Ключевые слова
Гетеротопическая оссификация (ГО) означает образование кости в тканях, которые в норме не обладают оссифицирующими свойствами. Она включает гетеротопическую оссификацию, возникающую после травмы мышц и костей, нейрогенную гетеротопическую оссификацию и прогрессирующую фиброзную дисплазию (FOP). Главной особенностью является быстрое образование кальцифицированной кости в мягких тканях и формирование эктопической костной ткани через 3-12 недель после травмы, что вызывает такие симптомы, как периартикулярный отек, боль, нарушение подвижности сустава и даже ущемление периферических нервов и язвы. Частота возникновения гетеротопической оссификации сильно варьирует в литературе, при этом частота возникновения HO у пациентов с факторами риска колеблется от 80% до 90% после тотальной артропластики тазобедренного сустава.
1. Патология ХО, диагностика и ее классификация
1.1 Патология HO — это ранний локализованный некроз мышц, массивная воспалительная клеточная инфильтрация с массивной пролиферацией фибробластов и небольшим количеством фиброзной ткани. Ядро внутреннего слоя представляет собой мягкую ткань, которая может быть пронизана рентгеновскими лучами и содержит большое количество пролиферирующих недифференцированных мезенхимальных клеток, эти веретенообразные клетки богаты хроматином, ядра полиморфны, иногда видны митотические изображения, но морфология клеток нормальная; средний слой имеет большое количество костеподобной ткани и обильные остеобласты, и есть много стройных отменных костей Наружный слой имеет большое количество минеральных отложений, образуя оболочку, и, наконец, становится плотной пластинчатой костью, в ремоделировании кости активны остеобласты и остеокласты.
1.2 Диагностика
(1) Клиническая картина: такие симптомы, как периартикулярный отек, боль, нарушение подвижности сустава и даже ущемление периферических нервов и язвы от давления. Аналогично целлюлиту, тромбофлебиту, остеомиелиту или опухоли. Обычно она появляется в течение 14 месяцев после травмы, но были случаи, когда она появлялась и через 1 год.
(2) Тесты визуализации: рентген может четко диагностировать HO через 4-6 недель после начала оссификации; КТ может уточнить точное расположение HO и его связь с окружающими суставами и мышцами; сканирование костей может выявить положительный HO через 2,5 недели после начала оссификации и помочь определить активность и зрелость HO.
(3) Лабораторные тесты: измерение уровня простагландина E2 (PGE2) в 24-часовой моче, щелочной фосфатазы (AKP) в сыворотке крови, уровня кальция в крови, а также повышенный уровень PGE2 в 24-часовой моче указывают на необходимость проведения дальнейших исследований.
1.3 Классификация основана на рентгенографических признаках и обычно проводится следующими двумя способами.
(1) Критерии оценки гетеротопической оссификации вокруг бедра (Brooker 1993). оценка 0: отсутствие кальцификации мягких тканей; оценка 1: небольшие разделенные оссифицированные очаги на бедре; оценка 2: оссифицированные изображения проксимального таза бедренной кости на расстоянии более 1 см друг от друга; оценка 3: оссифицированные изображения проксимального таза бедренной кости на расстоянии менее 1 см друг от друга: оценка 4: полная оссификация проксимального таза бедренной кости и таза с анкилозом суставов.
(2) Критерии оценки гетеротопической оссификации вокруг локтевого сустава (Hahi et al.) Класс 1: менее 30°; класс 2: 30-60°; класс 3: более 60°, но без образования мостика гребня; класс 4: образование мостика гребня в локтевом направлении.
2. Механизмы HO
Считается, что большинство механизмов возникновения ГО являются результатом сочетания кровоизлияния, воспалительной реакции и цитокинов после травмы мягких тканей.
2.1 Christophe et al. обнаружили, что эктопические остеобласты выражали значительно более высокие уровни мРНК остеокальцина, остеонектина и коллагена I типа, чем нормальные остеобласты. формирование HO тесно связано с собственным остеогенным потенциалом, и Takashi et al. предположили, что потенциальный остеогенный потенциал может способствовать образованию послеоперационной эктопической оссификации. Цитокин bonemorphogeneticprotein (BMP) обладает значительной способностью индуцировать остеогенез, а исследования на животных показали, что трансплантация BMP за пределы скелетной системы может привести к образованию эктопической кости. У людей сверхэкспрессия BMP-4 вследствие мутаций в гене BMP-4 является важной причиной гетеротопической оссификации. Интраоперационное иссечение кости, чрезмерное удаление надкостницы и послеоперационная инфекция также являются важными причинами гетеротопической оссификации. Исследования маркеров HO и молекулярного уровня помогли глубже понять этиологию HO, для развития которой необходимы три предпосылки:
(1) Мезенхимальные стволовые клетки или клетки-предшественники с множественным потенциалом.
