Смертность и частота рецидивов нового криптококкового менингита высоки, а противогрибковые препараты не только токсичны, но и склонны к неудачам. Комбинация противогрибковых препаратов и поэтапное лечение в сочетании с местным лечением и иммунотерапией позволили повысить процент успешного лечения и снизить частоту побочных лекарственных реакций и последствий. Здесь представлен обзор прогресса в лечении. 1.Антигрибковое лечение (1) Комбинация противогрибковых препаратов Комбинация препаратов может дать синергетический эффект для повышения эффективности, уменьшить образование лекарственно-устойчивых штаммов, снизить роль побочных токсических эффектов, тем самым сократить время лечения и уменьшить последствия. Комбинация диклоксациллина В с 5-фторцитозином является наиболее изученной и принятой клиницистами схемой лечения. Большинство иммунокомпетентных пациентов излечиваются в течение 6 недель с помощью этой комбинации. Было показано, что у пациентов, получающих лечение по этой схеме в течение 2 недель после начала заболевания, частота рецидивов в течение 1 года значительно ниже, чем у пациентов, получающих только дицитомицин B. Комбинация дисульфирамицина В (0,7-1 мг/кг в день) и 5-флуцитозина (100 мг/кг в день) была более эффективной, чем только дисульфирамицин В (P = 0,0 006), дисульфирамицин В плюс флуконазол (P = 0,02) или комбинация всех трех препаратов (P = 0,02), с наиболее быстрой регрессией спинномозговой жидкости. Комбинация флуконазола и 5-фторцитозина оказалась неэффективной при лечении первого пациента, поэтому она использовалась только в качестве альтернативы дифеномицину В. (2) Поэтапное лечение противогрибковыми препаратами Острая фаза: может быть разделена на фазу индукции и фазу консолидации. Классическое лечение криптококкового менингита без инфекции вируса иммунодефицита человека (H IV) — дифеномицин B (0,7 мг/кг/день) плюс 5-фторцитозин (1 000 мг/кг/день), затем флуконазол (4 000 мг/день) в течение не менее 10 недель после 2-недельной фазы индукции. Консолидационная терапия. После 2 недель индукционной терапии следует провести люмбальную пункцию, чтобы проверить, убит ли криптококк в спинномозговой жидкости. Если через 2 недели культура спинномозговой жидкости не стала отрицательной, следует продлить индукционный период, а затем принимать флуконазол в течение 6-12 недель. Для пациентов, которые не переносят флуконазол, его можно заменить итраконазолом (20 мг дважды в день). У пациентов с ослабленным иммунитетом вышеуказанное лечение в 15-20% случаев остается неэффективным, поэтому необходимо увеличить продолжительность лечения: диклоксациллин В (0,7-1 мг/кг в день) плюс 5-фторцитозин (1000 мг/кг в день) в течение 6-10 недель на этапе индукции и флуконазол (4000-8000 мг в день) в течение как минимум 8-10 недель на этапе консолидации. У пациентов с A IDS-ассоциированным криптококковым менингитом, находящихся в состоянии тяжелой иммуносупрессии, дисульфирамицин В (0,7-1 мг/кг/день) может назначаться в комбинации с 5-фторцитозином (1 000 мг/кг/день в 4 приема внутрь) в течение 2 недель или более в острой фазе, или, если 5-фторцитозин не переносится, дисульфирамицин В (0,7-1 мг/кг/день) может назначаться отдельно. После 2 недель успешной индукционной терапии назначают флуконазол (4000 мг перорально один раз в день) в течение 8 недель или до тех пор, пока в культурах спинномозговой жидкости не будут обнаружены криптококки. Комбинация флуконазола (4 000-8 000 мг ежедневно) и 5-фторцитозина (1 000 мг/кг ежедневно в четыре приема) показала свою эффективность в лечении A IDS-ассоциированного криптококкового менингита, но она используется только в качестве альтернативы дифеномицину В из-за его токсических побочных эффектов. Индукционная фаза лечения тяжелой почечной недостаточности или дисфункции нескольких органов может лечиться липосомальным дифеномицином В вместо обычного дифеномицина В, независимо от иммунной функции пациента. Липосомы в 70 раз менее токсичны для организма, чем обычный дифеномицин В, что делает их более переносимыми по сравнению с дифеномицином В. Поэтому их можно использовать при тяжелых грибковых инфекциях с нарушением функции нескольких органов. В рандомизированном исследовании липосомальный дифеномицин В (4 мг/кг в день) очистил грибок у 73% пациентов с криптококковым менингитом, а спинномозговая жидкость была отрицательной через 7-14 дней. Обычный дифеномицин В очистил грибок только у 38% пациентов, а спинномозговая жидкость была отрицательной через 21 день. Поддерживающий криптококковый менингит без инфекции H IV Пациентов, не инфицированных H IV, лечат флуконазолом (200 мг ежедневно) в течение 6-12 месяцев, независимо от иммунной функции. Дифеномицин В также может использоваться для поддерживающего лечения путем инъекций (1 мг/кг ежедневно, от 1 до 3 раз в