Последние исследования показали, что гипоспадия является местным проявлением эндокринных нарушений в организме. В данной статье рассматривается связь между развитием гипоспадии и эндокринопатическими факторами. У нормального плода мужского пола во время дифференциации наружных половых органов на шестой неделе жизни появляются недифференцированные гонады. С 12-й недели уретральная борозда сливается с задней на переднюю, формируя губчатую часть уретры и смещая положение наружного отверстия уретры к головке полового члена. Формирование полного органа полового члена завершается примерно на 14 неделе эмбриональной жизни. Весь процесс требует стимуляции дигидротестостероном (ДГТ), который преобразуется из тестостерона (Т), выделяемого семенниками плода, под действием 5α-редуктазы (5α-РДА). Таким образом, нарушения в развитии плодного яичка и действие андрогенов могут повлиять на полное закрытие уретральной борозды и привести к гипоспадии. Связь между эндокринными гормонами и гипоспадией: андрогены: хорионический гонадотропин (ХГЧ), выделяемый материнской плацентой в первом триместре, действует на яички плода, активируя их функцию синтеза Т. Т превращается в более активный ДГТ под действием 5α-RDA; Kiely et al. обнаружили, что уровень материнского ХГЧ был выше летом, чем зимой, что привело к более высокой частоте гипоспадии плода зимой, чем летом в начале беременности. Kim et al. обнаружили самую высокую плотность андрогенных рецепторов (AR) в эпителии уретры между 14 и 20 неделями беременности и высокую экспрессию 5α-RDA в периуретральной строме, особенно в месте слияния и ремоделирования уретрального шва, что подтверждает роль Т в формировании уретры. Kurzrock EA и др. кормили блокатором 5α-RDA-финастеридом эмбриональных новозеландских кроликов и обнаружили патологические изменения гипоспадии в группе, подвергшейся воздействию. Исследования на животных, проведенные Вольфом и др., подтвердили защитное действие андрогенов на факторы риска развития гипоспадии. Эстрогены: Эстрогены могут конкурировать с андрогенами за связывание АР, или не высвобождать рецептор-ассоциированные белки, влияя на связывание АР с Т или ДГТ, тем самым подавляя действие андрогенов. Баскин и др. обнаружили, что воздействие экзогенных эстрогенов на ранних сроках беременности может вызвать аномальное развитие мужских половых органов, и что лечение беременных женщин синтетическими эстрогенами (этиленэстрадиолом) во время беременности привело к 4% заболеваемости гипоспадией у мальчиков по сравнению с естественной заболеваемостью в 0,3%. MiyagawaS и др. использовали гексэстрол (DES) для воздействия на морфологическое развитие мочеполового синуса и вызывания гипоспадии у мышей. Прогестерон: Прогестерон ингибирует 3β-гидроксистероиддегидрогеназу, тем самым снижая выработку Т; прогестерон также может действовать как субстрат для 5α-RDA, конкурируя за ингибирование преобразования Т в ДГТ, что приводит к увеличению частоты гипоспадии. Во время беременности ЭКО-матерям вводился прогестерон. Исследования на животных показали, что у мужского потомства беременных крыс, которых кормили синтетическим прогестероном, развивались изменения гипоспадии. Мутации в эндокринно-влияющих факторах Ген рецептора ЛГ/ЦГ Рецептор ЛГ/ЦГ расположен в лейдиговых клетках яичек и стимулирует выработку половых гормонов, связываясь с ЛГ/ЦГ и активируя аденилатциклазную систему, тем самым способствуя развитию яичек. Были выявлены мутации в экзонах 8 и 11 гена рецептора ЛГ/ХГ, и показано, что мутировавший белок рецептора является дисфункциональным, что приводит к таким ассоциированным нарушениям, как гипоспадия, мужской псевдогермафродитизм и преждевременное половое созревание. Ген фермента синтеза тестостерона Т синтезируется из холестерина через серию ферментативных реакций, в ходе которых участвуют три критических фермента: 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β-HSD), 17α гидроксилаза (CYP17 или P450c17α) и фермент расщепления 17,20 (CYP17 или P450c17α). функция. Ааронсон