Кризотиниб, ингибитор ALK, направленный на ген слияния EML-4-ALK, превосходит стандартную химиотерапию при лечении ALK-положительного распространенного немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) как в первой, так и во второй линии, и может быть более эффективным у пациентов с метастазами в мозг.
У кризотиниба существует два основных типа мутаций резистентности: те, которые вновь появляются на месте первоначальной мутации, и те, которые возникают не в самом ALK, а в других генах, чаще всего это амплификация c-KIT, мутация или фосфорилирование EGFR, мутация KRAS и т.д.
Чтобы понять, что такое кризотиниб, важно начать с перестройки гена ALK.
Недавно была подтверждена роль ALK-перестроек в развитии НСКЛК, причем ALK-перестройки встречаются примерно у 2%-5% пациентов с НСКЛК, причем наиболее часто встречаются слиянные гены эхинодермального микротубулоподобного белка-4 (EML-4)-ALK.
Рождение «странного» опухолевого белка
Первоначально гены, кодирующие AL K и EML-4, мирно жили на нашей хромосоме 2, но у некоторых пациентов с NSCLC ген, кодирующий ALK, был разделен на две части, одна часть «развернулась» и вставлена в ген EML-4, а другая осталась на своем месте. Ген EML-4 был перенаправлен для заполнения вакантного гена ALK.
Эта перестройка приводит к образованию слияния генов EML-4-ALK на хромосоме 2, в результате чего образуется белок, который не является ни ALK, ни EML-4, а скорее «EML-4-ALK». Наличие этой «странности» позволяет клеткам чрезмерно размножаться и не умирать легко, вызывая опухоли.
Стоит отметить, что пациенты с положительными ALK-слияниями имеют определенные характеристики, такие как некурение, более молодой возраст и тип ткани аденокарциномы. Кроме того, в отличие от других мутаций, чаще встречающихся в NSCLC (например, мутации EGFR или KRAS), слияние ALK является независимым, и его наличие означает, что эти пациенты плохо отвечают на EGFR-TKI (ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы, преобладающий класс целевых терапевтических средств, доступных сегодня, таких как гефитиниб и эрлотиниб), низкую эффективность химиотерапии на основе платины. , короткая общая выживаемость.
Кризотиниб для ингибирования аберрантного ALK
Препараты, направленные на EML-4-ALK, называются ингибиторами ALK, и кризотиниб является типичным примером.
Впервые кризотиниб был использован на людях в 2006 году. Исследователи определили оптимальную дозу 250 мг дважды в день в течение 28 дней. Примечательно, что у 19 пациентов с ALK-положительным NSCLC, участвовавших в исследовании, частота объективного ответа (ORR) на кризотиниб составила 53%, что является очень хорошим результатом.
В клиническом испытании 2008 года исследователи увеличили число пациентов, и ОРР достиг 57%, при этом у 33% пациентов наблюдалась стабилизация заболевания. Что касается побочных эффектов, то у большинства пациентов наблюдались желудочно-кишечные реакции, у 41% — легкие нарушения зрения, а у 6% — легкое повышение трансаминаз, но они были переносимы или могли быть улучшены с помощью препарата.
В исследовании PROFILE 1014, опубликованном в 2014 году, исследователи сравнили его со стандартной химиотерапией первой линии (пеметрексед + цисплатин или карбоплатин). Результаты показали, что кризотиниб был превосходен в качестве первой линии лечения в азиатской популяции; контроль метастазов в головном мозге был значительно лучше, чем при химиотерапии, а риск прогрессирования внутричерепного заболевания у пациентов был на 55% ниже, чем при химиотерапии.
В целом, кризотиниб превосходит стандартную химиотерапию при лечении ALK-положительного распространенного NSCLC, как в качестве препарата первой, так и второй линии, а пациенты с метастазами в головной мозг могут получить еще большую пользу.
Препарат кризотиниб был запущен в Китае в 2013 году. Обновленное в 2018 году руководство по раку легких CSCO рекомендует кризотиниб в качестве первой линии терапии для пациентов с ALK-положительным распространенным NSCLC с метастазами в мозг.
Проблема, стоящая перед кризотинибом: лекарственная устойчивость
Однако никто не совершенен, и ни один препарат не является идеальным. Хотя кризотиниб прошел весь путь, он не может избежать проблемы лекарственной устойчивости после 10-12 месяцев лечения.
Механистически существует два основных сценария развития мутаций резистентности (см. таблицу 2), один из них — повторное появление мутаций в месте первоначальной мутации, включая вторичные мутации в киназной области ALK (на них приходится 31% случаев, что приводит к нарушению связывания кризотиниба) и/или амплификация репликации гена ALK. Во-вторых, не было мутаций в самом ALK, но были мутации других генов, чаще всего амплификация c-KIT, мутация или фосфорилирование EGFR, мутация KRAS и т.д.
Таблица 2 Механизмы резистентности к кризотинибу
Механизм сопротивления
Тип мутации
Ремутация ALK (50%)
Вторичные мутации ALK (L1196M и C1156Y) (31%)
Амплификация ALK (13%)
Оба (6%)
ALK не связан (50%)
Мутация EGFR (19%)
Мутация KRAS (12%)
Неизвестно (может содержать варианты KIT, EGFR или HER-2) (19%)
При резистентности, обусловленной ремутацией или амплификацией гена ALK, доступны ингибиторы ALK второго поколения, такие как алетиниб и лауратиниб третьего поколения. В таких странах, как Европа, США и Япония, aletinib был одобрен для применения у ALK-положительных пациентов с NSCLC, которые не прошли курс лечения кризотинибом или имеют непереносимость кризотиниба, и был запущен в Китае в августе 2018 года. В апреле 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало разрешение на применение лоратиниба у ALK-положительных метастатических пациентов с NSCLC, которые в прошлом получали один или несколько ингибиторов ALK. Пациенты с NSCLC.