Молекулярно-направленная терапия опухолей обычно используется для воздействия на клеточные рецепторы, сигнализацию и антиангиогенез. Существует два основных класса таких препаратов — моноклональные антитела и соединения с малыми молекулами; моноклональные антитела включают Герцептин (Трастузумаб, Herceptin), Ритуксимаб (Merova), IMC-C225 (цетуксимаб, Erbitux, Erbitux) и Бевацизумаб (Авастин, Avastin). , Авастин) и т.д.; обычно используются соединения малых молекул: Гливек (STI51, Glivec), Иресса (ZD1839, Gefitinib, Eressa), Эрлотиниб (Tarceva, OSI-774, Troche), Сорафениб (Sorafenib, Doxorubicin), Сунитиниб ( Sutent, SU11248, Sunitinib), Lapatinib (Лапатиниб), Vandetanib (Вандетаниб), Dasatinib (Sprycel, Дасатиниб) и др. Герцептин (Трастузумаб) Герцептин (Трастузумаб) — это человеческое/мышиное химерное моноклональное антитело, направленное против протоонкогена HER-2/neu, которое специфически нацелено на клетки рака молочной железы, сверхэкспрессирующие рецептор HER-2. Одобрен FDA для применения в комбинации с тамсулозином в качестве первой линии лечения распространенного рака молочной железы со сверхэкспрессией HER-2/neu или в случаях, когда антрациклиновая терапия не подходит. Как самостоятельный препарат, он может использоваться в качестве третьей линии терапии при распространенном раке молочной железы, когда тилозин, антрациклины и гормональная терапия оказались безуспешными. Основными токсическими эффектами Герцептина являются инфузионные реакции и некоторая кардиотоксичность; поэтому одновременное применение с антрациклинами не рекомендуется. 1,2 Ритуксимаб (мелфалан) Ритуксимаб (мелфалан) представляет собой химерное моноклональное антитело человека/мыши, нацеленное на CD20, и в последние годы является наиболее важным достижением в лечении злокачественных лимфом низкой степени злокачественности. Исследования показали, что монотерапия ритуксимабом в качестве первой линии лечения злокачественной В-крупноклеточной лимфомы низкой степени злокачественности, рецидивировавшей несмотря на повторную химиотерапию, сохранялась в течение 6 месяцев у тех, кто был эффективен и стабилен, с оценкой эффективности 47% через 6 недель и общей эффективностью 73% через 6 месяцев, из которых 37% были CR. Ремиссия без прогрессирования достигалась в течение 34 месяцев и очень хорошо переносилась пациентами. Комбинация ритуксимаба и CHOP для лечения злокачественной В-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности показала общую эффективность 95%, включая CR 55%. положительные клетки. 1,3 IMC-C225 (цетуксимаб, эрбитукс) IMC-C225 (цетуксимаб, эрбитукс) является наиболее клинически продвинутым анти-EGFR человеческим/мышиным химерным моноклональным антителом, и IMC-C225 в комбинации с CPT-11 показал эффективность у пациентов с EGFR-положительным колоректальным раком, которые не прошли терапию CPT-11. IMC-C225 в комбинации с CPT-11+5-Fu+CF повышает эффективность химиотерапии при EGFR-положительном колоректальном раке; Rosenberg AH et al. Основным побочным эффектом IMC-C225 является сыпь. В данном исследовании сделан вывод, что при колоректальном раке эффективность относительно хорошая, если ген K-ras дикого типа, а при мутировавшем гене K-ras эффективность низкая и не рекомендуется. Baselga J и др. использовали IMC-C225 в комбинации с цисплатином/карбоплатином для лечения 96 пациентов с метастатической или рецидивирующей сквамозной карциномой головы и шеи, которые не ответили на терапию на основе платины, при этом эффективность (CR+PR) составила 14,6%, а 39,6% пациентов имели стабильную болезнь (SD) или умеренной эффективностью (MR). 