератогенная доза этих препаратов для человека составляет приблизительно 13-22 мг/кг.д.
Клинические проявления триметоприм-синдрома включают задержку развития, умственную отсталость, V-образную форму костей, энтропион, низко расположенные уши с передними складками, нёбные аномалии, неровные зубы и т.д. У некоторых детей с триметоприм-синдромом также наблюдается внутриутробная задержка роста, низкий рост, микроцефалия, пороки сердца, косоглазие и/или близорукость, гипоспадия и паховая грыжа.
Беременные женщины с припадками petit mal, требующими лечения триметопримом, должны быть проинформированы до наступления беременности о том, что препарат может быть тератогенным. Этот препарат противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть во время его приема.
2.5.3 Бромирующие агенты Бромирующие агенты включают бромид натрия, бромид калия и бромид аммония, все они классифицируются FDA как класс D. Применение бромированных агентов на ранних сроках беременности может привести к порокам развития плода, в основном к полидактилии, косолапости, порокам развития желудочно-кишечного тракта, врожденному вывиху бедра, плохой реакции сосания у новорожденного, снижению рефлекса сцепления и гипотонии.
2.6 Седативные, снотворные и противосудорожные препараты
2.6.1 Диазепам (валиум) относится к классу D по классификации FDA. Этот продукт легко проходит через плаценту. Концентрация препарата в крови матери аналогична концентрации в пуповинной крови через 5-10 минут после внутривенного введения препарата беременной женщине, и препарат накапливается в кровообращении плода, причем концентрация в пуповинной крови в 1-3 раза выше, чем в крови матери. В исследованиях на животных были обнаружены тератогенные эффекты, при этом у большего числа плодов наблюдалась расщелина нёба, однако доказательств тератогенного воздействия на человека недостаточно. Применение препарата на ранних сроках беременности может вызвать различные пороки развития плода, среди которых наиболее распространенными являются расщелина губы, расщелина нёба, врожденная паховая грыжа и пороки сердца.
Однако исследования показали, что применение этого препарата в течение первого триместра беременности не оказывает существенного влияния на частоту возникновения расщелины губы и расщелины нёба, при этом частота возникновения расщелины губы и расщелины нёба составляет 0,2-0,4% соответственно. Во втором триместре могут возникать ангиомы и пороки сердца, а в сочетании с курением частота врожденных пороков в 3-7 раз выше, чем в нормальной популяции.
Потеря вариабельности сердечного ритма плода и снижение подвижности плода может произойти на поздних сроках беременности или во время родов. В 1995 году Пан Бошен и др. сообщили, что внутривенное введение фенобарбитала во время активных родов оказывает некоторое тормозящее действие на новорожденного, и его эффект может сохраняться в течение 4-6 часов.
2.6.2 Фенобарбитал Основными классами фенобарбитала являются пентобарбитал FDA класса D, изопентобарбитал FDA класса B и скобарбитал FDA класса D. Фенобарбитал обладает гипнотическим и противосудорожным действием. В ходе исследований на животных было установлено, что барбитураты обладают тератогенным действием. Применение барбитуратов на ранних сроках беременности может вызвать нарушения свертываемости крови плода, внутриутробную асфиксию, задержку роста, опущенные веки, большое расстояние между глазами, низкую переносицу, заячью губу, расщелину нёба и т.д. Применение барбитуратов на средних и поздних сроках беременности может вызвать у новорожденных угнетение центральной нервной системы, повреждение мозга, геморрагическую тенденцию и синдром отмены.
Во втором триместре более высокие дозы или длительное применение вблизи времени родов может вызвать угнетение дыхания у новорожденного или синдром отмены, такой как гиперактивность, тремор, плач и нарушение сна, поэтому беременным женщинам следует применять с осторожностью.
2.6.3 Хлоралгидрат классифицируется FDA как класс С. Этот препарат является старым гипнотическим средством. Он по-прежнему широко используется в качестве гипнотического средства благодаря своему быстрому, безопасному и эффективному действию. Он оказывает седативное действие на плод, но сообщений о пороках развития плода в результате его применения не поступало. Концентрация препарата в пуповинной крови аналогична концентрации в крови матери при применении во время родов.
Как препарат, так и его активные метаболиты проникают в грудное молоко. Концентрация препарата в грудном молоке достигла максимума в 8 мг/л через 45 минут после ректального применения 1,5 г. Только следовые количества препарата можно было обнаружить в грудном молоке через 10 часов после введения. Американская академия педиатрии считает применение этого продукта в период лактации допустимым для продолжения грудного вскармливания.
