Традиционный подход к лечению диабета начинает вмешиваться и управлять состоянием только после того, как у пациента диагностирован диабет; речь не идет о лечении диабета; основное внимание в этом лечении уделяется просто приведению уровня сахара в крови как можно ближе к норме, обычно путем сочетания физических упражнений и контроля веса с использованием лекарств и лечением возникающих осложнений.
Исследование того, как добраться до корня проблемы диабета
Хотя такое лечение позволяет людям с диабетом вести относительно нормальную жизнь, оно не добирается до корня проблемы.
По мнению доктора Томаса Бьюкенена из Университета Южной Калифорнии, именно поэтому необходимо внести изменения в подход к лечению диабета.
«Как правило, при лечении диабета основное внимание уделяется контролю уровня сахара в крови». говорит Томас, который также является директором Центра клинических исследований в Школе медицины Кека, «но люди не смотрят на то, что является основным заболеванием, которое вызывает проблему».
Для решения этой проблемы Томас отвечал за проведение исследования Troglitazone for the Prevention of Diabetes (TRIPOD), в рамках которого женщины, подверженные риску развития диабета 2 типа, лечились препаратами класса тиазолидиндионов, часто называемых ТЗД. Результаты оказались впечатляющими: препараты были очень эффективны в предотвращении вспышек заболевания.
Учитывая растущую распространенность диабета 2 типа, во многом обусловленную ростом уровня ожирения в США и во всем мире, профилактика диабета является неотложным приоритетом общественного здравоохранения, и TZD могут стать частью решения этой проблемы.
Исследование новых лекарств
В отличие от некоторых препаратов, используемых для лечения диабета, основное преимущество TZD для лечения диабета заключается не в непосредственном увеличении выработки инсулина или снижении уровня глюкозы в крови. Вместо этого TZD действует иначе, воздействуя на бета-клетки панкреатического островка в поджелудочной железе.
Организм использует глюкозу крови в качестве энергии, а β-клетки поджелудочной железы выделяют инсулин. По мере циркуляции инсулина по организму он прикрепляется к отдельным клеткам, и как только он прикрепляется к клетке, клетка способна получать глюкозу и поглощать ее для обеспечения себя энергией. У многих людей с диабетом 2 типа организм становится менее чувствительным к инсулину, что называется толерантностью к инсулину, в результате чего усваивать глюкозу из крови становится сложнее.
Клетки поджелудочной железы вырабатывают больше инсулина, чтобы компенсировать эту толерантность. Хотя β-клетки поджелудочной железы могут вырабатывать достаточное количество инсулина, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови на нормальном уровне в течение определенного периода времени, увеличение количества инсулина в конечном итоге приводит к тому, что β-клетки могут быть повреждены и теряют способность вырабатывать инсулин, что приводит к дефициту инсулина. Способность организма перерабатывать сахар в крови снижается, уровень сахара в крови повышается, и возникает диабет 2 типа. По оценкам, от 70 до 80 миллионов американцев имеют синдром инсулинорезистентности, а 17 миллионов — диабет 2 типа.
Экспериментальные эффекты нового препарата
Томас считает, что ТЗД могут предотвратить перегрузку и истощение бета-клеток. Не допуская этого, толерантность к инсулину не повышается, и таким образом можно остановить развитие диабета 2 типа.
В исследовании TRIPOD 235 испаноязычных женщин, страдавших гестационным диабетом (диабет, возникающий у женщин во время беременности) и имевших повышенный риск развития диабета 2 типа, получали лечение троглитазоном и пиоглитазоном, другим препаратом группы ТЗД. Томас и его коллеги обнаружили, что TZD стабилизировали функцию бета-клеток и снизили заболеваемость диабетом на 55% по сравнению с контрольной группой. Удивительно, но эффект от препаратов сохранялся даже после прекращения их приема.
«Это один из самых поразительных результатов», — описывает Томас, — «Мы обнаружили, что у людей без диабета профилактический эффект этого препарата сохранялся восемь месяцев после прекращения его приема».
Технические детали: как работает TZD
Точный механизм того, как TZD улучшает функцию бета-клеток, не совсем ясен. Наиболее широко принятая теория заключается в том, что TZD активирует рецепторы, часто встречающиеся в адипоцитах, называемые пероксисомными пролифератор-активируемыми рецепторами — γ или PPAR-γ. Эти рецепторы влияют на метаболизм глюкозы и жира, и после их активации происходит увеличение поглощения или усвоения адипоцитами, что также стимулирует метаболизм глюкозы и уменьшает производство новой глюкозы печенью.
Особенно интересно отметить, что TZD может увеличивать общее количество жира в организме, но, по-видимому, приводит к перераспределению жира, что способствует улучшению чувствительности к инсулину. Висцеральный жир, то есть жир вокруг органов брюшной полости, связан с развитием толерантности к инсулину, тогда как подкожный жир, то есть жир под кожей в других частях тела, не связан с развитием толерантности к инсулину. tZD может уменьшить количество висцерального жира и увеличить количество подкожного жира.
Другие преимущества
Независимо от воздействия на бета-клетки, ТЗД могут снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с диабетом. Учитывая, что сердечные заболевания и инсульт являются самыми смертельными осложнениями диабета, это говорит о том, что препарат играет важную роль.
Хотя ТЗД также обладают способностью снижать уровень глюкозы в крови, они делают это не так хорошо, как другие препараты.