1, 4 Бевацизумаб (Авастин) Бевацизумаб (Авастин) — это новое гуманизированное моноклональное антитело против рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, которое, как ожидается, станет препаратом первой линии лечения колоректального рака и в настоящее время изучается в клинических испытаниях III фазы для немелкоклеточного рака легких, колоректального рака и рака молочной железы, а также в клинических испытаниях II фазы для других солидных опухолей. Также ведутся исследования клинических испытаний II фазы. При лечении немелкоклеточного рака легкого он используется в основном в комбинации с химиотерапевтическими схемами первой линии у пациентов с несквамозным раком, без склонности к кровотечениям и без метастазов в головной мозг. Использование бевацизумаба в комбинации с иринотеканом в качестве первой линии терапии при распространенном колоректальном раке показало положительные результаты; клиническое исследование с использованием монотерапии бевацизумабом при распространенном раке молочной железы показало эффективность 9,3% и стабильность 16% при дозе 10 мг/кг, которая легко переносилась пациентами, а исследование Kabbinavar F et al. Рандомизированное контролируемое исследование бевацизумаба в сочетании с 5-ФУ/ЛВ и только 5-ФУ/ЛВ в лечении распространенного колоректального рака показало, что: бевацизумаб в сочетании с 5-ФУ/ЛВ в дозе 5 мг/кг был значительно эффективнее, чем только 5-ФУ/ЛВ, и легко переносился пациентами, ожидается, что бевацизумаб в сочетании с химиотерапией станет вариантом первой линии лечения колоректального рака. 2. Молекулярная таргетная терапия на основе низкомолекулярных соединений 2. 1 Гливек (STI571, иматиниб, Glivec) Гливек (STI571, иматиниб, Glivec) является ингибитором тирозинкиназы 571 сигнализации и представляет собой низкомолекулярное соединение. В клинических исследованиях I фазы у 54 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, которые не прошли предыдущую интерфероновую терапию, была достигнута гематологическая ремиссия в группе доз от 300 мг до 1000 мг/день с эффективностью 100%, а 98% достигли CR, 53% из которых были в цитогенетической ремиссии. Последующее клиническое исследование II фазы также показало 59% эффективность в цитокритической фазе ХМЛ при легкой токсичности. Уровень ремиссии при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) также достигал 70%, при 55% CR. Учитывая высокую эффективность и низкую токсичность препарата, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило его для продажи всего через девять недель после получения заявки. Гливек также показал уровень контроля заболевания 80-90% для CD117(+) в злокачественных стромально-клеточных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST). Помимо ингибирования рецепторов тирозинкиназы, Glivec также может быть эффективен при лейкемиях, вызванных (5;12) хромосомными эктопическими слияниями с Tel-PDGFR. Он может быть эффективен при злокачественных глиомах (наиболее распространенной опухоли головного мозга), которые в значительной степени антагонистичны к химио- и радиотерапии. 2,2 Иресса (ZD1839, гефитиниб, Eressa) Иресса (ZD1839, гефитиниб) — это пероральный антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), соединение из малых молекул. В настоящее время препарат Iressa используется в основном для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛК), а также доказал свою эффективность при раке молочной железы, простаты и головы и шеи. Результаты клинического исследования II фазы с использованием одного препарата Иресса у 142 пациентов с распространенным НМРЛК, не прошедших химиотерапию платиносодержащими препаратами или схемами Тисоди, показали эффективность 14% (9/66) в группе доз 250 мг/день (CR+PR) и 8% (6/76) в группе доз 500 мг/день (CR+PR) у азиатов, больных аденокарциномой, женщин и некурящих. Преимущество в эффективности наблюдалось у азиатов, больных аденокарциномой, женщин и некурящих. Применение ZD1839 в комбинации с химиотерапией не имеет преимущества и поэтому не рекомендуется; основными токсическими эффектами Ирессы являются желудочно-кишечные реакции и акнеподобная сыпь, которые легко переносятся пациентами. 