Ингибитор ALK второго поколения, церитиниб (также известный как церитиниб), не только снижает лекарственную устойчивость и эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер, но и эффективен против множества мишеней мутаций рака легких. В совокупности он превосходит ингибитор ALK первого поколения, кризотиниб, по многим параметрам.
В 2018 году препарат Ceritinib был запущен в Китае (торговое название: Zangkat).
Церитиниб — ингибитор второго поколения киназы мезенхимальной лимфомы (ALK). Церитиниб, как новый таргетный препарат, позволяет точно атаковать ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легких (НМРЛК).
По сравнению с ингибитором ALK первого поколения (кризотиниб), он не только преодолевает проблемы резистентности препарата первого поколения, но и лучше действует на пациентов с метастазами в головной мозг.
Одобрено лечение второй линии, «замена» кризотиниба после его неудачи
С момента появления первого ингибитора ALK кризотиниб стал препаратом первой линии выбора для пациентов с ALK-положительным NSCLC. Однако при использовании кризотиниба у некоторых пациентов быстро развивается резистентность к препарату, что значительно снижает желаемый терапевтический эффект. В ответ на этот недостаток ингибиторы ALK второго поколения стали актуальной темой в разработке таргетной терапии ННЦЛК, и появился церитиниб.
В 2014 году церитиниб получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для применения в метастатическом НЖКК, прогрессирующем после лечения кризотинибом или при непереносимости кризотиниба, на основании отличных показателей церитиниба в клинических испытаниях.
Исследование продемонстрировало эффективность и безопасность церитиниба у пациентов с ALK-положительным метастатическим НСКЛК, у которых наблюдалось прогрессирование или непереносимость кризотиниба. Результаты показали, что у пациентов, получавших церитиниб, частота объективного ответа составила 44%, медиана продолжительности ответа — 7,1 месяца, и только 10% пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений.
В результате церитиниб стал препаратом второй линии после кризотиниба для ALK-положительных больных NSCLC.
Переход со второй линии на первую
Поскольку церитиниб настолько эффективен во второй линии лечения, может ли он заменить кризотиниб в качестве препарата первой линии? Основываясь на этой гипотезе, исследователи провели клиническое испытание (ASCEND-4), которое в итоге подтвердило это подозрение.
В 2017 году FDA одобрило заявку на расширенное показание к применению церитиниба, успешно переведя его в первую линию терапии для пациентов с ALK-положительным метастатическим NSCLC.
Результаты исследования ASCEND-4 показали, что лечение первой линии церитинибом (только церитиниб 750 мг/день) было связано с 45% снижением риска прогрессирования заболевания (медиана выживаемости без прогрессирования 16,6 месяцев, 8,1 месяцев, соответственно) по сравнению со стандартным лечением первой линии (пеметрексед + цисплатин или карбоплатин с продолжением приема пеметрекседа после 4 циклов лечения).
Стоит отметить, что церитиниб также показал хорошую эффективность при ALK-положительном NSCLC с метастазами в головной мозг в этом исследовании, с эффективностью более 70%. На основании результатов этих исследований церитиниб получил статус прорывной терапии и приоритетное одобрение для схемы лечения первой линии.
Текущее состояние и будущие перспективы церитиниба
В свете результатов этого исследования руководство NCCN США в редакции 2018 года рекомендует церитиниб для лечения пациентов с ALK-положительным NSCLC, включая лечение второй линии при непереносимости или резистентности к кризотинибу, а также варианты лечения первой линии.
Фактически, терапевтическими мишенями церитиниба являются не только ALK, но и тирозинкиназа c-ros proto-oncogene 1 (репрессор сайленсинга генов 1, ROS1), среди прочих.
В руководстве NCCN издания 2018 года говорится, что церитиниб может использоваться в качестве первой линии терапии для пациентов с ROS1-положительным НСПК. Эта рекомендация основана на результатах клинического исследования II фазы, проведенного в 2017 году. Исследование показало, что церитиниб был эффективен на 62% у ROS1-положительных пациентов с НСКЛК, при этом средняя эффективная продолжительность лечения составила 21 месяц.
Резюме: С момента своего появления за рубежом церитиниб стал важным таргетным препаратом в лечении ALK-положительного NSCLC и рекомендован руководством NCCN для лечения второй и первой линии. Когда дело дойдет до Китая, мы ожидаем, что это принесет пользу большему числу китайских пациентов.