Иммунотерапия опухолей — это целенаправленное удаление раковых клеток путем активации иммунных клеток организма. Обладая такими преимуществами, как высокая специфичность, длительный период действия и малое количество побочных эффектов, этот метод лечения уже давно рассматривается как окончательное средство от опухолей. Опухолевые клетки — это аномальные клетки, в которых в основном наблюдаются генетические мутации и сверхэкспрессия онкогенов. Последние результаты в области геномики опухолей показали, что различные типы опухолей имеют разное количество мутаций. Например, меланома отличается высоким уровнем мутаций, в среднем около 200 активных мутаций на опухоль. Эти мутации или аномально экспрессированные белки являются основой для распознавания иммунными клетками раковых клеток. Теоретически, иммунные клетки могут легко удалять аномальные клетки и таким образом пресекать опухоль в зародыше. Теория «иммунного редактирования опухоли» доктора Шрайбера наглядно иллюстрирует динамичное и сложное взаимодействие между мутировавшими клетками и иммунной системой организма. Этот динамический процесс можно разделить на три стадии: клиренс, гомеостаз и побег. Опухоли, которые мы видим, являются результатом иммунного бегства. Иммунотерапия опухолей — это преодоление механизма иммунного бегства опухоли и, таким образом, пробуждение иммунных клеток для уничтожения раковых клеток. Варианты иммунотерапии опухолей можно разделить на две категории: неспецифическая и специфическая в отношении опухолевых антигенов. Неспецифические подходы включают блокаду иммунных тест-сайтов и неспецифическую активацию иммунных клеток, в то время как специфические для опухолевого антигена подходы — это, в основном, различные опухолевые вакцины и терапия перипатетическими иммунными клетками. Обе эти категории имеют клинически одобренные препараты, и обе показали хорошую клиническую эффективность. Ниже кратко описаны некоторые из основных подходов к иммунотерапии. Блокаторы иммунных контрольных точекИммунные контрольные точки — это класс иммуносупрессивных молекул. Их физиологическая функция заключается в регулировании силы и широты иммунного ответа, что позволяет избежать повреждения и разрушения нормальных тканей. Опухолевые клетки, напротив, часто используют свойства иммунных контрольных точек, чтобы уклониться от иммунных клеток. Доктор Эллисон предложил усилить противоопухолевую активность иммунных Т-клеток путем ингибирования цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4). Последующие клинические испытания показали успешность этой идеи. Первый антитело-нацеленный иммунный чекпойнт препарат, ипилимумаб, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2011 году. Результаты III фазы клинических исследований метастатической меланомы показали, что ипилимумаб увеличил общую выживаемость почти на четыре месяца. На первый взгляд этот показатель не внушает оптимизма, но в ходе многочисленных клинических исследований было отмечено, что 13-50% пациентов выживают более 5 лет, а некоторые пациенты считаются практически излеченными. Это знаковый прорыв в лечении метастатической меланомы. Еще один ингибитор иммунных контрольных точек, которому уделяется постоянное внимание, — это антитело к белку программируемой смерти-1 (PD-1) и его лиганду. Текущие клинические результаты I фазы очень обнадеживают. Поскольку CTLA-4 и PD-1 действуют на разных стадиях активации иммунных клеток, эти два препарата можно использовать в разных популяциях или даже в комбинации. Кроме того, антитела к PD-1 имеют лучший профиль безопасности, поэтому ингибирование сигнального пути PD-1/PD-L1 потенциально может иметь более широкое применение. Хотя ингибирование иммунных контрольных точек может привести к побочным эффектам, связанным с иммунитетом, таким как головокружение, лихорадка, диарея, энтерит и пневмония, а на ранних стадиях даже к летальному исходу, эти побочные эффекты в целом поддаются лечению. В зависимости от механизма действия иммунных контрольных точек, легко найти подходящие варианты лечения, направленные на эти побочные эффекты и сводящие их к минимуму. Доктор Розенберг провел новаторскую работу в этой области и добился отличных результатов у пациентов со злокачественной меланомой. В некоторых клинических испытаниях, проведенных им, 20-50% опухолей пациентов были признаны «полностью очищенными». Это замечательное достижение. Этот подход также был опробован на других эпителиальных опухолях, но с плохими результатами. Другой усовершенствованный подход к включению целевой терапии в терапию вторичными иммунными клетками недавно дал многообещающие результаты: д-р Джун и его коллеги ввели вирус со специфическим целевым геном в Т-клетки, что позволило вирусу производить специфические для опухолевого антигена белки, такие как рецептор CD19, на поверхности Т-клеток. Такие CAR-модифицированные Т-клетки (химерные Т-клетки, модифицированные рецептором антигена) могут быть направлены против В-клеточной лимфомы. Типичная CAR-модифицированная Т-клетка содержит три компонента: внеклеточный опухолевый антиген-специфический связывающий белок, трансмембранную область и внутриклеточную область активации сигнального пути. Клинические испытания показали, что эта продуманная конструкция может полностью уничтожить раковые клетки у некоторых пациентов с неизлечимо больной В-клеточной лимфомой. Реликтовая иммунная клеточная терапия обладает высокой антигенной специфичностью опухоли, но такая терапия сталкивается с рядом проблем, таких как тот факт, что зачастую существует очень мало антигенов, специфичных для опухолевых клеток, короткий срок жизни Т-клеток, введенных в организм, сложность доставки активированных Т-клеток в опухолевую ткань и иммуносупрессивное микроокружение опухоли. Опухолевые вакцины — это терапевтический инструмент, имеющий долгую историю успеха в профилактике инфекционных заболеваний. Терапевтические опухолевые вакцины используют принципы традиционных вакцин для активации иммунных клеток организма для специфической атаки раковых клеток с помощью определенных антигенов. Ученые разработали ряд противоопухолевых вакцин, включая вакцины из дендритных клеток, вакцины из инактивированных опухолевых клеток, ДНК-вакцины и различные адъюванты, и провели многочисленные фундаментальные и клинические испытания. Однако в целом терапевтические опухолевые вакцины оказались неэффективными и трудно воспроизводимыми. Некоторые недавние исследования показали, что некоторые виды химиотерапии, радиотерапии и таргетной терапии могут вызывать противоопухолевый иммунный ответ. Такие подходы, если их оптимизировать, потенциально могут быть разработаны в виде «вакцин in situ», которые активируют иммунную систему для подавления роста опухоли. Опухоль-ассоциированные макрофаги Опухоль-ассоциированные макрофаги часто являются наиболее многочисленной группой иммунных клеток в солидных опухолях. Изначально макрофаги были важными защитными клетками иммунной системы, но факторы, вызванные опухолью, и уникальное микроокружение опухоли превратили макрофаги в «сообщников» опухоли. Считается, что опухолеассоциированные макрофаги имеют несколько фенотипов, при этом опухолеассоциированные макрофаги М1 сохраняют свою физиологическую функцию макрофагов и оказывают противоопухолевое действие. Напротив, опухолеассоциированные макрофаги М2 не только способствуют опухолевому ангиогенезу и миграции опухоли, но и подавляют противоопухолевый иммунный ответ in vivo. Поэтому модуляция функционального фенотипа опухолеассоциированных макрофагов представляет интерес для исследований в области иммунологии опухолей. Исследователи изучили различные способы преобразования опухолеассоциированных макрофагов из М2 в М1, тем самым подавляя рост опухоли. Например, снижение гипоксического состояния микроокружения опухоли и воздействие на рецептор CSF-1 может изменить фенотип и функцию опухолеассоциированных макрофагов, что приводит к противоопухолевому эффекту. Хотя современная монотерапия показала хорошие результаты при некоторых опухолях, эффективность комбинированной терапии остается низкой. Излечение опухолей по-прежнему является трудной задачей. Во-первых, опухоли очень гетерогенны, и это разнообразие существует не только между опухолями и разными пациентами, но и внутри одной опухоли. Во-вторых, опухоли выработали целый ряд механизмов, позволяющих уклоняться от наблюдения со стороны иммунной системы. Поэтому одной терапией трудно преодолеть как гетерогенность опухолей, так и различные иммуносупрессивные механизмы. Поэтому одновременное воздействие на ключевые механизмы иммунного уклонения опухоли будет одним из основных вариантов лечения опухолей. Например, одновременная блокада CTLA4 и PD-1 может привести к лучшим результатам. Различные комбинированные методы лечения также проходят широкую валидацию. В последние годы иммунотерапия опухолей достигла впечатляющих клинических результатов и в настоящее время является наиболее перспективным средством лечения злокачественных опухолей. Поэтому ученые с небывалым энтузиазмом посвящают себя исследованиям и трансляционным работам в области иммунологии опухолей. Верится, что иммунотерапия опухолей будет продолжать творить чудеса и приносить благоденствие пациентам с опухолями.