(2) Наличие стимулирующих факторов. Основными стимулирующими факторами являются бонеморфогенетический белок (BMP), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор трансферроста (TGF) и пролактин. （пролактин и т.д.
(3) Соответствующая среда для формирования костей, развитие HO также связано с местной тканевой средой. Биопсия кожи и мягких тканей в месте эктопической оссификации выявила изменения в эндотелии и базальной мембране капилляров и мелких сосудов, что может вызвать гипоксию в мягких тканях вокруг сустава, приводя к метаболическим изменениям и способствуя развитию ГО.
2.2 Основными стимуляторами, связанными с HO, являются:
(1) Гены BMP: среди многих известных стимуляторов эктопической оссификации, гены BMP наиболее тесно связаны с эктопической оссификацией и обладают способностью значительно индуцировать образование костей. делеция генов BMP-2 и BMP-4 может привести к эмбриональной смерти. у крыс с делецией гена BMP-7 наблюдаются деформации черепа, грудной клетки, задних конечностей и т.д. Исследования прогрессирующей болезни оссифицирующей фиброзной дисплазии показали, что повышенная экспрессия мРНК BMP-4 в клетках пациентов вызывает сверхэкспрессию BMP-4, что приводит к эктопической оссификации. bmp является членом суперсемейства TGF-β, диффузной белковой молекулой, которая при секреции создает локальный градиент концентрации, влияющий на развитие или дифференцировку окружающих клеток в остеобласты через определенный сигнальный путь.
(2) гены c-fos: гены c-fos также играют важную роль в нормальном развитии костей.
(3) Msx2: в исследовании преждевременного закрытия черепного шва Liu et al. обнаружили, что сверхэкспрессия Msx2 вызывает преждевременное закрытие черепного шва у развивающихся крыс, наряду с эктопической оссификацией срединной поверхности сагиттального шва черепа.
(4) Гены-антагонисты BMP: было обнаружено, что даунрегуляция антагонистов BMP также может вызывать эктопическую оссификацию. Было идентифицировано пять антагонистов BMP, включая Ноггинизацию, и эти антагонисты имеют различное сродство с различными BMP. Мутации в гене Noggin были обнаружены у пациентов с FOP, а у мышей с нокаутом гена Noggin могут развиваться признаки, сходные с теми, которые наблюдаются у пациентов с прогрессирующей остеогенной фиброзной дисплазией.
3. профилактика и лечение ХО
3.1 Профилактика ОН является распространенным клиническим осложнением в ортопедии, и профилактические методы лечения были использованы для уменьшения травмы и интраоперационного кровотечения путем улучшения хирургической техники и промывания костных фрагментов из операционной зоны соответствующим физиологическим раствором; фармакологическое лечение: тетрафосфонаты (дифос-фонаты-EHDP), нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAIDs); радиотерапия; и хирургическое лечение эктопической оссифицированной ткани, влияющей на подвижность сустава. хирургическое иссечение эктопической оссифицированной ткани, мешающей движению сустава. Однако результаты оказались менее чем удовлетворительными и не привели к снижению образования HO.
3.2 Лечение наркомании
（ От использования ЭХДП в основном отказались из-за его длительного курса, высокой стоимости, неточных результатов и побочных эффектов.
(2) Нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты (НПВП) в настоящее время признаны наиболее эффективными препаратами для предотвращения образования ГО. Механизм их действия заключается в блокировании синтеза простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы, тем самым изменяя местную воспалительную реакцию, запускающую восстановление костной ткани, и подавляя дифференциацию мезенхимальных клеток в остеобласты. Исследования на животных показали, что эта дифференцировка начинается уже через 16-32 часа после травмы, поэтому применение НПВС следует начинать в первый послеоперационный день. Обычно используемым клиническим препаратом является индометацин, который назначается на срок от 2 до 6 недель, с акцентом на начало приема через 1-2 дня после операции; если прием препарата начат через 5-7 дней после операции, он не предотвратит образование ГО. Основным побочным эффектом НПВС являются желудочно-кишечные реакции, и около 30% пациентов не завершают курс лечения из-за желудочно-кишечных реакций. Сохраняется обеспокоенность по поводу того, может ли применение НПВС после артропластики протеза повлиять на рост кости на поверхности протеза, увеличивая асептическое расшатывание и плохое заживление при остеотомии большого трохантера. Результаты краткосрочного наблюдения показывают, что вероятность этого не увеличивается, но требуется дальнейшее подтверждение в долгосрочных исследованиях.