2,3 Эрлотиниб (Tarceva, OSI-774, Troche) OSI-774 (Tarceva, erlotinib, Troche) — это антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), небольшое молекулярное соединение, которое было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в сентябре 2002 года в качестве препарата второй линии для лечения распространенного NSCLC, не ответившего на стандартные схемы. Варианты лечения второй или третьей линии при распространенном НСКЛК, который не отвечает на стандартные схемы. Исследование II фазы клинических испытаний монотерапии OSI-774 при рецидивирующем немелкоклеточном раке легкого показало эффективность 12,3% и стабильность 38,6%; другое исследование II фазы клинических испытаний монотерапии OSI-774 при мелкоклеточной бронхоальвеолярной карциноме показало эффективность 26%; OSI-774 был также эффективен при опухолях головы и шеи и раке яичников; также проводится исследование III фазы клинических испытаний комбинированной химиотерапии при раке поджелудочной железы. Проводятся также исследования III фазы клинических испытаний; ряд исследований препаратов комбинированной химиотерапии, основными комбинациями которых являются Тисоди, Кинзел + цисплатин и Карбоплатин + Тисол. В Европе проведена III фаза клинического исследования OSI-774 в комбинации с Кинзел + цисплатин при немелкоклеточном раке легкого; в США проведена III фаза клинического исследования OSI-774 в комбинации с Тисол + карбоплатин при немелкоклеточном раке легкого; также продолжается III фаза клинического исследования комбинированной химиотерапии при раке поджелудочной железы; некоторые клинические исследования имеют предварительные результаты: L, Фореро и др. комбинировали OSI-774, тауматин и карбоплатин для лечения 9 пациентов со злокачественными опухолями. Тауматин и карбоплатин вводились за 3 дня до первого цикла лечения OSI-774, и 1 пациент с немелкоклеточным раком легкого достиг CR, 1 пациент с немелкоклеточным раком легкого и 1 пациент с раком пениса достигли MR и имели стабильную болезнь более 4 месяцев, а OSI-774 значительно не усиливал токсические эффекты химиотерапии. 2,4 Sorafenib (Сорафениб, доксорубицин) Sorafenib (Сорафениб) — это новый многоцелевой противоопухолевый препарат. Он обладает двойным противоопухолевым действием, с одной стороны, непосредственно подавляя рост опухоли путем ингибирования сигнального пути RAF/MEK/ERK; с другой стороны, косвенно подавляя рост опухолевых клеток путем блокирования неоваскуляризации опухоли через ингибирование рецепторов VEGF и тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Наиболее распространенные побочные эффекты сорафениба включают синдром «рука-нога», усталость, диарею, сыпь, гипертонию, выпадение волос, зуд, а также тошноту и потерю аппетита. В крупном клиническом исследовании III фазы 905 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой с низкой или умеренной степенью тяжести по шкале Мотцера, которые в течение последних 8 месяцев не получили ни одной системной противораковой терапии, были рандомизированы: 451 — на прием сорафениба и 452 — на прием плацебо. На момент проведения промежуточного анализа 222 пациента умерли, а показатели объективной эффективности в двух группах составили 10% и 2%, соответственно, с одной полной ремиссией (ПР) в группе сорафениба. Кроме того, у 74% и 53% пациентов в обеих группах опухоли были стабильными, а показатели клинической пользы составили 84% и 55%, соответственно. Выживаемость без прогрессирования увеличилась вдвое в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо, соответственно, на 5, 8 и 2, 8 месяцев (p=0,00001), а качество жизни пациентов было значительно лучше. При промежуточном анализе общая выживаемость в группе плацебо составила 14,7 месяцев, что не было достигнуто в группе сорафениба. Поскольку выживаемость без прогрессирования была значительно лучше в группе сорафениба, чем в группе плацебо, пациентам, прогрессировавшим в группе плацебо, было разрешено перейти в группу сорафениба после промежуточного анализа. Дальнейший анализ показал, что лечение сорафенибом было полезно пациентам в различных подгруппах, включая пациентов в возрасте > или < 65 лет, с умеренными или низкими показателями по шкале Мотцера, с предшествующим приемом IL-2 или без него, с метастазами в печень или без них, а также с выживаемостью без болезни > или < 1,5 лет. Именно на основании результатов этого рандомизированного клинического исследования III фазы Управление по контролю за продуктами и лекарствами США 20 декабря 2005 года ускорило утверждение сорафениба в качестве препарата для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы. Это был первый препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения рака почек за последние 10 лет. Кроме того, предварительные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что сорафениб обладает потенциальным противоопухолевым действием при солидных опухолях, таких как рак печени, меланома и немелкоклеточный рак легких (НМРЛК). 