Прием ТЗД в качестве монотерапии не идеален, — говорит Дэвид Натан, директор Центра диабета при Массачусетской больнице общего профиля и профессор медицины Гарвардской медицинской школы. На самом деле, они гораздо менее эффективны, чем сульфонилмочевина или метформин (стандартные лекарства от диабета)». Дэвид говорит, что сочетание TZD с другими препаратами может дать больший эффект, хотя он предупреждает, что эффективность такого лечения до конца не изучена.
Еще одним потенциальным преимуществом TZD является способность снижать уровень свободных жирных кислот в крови, что является новым объектом внимания специалистов по диабету из-за их связи с диабетическими осложнениями. «Я думаю, что это важная особенность ТЗД», — говорит Пол (Paul Jellinger), доктор философии, бывший президент Американской ассоциации клинической эндокринологии, — «и это значительное преимущество ТЗД, которое не получило широкого признания».
Новое направление?
Отчасти основываясь на результатах исследования TRIPOD, Томас считает, что акцент в лечении диабета необходимо сместить.
«В основном, сейчас мы лечим людей с диабетом, у которых уровень глюкозы в крови достаточно высок, чтобы вызвать долгосрочные осложнения, и нам нужно найти способы снизить его, — говорит он, — но к тому времени, когда человек заболевает диабетом, он может потерять 80 процентов функции бета-клеток. У некоторых людей снижена толерантность к глюкозе (признак преддиабета), и они потеряли около 50% функции бета-клеток».
Томас надеется, что люди с диабетом и их врачи будут лучше понимать различия между проявлениями болезни (повышенный уровень глюкозы в крови) и потерей функции бета-клеток, которая может вызвать повышенный уровень глюкозы в крови.
Он говорит: «Современная модель лечения диабета сосредоточена на спринте, то есть на том, каков уровень глюкозы в крови, а не на марафоне, то есть на всем ходе развития болезни».
Однако другие эксперты предупреждают, что результаты исследования TRIPOD, а также эффективность и безопасность ТЗД еще предстоит подтвердить.
Фран Кауфман, руководитель отделения эндокринологии в Детской больнице Лос-Анджелеса и президент Американской диабетической ассоциации (ADA), сказал: «TZD — это очень важное дополнение к нашим исследованиям». Но она предупреждает, что для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования, и «покажут ли другие исследования такой же сильный эффект ТЗД, как исследование TRIPOD, мы пока не знаем».
Риски и затраты
Потенциальная опасность ТЗД стала наиболее очевидной в 2000 году, когда Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) потребовало от производителя таблеток троглитазона отозвать их с рынка после сообщений о серьезной, даже смертельной, токсичности печени. Два других ТЗД, представленных в настоящее время на рынке, пиоглитазон и росиглитазон, не имеют такого риска, а остальные находятся на разных стадиях разработки. FDA продолжает рекомендовать людям, принимающим ТЗД, регулярное тестирование функции печени.
Проблемы с таблетками троглитазона иллюстрируют риски, связанные с использованием любого недавно разработанного препарата. Томас сказал: «Как и любой другой препарат, который используется только в течение короткого периода времени, мы просто не знаем, каковы долгосрочные риски TZD».
Как упоминалось ранее, TZD также связаны с увеличением веса. Хотя избыточный жир может быть подкожным и поэтому не так опасен, как висцеральный, долгосрочные последствия увеличения веса неясны; некоторые пациенты набирают столько веса, что им приходится прекращать лечение. Исследования также показали, что прием TZD повышает риск развития отеков — скопления жидкости в тканях.
Сообщалось и о других потенциальных проблемах: в одном из исследований у пациентов, принимавших TZD, был обнаружен повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности, что противоречит исследованиям, демонстрирующим кардиопротекторные свойства препарата.
Наконец, стоимость ТЗД может повлиять на их полезность, поскольку они намного дороже других препаратов, используемых для лечения диабета. Хотя Фрэн надеется, что цена будет снижаться по мере появления новых исследований TZD, Томас обеспокоен тем, что это может произойти не раньше, чем истечет срок действия патента на конкретный TZD.
Кому нужен ТЗД?
Учитывая возможные преимущества ТЗД, люди могут задаться вопросом, стоит ли им их использовать. На самом деле, ТЗД подходят не для всех ситуаций, и многие из возможных преимуществ не выявлены.
Например, несмотря на многообещающие исследования TRIPOD, препараты ТЗД не рекомендованы для лечения преддиабета. «Меня часто спрашивают, следует ли использовать TZD для лечения всех пациентов с синдромом инсулинорезистентности», — говорит Томас, — «и ответ — нет». Томас отмечает, что резистентность к инсулину вызывается целым рядом факторов и что лечение должно основываться на симптомах конкретного человека.
Важно также знать, что другие исследования, такие как Программа профилактики диабета (DPP), продемонстрировали эффективность поведенческих вмешательств, таких как регулярные физические упражнения и снижение веса, в замедлении или предотвращении прогрессирования преддиабета в диабет 2 типа. В зависимости от конкретного человека, изменение диеты и увеличение физических нагрузок может быть лучшей формой лечения.
В настоящее время врачи обычно советуют с осторожностью применять TZD из-за их потенциальных рисков. Тем не менее, благоприятное воздействие TZD указывает на возможное будущее лечения диабета.
«TRIPOD показывает, что, сосредоточившись на снятии нагрузки с бета-клеток, можно замедлить прогрессирование аномальной толерантности к глюкозе и диабета 2 типа, — говорит Томас, — и стабилизировать состояние пациентов».