неделю). Из-за его токсического действия и сложности применения его следует использовать только у пациентов, получающих флуконазол, но имеющих рецидивирующие приступы, или у тех, кто не переносит флуконазол. IDS в сочетании с криптококковым менингитом A Частота рецидивов IDS-ассоциированного криптококкового менингита при первом лечении достигает 50%-60%, и большинство авторов выступают за пожизненную поддерживающую терапию. Флуконазол (200 мг перорально один раз в день) в конце периода консолидации является наиболее эффективной поддерживающей терапией при A IDS с криптококковым менингитом. Если флуконазол не переносится, можно использовать итраконазол (200 мг перорально дважды в день). В рандомизированном контролируемом исследовании частота рецидивов в спинномозговой жидкости составила 4% у пациентов, получавших поддерживающую терапию флуконазолом (20 мг ежедневно), по сравнению с 24% при использовании итраконазола. У пациентов, не получавших поддерживающей терапии и антиретровирусной терапии, частота рецидивов составляла от 3 7% до 60%. У пациентов со СПИДом основной причиной оппортунистических инфекций, таких как Cryptococcus neoformans, является постоянная репликация и пролиферация H IV, что приводит к низкому уровню иммунной функции. Поэтому наряду с активной противогрибковой терапией необходимо проводить высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) для контроля репликации H IV и предотвращения рецидивов криптококкового менингита. Предполагается, что профилактическую противогрибковую терапию можно прекратить через 12-18 месяцев после успешного подавления репликации H IV у пациентов, которые хорошо отреагировали на ВААРТ. Профилактическая терапия может быть прекращена, если количество клеток CD4 составляет >100 клеток/л. Однако после прекращения профилактического лечения необходимо тщательно наблюдать за пациентом и проводить лабораторные исследования. Если наблюдается внезапное снижение количества клеток CD4 или увеличение числа вирусов и положительный тест на антигенную агглютинацию, следует возобновить прием флуконазола. Хотя прекращение профилактической терапии может уменьшить лекарственное взаимодействие и снизить лекарственную нагрузку на пациента, это целесообразно только для пациентов, принимающих ВААРТ в течение длительного периода времени. Исследования показали, что иммунная функция тесно связана с глубокими грибковыми инфекциями и что одни только противогрибковые препараты иногда неэффективны, дают плохие результаты и высокий процент рецидивов. Поэтому в последние годы было предложено сочетание противогрибковых препаратов с иммунотерапией. Комбинация гамма-интерферона и дисульфирамицина В оказалась более эффективной, чем отдельные противогрибковые препараты при лечении криптококковых инфекций. Исследования на животных и предварительные клинические испытания показали, что комбинация антикриптококковых моноклональных антител быстро очищает кровь от полисахаридных антигенов Cryptococcus podococcal и значительно снижает отек мозга и смертность. Новые криптококковые моноклональные антитела и грибковые вакцины были успешно использованы в экспериментальных моделях животных с низким клеточным и гуморальным иммунитетом, и иммунизированные животные достигли временного или постоянного клеточного иммунитета, что создает прочную основу для дальнейшей иммунизации иммунодефицитных пациентов. (1) Интратекальная инъекция Показания: Интратекальная инъекция рекомендуется только за рубежом как мера коррекции для рефрактерных пациентов, которые не прошли системную противогрибковую терапию; в Китае она используется для лечения пациентов, которые не могут достичь эффективной дозы с помощью ранних системных препаратов или не переносят высокие дозы внутривенного дифеномицина В (0,7 мг/кг/день), у которых были побочные реакции на внутривенные препараты или инфекция все еще тяжелая. Интратекальная доза и процедура Начальная доза интратекального дицитомицина В составляет 0,05-0,1 мг, затем доза увеличивается на 0,1-0,2 мг, максимум до 1 мг. К каждой интратекальной инъекции добавляется 2-2,5 мг дексаметазона. Также сообщалось, что интратекальное введение дифеномицина В может быть прекращено до тех пор, пока мазок и культура спинномозговой жидкости не станут отрицательными или когда титр криптококкового антигена значительно снизится до менее чем 1:1 6 или станет отрицательным. Наибольшая общая доза составила 4 8. 8 2 мг, средняя доза — 28. 