2,5 Сунитиниб (Sutent, SU11248, sunitinib) Сунитиниб - это перорально применяемый препарат из группы малых молекул, который ингибирует тирозинкиназную активность VEGF-R2, -R3 и -R1, а также тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β), KIT, FLT-3 и RET, достигая противоопухолевого эффекта путем специфического блокирования этих сигнальных систем. Режим 4/2 по 50 мг/день (4 недели дозирования и 2 недели отдыха) - это интенсивный режим дозирования, который хорошо переносится. Распространенными побочными реакциями являются системные реакции (например, усталость, слабость), желудочно-кишечные реакции (например, тошнота, диспепсия, диарея или оральный мукозит), гематологические реакции (нейтропения, тромбоцитопения) и кожные реакции (например, дерматит, обесцвечивание кожи или волос). Противоопухолевая активность сунитиниба была продемонстрирована у пациентов с различными прогрессирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточную карциному, мезенхимальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIMT) и опухоли желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные мезенхимальные опухоли (GIST), нейроэндокринные опухоли, саркомы, рак щитовидной железы, меланома, рак молочной железы, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легких. Недавно Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило сунитиниб к продаже для лечения GIST и распространенного рака почки. Результаты применения сунитиниба обнадеживают, поскольку в настоящее время не существует клинического лечения распространенного GIST, кроме иматиниба, и мало препаратов для лечения рака почки. На встрече ASCO 2005 года были представлены результаты двух текущих независимых клинических исследований сунитиниба для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы. В первом исследовании приняли участие 63 пациента с метастатической почечно-клеточной карциномой, которые не прошли предыдущую биологическую терапию и получали сунитиниб перорально в дозе 50 мг/день в течение 4 недель с 2-недельным перерывом, при этом по критериям RECIST наблюдалась частичная ремиссия 40% (25/63 пациента), еще 21 (33%) стабильная и 17 (27%) прогрессирующая. Медиана времени до прогрессирования заболевания (TTP) составила 8,7 месяцев, а медиана выживаемости - 16 месяцев. У пациентов, достигших частичной ремиссии, медиана времени до ремиссии составила 12,5 месяцев. Медиана времени достижения частичной ремиссии составила 2,3 месяца. Второе исследование имело аналогичные критерии включения и включало 106 пациентов. 41 (39%) из оцениваемых по эффективности были эффективны, из них 1 был в полной ремиссии, 25 (23%) были стабильны и 33 (31%) прогрессировали. Медиана ТТП и медиана времени выживания не были достигнуты. 2,6 ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Вандетаниб) ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Вандетаниб) - синтетическое анилинохиназолиновое соединение, которое представляет собой перорально применяемый небольшой молекулярный мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы (TKI), действующий на опухолевые клетки одновременно с тирозинкиназами EGFR, VEGFR и RET. Он также избирательно ингибирует другие тирозиновые киназы, а также серин/треониновые киназы. Клинические исследования I фазы показали ограниченные дозой токсические эффекты в виде диареи, гипертонии и кожной сыпи. Распространенными токсическими эффектами являются диарея, сыпь, тошнота, рвота и бессимптомное удлинение интервала QT. Токсичность зависит от дозы и в