Генная терапия HO находится на экспериментальной стадии, и было установлено, что факторы, которые уменьшают или предотвращают развитие HO, — это basicgibroblastgrowthfactor (bFGF); hNOG [Delta] B2; Noggin; генная терапия нуждается в дальнейшем исследовании.
3.4 Хирургическое лечение Хирургическая резекция является единственным методом лечения пациентов с тяжелой дисфункцией суставов в результате образования ОН. Операция должна проводиться после достижения зрелости эктопической оссификации, и исследования показали, что зрелость поражения может быть точно определена путем измерения соотношения метаболической активности HO и нормальной кости с помощью серийного сканирования костей. Операция должна проводиться при отсутствии проявлений острой фазы, таких как местная лихорадка и эритема, при нормальном АКП и нормальном или почти нормальном сканировании костей; серийные количественные показатели сканирования костей должны проводиться через 2-3 месяца после снижения стабильной фазы. garland считает, что сроки операции при гетеротопической оссификации составляют: 6 месяцев после травмы; 12 месяцев после травмы спинного мозга; и 18 месяцев после травматического повреждения головного мозга. Также описан хирургический подход к удалению гетеротопической оссификации в локтевом и тазобедренном суставах. Локоть:постэро-латеральный подход: для поражений на постэро-латеральной стороне локтя; антеро-латеральный подход: для поражений на передней стороне локтя; медиальный подход: для поражений на медиальной и постэро-медиальной сторонах локтя, а также для случаев с передним смещением локтевого нерва. Бедро: передний подход: для передних и нижних поражений; задний подход: для задних поражений. Основные осложнения хирургической резекции включают кровотечение, инфекцию, перелом и послеоперационный рецидив. Для снижения частоты послеоперационных рецидивов в раннем послеоперационном периоде следует регулярно назначать НПВС или радиотерапию, или их комбинацию [.
3.5 Механизм действия радиотерапии заключается в предотвращении дифференциации плюрипотентных мезенхимальных клеток в остеобласты путем изменения структуры ДНК быстро дифференцирующихся клеток. Что касается безопасности радиотерапии, то существует единое мнение, что дозы облучения до 3000 сГр не вызывают развития саркомы.
(1) Радиотерапия проводится с помощью линейного ускорителя 4-10 мВ или аппарата для лечения 60Co. Методы облучения включают предоперационную радиотерапию и послеоперационную радиотерапию.
(2) Послеоперационное облучение: послеоперационное профилактическое облучение фракционируется и начинается за 4 часа до тотальной артропластики тазобедренного сустава и в течение 48 часов после операции, с дозой облучения 7-8 Гр однократно, без существенной разницы в частоте возникновения ОО 3-4 класса. В литературе сообщается о послеоперационном облучении DT20Гр, 2Гр. в 10 дозах; послеоперационном DT10Гр, 2Гр. в 5 дозах; и 1 послеоперационном облучении DT7-8Гр, с аналогичным профилактическим эффектом и без статистически значимой разницы. Послеоперационное облучение проводилось DT5,5 Гр однократно и DT7 Гр однократно, соответственно. Результаты показали, что пациенты, которым после операции проводилось однократное облучение DT5,5 Гр, независимо от наличия или отсутствия у них факторов высокого риска, имели значительно менее эффективную профилактику, чем группа DT7 Гр однократно, и разница между ними была значительной.
(3) Предоперационное облучение: Исследования показали, что предоперационное облучение 8 Гр может эффективно подавлять образование HO. Schneider et al. сравнили две группы кроликов и не обнаружили разницы в профилактическом эффекте между предоперационным однодозовым облучением DT8 Гр и послеоперационным фракционированным облучением.
Резюме
Не существует надежного лечения ХО после его развития, кроме хирургического иссечения, поэтому основное внимание уделяется предотвращению его возникновения. Более реальными методами профилактики возникновения ГО являются нестероидные противовоспалительные анальгетики и местная радиотерапия, в то время как нестероидные противовоспалительные анальгетики могут привести к желудочно-кишечному кровотечению и, что более важно, препятствовать заживлению перелома после системного приема, что пагубно влияет на заживление переломов в других частях тела. При ГО в конечностях (например, локтевой сустав и т.д.) предоперационное облучение не удлиняло операционное время и не увеличивало интраоперационное кровотечение, поскольку не было противопоказаний к радиотерапии. Она не влияет на заживление послеоперационной раны. 7-8 Гр за 1 предоперационную радиотерапию является предпочтительным методом, с послеоперационным наблюдением более 6 месяцев. ОН после эндопротезирования тазобедренного сустава может оказывать неблагоприятное воздействие на радиотерапию у пациенток детородного возраста, поэтому послеоперационная профилактика нестероидными противовоспалительными анальгетиками считалась основной.