2.7 Жаропонижающие, анальгезирующие и противовоспалительные средства
2.7.1 Жаропонижающие и обезболивающие препараты Аспирин и другие препараты салициловой кислоты относятся FDA к классу С, легко всасываются в плаценту, вызывая повреждение хрящей, легких, почек и роговицы плода. Это также может быть связано с высокой скоростью всасывания препарата во время беременности; применение препарата в перинатальный период может подавлять функцию тромбоцитов у плода и новорожденного, вызывая внутреннее кровотечение у новорожденного; длительное применение препарата может подавлять выведение материнского эстрогена, продлевая родовой процесс и увеличивая частоту мертворождений.
Парацетамол (ацетаминофен, парацетамол), отнесенный FDA к классу С. Он может вызвать поражение печени плода и новорожденного, поражение почек, почечную недостаточность, врожденную катаракту и перегрузку амниотической жидкостью. Высокие дозы могут вызвать ускоренное разрушение красных кровяных телец, что приводит к тяжелой анемии у матери.
2.7.2 Противовоспалительные и обезболивающие препараты Индометацин, отнесенный FDA к классу В. Применение на ранних сроках беременности может вызвать множественные пороки развития, такие как расщелина губы и неба у плода. Применение на средних и поздних сроках беременности и во время родов может вызвать сердечную и легочную дисфункцию, легочную гипертензию и кровотечение у новорожденного. Комбинация данного препарата с аминоптерином может вызвать нарушение функции почек.
2.8 Анальгетики и антагонисты морфина
Морфин классифицируется FDA как класс С, опиоиды классифицируются FDA как класс С, а петидин (дульколакс) классифицируется FDA как класс В, и все они являются предполагаемыми тератогенными препаратами. Наркомания у беременных женщин может увеличить частоту выкидышей, поэтому с осторожностью применяйте препарат на ранних сроках беременности и противопоказано применение в перинатальный период.
3. препараты, действующие в основном на вегетативную нервную систему
3.1 Холинергические препараты
Эти препараты относятся к классу С по классификации FDA. Ацетилхолин и неостигмин показали тератогенность или фетоцидность в исследованиях на животных, поэтому их следует с осторожностью применять во время беременности. К другим препаратам этой категории относятся пиридостигмин, ампициллин (местинон) и эпсилон (тензилон). Тригонеллин и токсаприн могут вызвать различные пороки развития у плода, в основном скелетной системы, при применении на ранних сроках беременности, поэтому их не следует применять на ранних сроках беременности.
3.2 Антихолинергические препараты
Эти препараты относятся к классу С по классификации FDA. Атропин, белладонна и скополамин проходят через плаценту и попадают в кровообращение плода, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений плода, уменьшению колебаний нормальной частоты сердечных сокращений плода, замедлению или уменьшению частоты сердечных сокращений плода.
3.3 Эпинефрин-миметические препараты
Эпинефрин, фенилэфрин, мепробамат и изопреналин относятся к классу С по классификации FDA; норэпинефрин относится к классу D по классификации FDA. В исследованиях на животных было показано, что эти препараты оказывают тератогенное действие во время беременности. Влияние на сердце плода и безопасность матери на протяжении всей беременности.
3.4 Антиадренергические препараты
Пропранолол (Зинжиан, Нафтазинан, Энтрериум), отнесенный FDA к классу С. Этот продукт может проходить через плаценту, и в исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного эффекта. Однако в высоких дозах он может оказывать эмбриотоксическое действие. Он является представителем В-блокаторов и чаще используется в акушерской практике. Применяется в следующих случаях: беременные женщины с гипертиреозом, феохромоцитомой, пороком сердца, гипертонией, у которых могут быть трудные роды из-за недостаточного сокращения матки и у плода которых развивается тахикардия и аритмия не из-за гипоксии.
Согласно данным Мичиганского института мониторинга экспериментальных препаратов (MIEMR) за 1985-1992 годы, у 274 беременных женщин, употреблявших этот препарат в течение первого триместра, 11 новорожденных имели тяжелые пороки развития. Данный препарат оказывает про- сокращающее действие на матку и не должен использоваться у беременных женщин с триггерами преждевременных родов и признаками преждевременных родов. Длительное применение данного препарата у беременных женщин или в дозах, равных или превышающих 160 мг в день, может оказать неблагоприятное воздействие на плод: внутриутробная задержка роста, брадикардия и т.д. При рождении могут возникнуть угнетение дыхания, гипогликемия и гипербилирубинемия.
4, Резюме
В целом, независимо от того, принимает ли беременная или роженица препараты, действующие на центральную нервную систему или на вегетативную нервную систему, они могут оказывать определенное воздействие на плод и новорожденного. Поэтому, когда беременная женщина нуждается в лечении сочетания нервно-психических расстройств, ей следует выбирать препараты, которые являются менее токсичными и тератогенными, чтобы не вызвать пороки развития органов у плода и неблагоприятные последствия для него.