21 мг. Эффективность: Данные показывают, что внутривенные капельницы с интратекальными инъекциями дифеномицина В значительно сокращают период лечения и являются более эффективными, чем неинтратекальные группы. Причина в том, что интратекальное введение может быстро увеличить концентрацию дифеномицина В в центральной нервной системе, чтобы быстро уменьшить количество криптококков в ЦСЖ, уменьшить грибковую реакцию на криз черепной гипертензии и выиграть время для лечения, что может уменьшить общее количество капельниц дифеномицина В, улучшить процент успеха лечения, уменьшить токсические эффекты и побочные реакции и последствия. (2) Дренаж бокового желудочка и внутрижелудочковая инъекция Показания ① Пациенты с тяжелым криптококковым менингитом, не ответившие на внутривенную капельную терапию или с рецидивом, должны быть оперативно пролечены с помощью дренажа бокового желудочка и внутрижелудочковой инъекции. Если давление спинномозговой жидкости продолжает расти, а маннитол не снижает удовлетворительно внутричерепное давление, и наблюдается дилатация желудочков, следует незамедлительно провести дренирование желудочков; однако размер желудочков не является противопоказанием к дренированию желудочков. (iii) Тяжелые нарушения зрения и гидроцефалия. Общая продолжительность лечения (66 дней) была значительно короче, чем без дренирования желудочков (101 день), и все четыре пациента, получавшие интрацеребровентрикулярное введение, излечились без рецидивов. Частота развития краниальной гипертензии у пациентов с криптококковым менингитом превышает 50%, причем наибольшая смертность наблюдается в течение 2-4 недель после постановки диагноза и тесно связана со значительным увеличением краниальной гипертензии. Агрессивное лечение краниальной гипертензии может снизить смертность в этой группе пациентов. Внутренние методы лечения, такие как кортикостероиды, ацетазоламид и маннитол, неэффективны при криптококковом менингите, в основном это периодическое выделение спинномозговой жидкости посредством люмбальной пункции, дренирования люмбальным катетером, дренирования боковых желудочков или закрытых вентрикулоперитонеальных шунтов. (1) Люмбальная пункция для выпуска спинномозговой жидкости У пациентов с внутричерепным давлением > 2,4 кПа наиболее распространенным методом является регулярная люмбальная пункция для выпуска спинномозговой жидкости, первоначально ежедневно для поддержания внутричерепного давления в нормальном диапазоне. В крайнем случае, спинномозговую жидкость можно медленно сливать по 10-30 мл в день, а люмбальную пункцию можно прекратить, когда внутричерепное давление остается нормальным в течение нескольких дней. Перед люмбальной пункцией следует провести визуализацию, чтобы исключить внутричерепные оккупационные поражения. Если требуется длительный дренаж спинномозговой жидкости, можно рассмотреть возможность установки закрытого вентрикоторакального шунта. (2) Дренирование поясничного катетера является важным методом снижения внутричерепной гипертензии. Для пациентов с внутричерепным давлением > 3,9 кПа и частыми люмбальными пункциями, которые не позволяют эффективно контролировать симптомы черепной гипертензии, необходимо дренирование люмбального катетера. Дренаж поясничного катетера должен удалять достаточное количество спинномозговой жидкости, чтобы снизить давление в открытом мозге на 50% от исходного. Дренирование поясничного катетера при длительном доступе к внешнему миру чревато бактериальными инфекциями, поэтому при дренировании поясничного катетера пациента необходимо поместить в отделение интенсивной терапии. (3) Боковое вентрикулярное дренирование Если давление спинномозговой жидкости продолжает повышаться, а вышеперечисленные меры не дают удовлетворительного снижения внутричерепного давления, и если наблюдается увеличение желудочков, следует незамедлительно провести вентрикулярное дренирование; размер желудочков не является противопоказанием к вентрикулярному дренированию. Эти три меры могут быть использованы для снижения внутричерепного давления и могут сопровождаться интратекальным или интрацеребровентрикулярным введением. (4) Вентрикуло-абдоминальный шунт При неврологическом дефиците с плохо контролируемой внутричерепной гипертензией, рецидивирующей грыжей мозга или стойким или прогрессирующим обострением следует рассмотреть возможность вентрикуло-абдоминального шунтирования. Вентрикулоперитонеальные шунты также подвержены бактериальной инфекции, но это осложнение встречается редко, а при противогрибковом лечении шунты обычно не ассоциируются с инфекцией Cryptococcus neoformans. На исход и прогноз криптококкового менингита может влиять ряд факторов, включая: (i) быстрое прогрессирование заболевания; (ii) позднюю диагностику и лечение; (iii) иммунодефицит хозяина; (iv) тяжелое поражение центральной нервной системы; (v) значительное повышение внутричерепного давления; (vi) постоянное низкое содержание сахара в спинномозговой жидкости, количество лейкоцитов < 20 x 1 06 /л и высокие титры криптококкового антигена в ЦСЖ. Высокая титровая позитивность. С улучшением лечения эффективность нового криптококкового менингита постепенно повышается.