и др. сообщили о дефектах этих трех ферментов у некоторых детей с субуретральной расщелиной. Tang Hua Jian обнаружил аномальную амплификацию экзона 2 в гене 3β-HSD II типа у всех 47 детей с простой гипоспадией. Ген 5α-редуктазы Т действует через 5α-RDAII для преобразования в ДГТ при развитии наружных половых органов у мужчин. Ген 5α-RDA чаще всего мутирует в экзоне 4, затем в экзонах 1 и 5, и фермент, кодируемый настоящим мутировавшим геном, имеет пониженное сродство к субстрату андрогену, что приводит к различной степени снижения функции фермента, вызывающей гипоспадию. В исследовании Silver et al. из 81 ребенка с простой гипоспадией в 7 случаях (8,6%) был обнаружен по крайней мере один мутировавший локус в гене 5α-RDAII, а в 2 случаях — 2 мутировавших локуса. Zhou Li и др. обнаружили, что кодон 227 гена 5α-RDA был заменен на CAA на CGA у пациентов с гипоспадией, и предположили, что кодон 227 может быть «горячей точкой» мутации в этом гене у китайцев. Ген рецептора андрогенов Мутации в этом гене вызывают снижение способности рецептора связывать ДНК для активации транскрипции и связывать андрогены, а также отсутствие продукции рецептора андрогенов или продукцию нефункциональных белков, что приводит к проявлению синдрома нечувствительности к андрогенам (AIS), который может привести к частичному дефициту андрогенов, такому как гипоспадия и крипторхизм. В одной семье было зарегистрировано четыре случая мутаций в этом гене, причем в одном случае наблюдалась пенильно-мошоночная гипоспадия. Xu Zhe et al. исследовали ген рецептора андрогена у 26 детей с врожденной гипоспадией и 20 контрольных мужчин, и была обнаружена значительная разница в дублированном фрагменте первого экзона в группе больных. Экологические факторы Последние эпидемиологические исследования позволили предположить, что широко распространенное присутствие эстрогенных и антиандрогенных веществ в окружающей среде может быть важной причиной повышенной заболеваемости гипоспадией. В провинции Гуандун, например, заболеваемость врожденной гипоспадией растет год от года, причем заболеваемость выше в городах, чем в сельской местности, и выше в экономически развитых районах дельты Жемчужной реки, чем в горных районах и экономически слаборазвитых районах на восточном и западном крыле, где экологические факторы заслуживают внимания. В окружающей среде существует множество веществ, которые нарушают эндокринную функцию человека, включая синтетические эстрогены, такие как этинилэстрадиол и этинилэстрадиол; эстрогены биологического происхождения, такие как изофлавоны; и химические загрязнители окружающей среды, такие как хлорированные бифенилы, толуол, диоксины, пестициды, нонилфенолы, фталаты и др. Исследования влияния эстрогенных препаратов на гипоспадию были хорошо освещены и проводились на различных животных моделях. Проспективное когортное исследование North et al. выявило гипоспадию у 2,2% потомков мужского пола от матерей-вегетарианок по сравнению с 0,6% беременных женщин, придерживающихся сбалансированной диеты, предполагая, что вегетарианцы потребляют больше сои или соевых продуктов (биопроизводных эстрогенов). Другая точка зрения заключается в том, что фрукты, овощи, на которых остатки пестицидов играют роль эндокринных разрушителей. Другие факторы Отмечено взаимодействие между EGF и эндокринными гормонами и их регуляцией. Например, EGF стимулирует секрецию хорионического гонадотропина (HCG), который в свою очередь способствует секреции тестостерона, что в свою очередь повышает уровни EGF и EGFR в мужском половом тракте и т.д. Недоэкспрессия и неравномерное распределение EGF и EGFR в крайней плоти может быть связано с развитием гипоспадии, так как EL-Galley и др. обнаружили, что показатели EGF в крайней плоти детей с гипоспадией были ниже нормы. В заключение следует отметить, что этиология гипоспадии тесно и сложно связана с эндокринными факторами, и необходимы дальнейшие исследования для достижения раннего вмешательства и снижения заболеваемости.