Аденомы гипофизарного гормона роста — медленно прогрессирующие заболевания, но они часто могут вызывать полиорганные функциональные нарушения. У взрослых он проявляется в основном в виде акромегалии, при этом общая заболеваемость населения составляет примерно 70/1 миллион человек, а количество новых случаев — примерно 2/1 миллион в год [1]. Основными клиническими симптомами являются усталость, боль в суставах, головная боль, сенсорные аномалии и повышенная потливость. Риск смерти у пациентов с активной акромегалией в два-четыре раза выше, чем в общей популяции, и в основном связан с перепроизводством циркулирующего гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Поэтому основным клиническим лечением является скорейшее восстановление нормального уровня ГР и ИФР-1 [2]. 1 Хирургическое лечение 1.1 Обзор лечения Для лечения акромегалии уже более 40 лет используется транссфеноидальная микрохирургия, но в настоящее время применяется менее инвазивный прямой трансназальный подход. Уровень ремиссии составляет приблизительно 59%-95% при микроаденомах и 26%-68% при больших аденомах, а общий уровень ремиссии — 34%-74%. Трансфронтальная операция показана пациентам с распространением опухоли в над- или параселлярную область, однако послеоперационные результаты при ней плохие, а частота осложнений высокая; на трансфронтальную операцию приходится менее 5% всех процедур, а показатели ремиссии при агрессивных опухолях значительно ниже, чем при микроаденомах [3]. У нелеченых пациентов с постоянной гиперпродукцией ГР уровень ГР также значительно изменился: с (115 ± 127) мМЕ/л до операции до (26 ± 33) мМЕ/л после операции, p < 0,001; что отражает значительную резекцию опухоли [2]. По имеющимся данным, частота послеоперационных рецидивов варьирует в пределах 0-10%, при значительном снижении исхода повторной операции и частоте послеоперационной ремиссии даже менее 10% [4]. 1.2 Прогностическая оценка Пациенты с акромегалией требуют длительного наблюдения после операции для точной оценки отдаленных результатов и уровня смертности, однако, по данным литературы, послеоперационное наблюдение редко достигает более 10 лет [5]. Отчеты за последние 30 лет показали, что уровень послеоперационной смертности у пациентов с акромегалией в 1,01-3,3 раза выше, чем в нормальной популяции [2], и что чрезмерный риск смерти у пациентов с акромегалией может быть снижен до уровня, близкого к нормальному, с помощью соответствующей адъювантной терапии посредством операции "бабочка" [5-6]. ГГ вызывает хронические осложнения, такие как диабет, гипертония, гиперлипидемия и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с активной акромегалией путем прямого или косвенного воздействия, сокращая продолжительность жизни в среднем примерно на 10 лет, с обратимыми показателями смертности, когда избыточная продукция ГГ контролируется [2]. <0,05), по сравнению с примерно от 10% до 50% у нелеченых пациентов [6]. На самом деле, любая форма лечения в основном может привести уровень глюкозы в крови к норме, но нарушения в толерантности к глюкозе трудно полностью исправить. У пациентов в стадии ремиссии с минимальным уровнем ГР (ГР/ОГТТ) <0,4 нг/мл после введения глюкозы, все еще существует определенная частота аномальной толерантности к глюкозе, и клинический результат 0,25 нг/мл является более приемлемым* [7]. Сердечно-сосудистые заболевания являются основным фактором повышенного риска смерти у пациентов с акромегалией, а заболеваемость еще больше увеличивается из-за нарушения толерантности к глюкозе и гипертонии. Улучшение чувствительности к инсулину, толерантности к глюкозе и артериального давления после операции, сопровождаемое нормальным уровнем GH/IGF-1, эффективно снизит риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациента [8]. Beauregard et al [5] лечили 47 пациентов с персистирующим заболеванием после операции с помощью повторной операции, медикаментов (октреотид), радиотерапии или их комбинации, и все же 13 пациентов умерли, что в 4,8 раза выше, чем в общей популяции (p = 0,008). У пациентов в послеоперационной ремиссии выживаемость была выше в группе с послеоперационным ГР <2,5 нг/мл, чем в группе с ГР <5 нг/мл, но не была статистически значимой. Продолжительность заболевания до операции и краткосрочные послеоперационные минимальные концентрации GH/OGTT были хорошими предикторами выживаемости, а из различных показателей послеоперационной ремиссии (GH, GH/OGTT, IGF-1), IGF-1 был единственным фактором, значительно связанным с выживаемостью, с относительным риском до 4,78 в группе с повышенным IGF-1. Уровень ИФР-1 измеряется ежегодно для раннего выявления клинического рецидива у некоторых послеоперационных пациентов, находящихся в состоянии клинической ремиссии, а не полного излечения [2, 6]. 1.3 Прогностические последствия Хирургическое лечение имеет преимущество в виде высоких показателей излечения, низкой смертности и частоты рецидивов, и может восстановить ГР до приемлемых стандартов в короткие сроки, но при некоторых крупных аденомах, особенно агрессивных опухолях с высокой секреторной активностью, одной операции все еще недостаточно [4]. При опухолях высокой степени (III-IV степени) предоперационный уровень ГР (>20 нг/мл) является значимым предиктором послеоперационной персистенции заболевания, при этом возраст и пол не оказывают статистически значимого влияния на послеоперационный исход [5]. Многие исследования показали, что показатели послеоперационной ремиссии улучшаются, если операция проводится в опытном центре, особенно при совместной работе опытных операторов и эндокринологов [9]. Иммуноокрашивание опухоли также может влиять на частоту послеоперационной ремиссии. De et al [4] обнаружили более высокую частоту послеоперационной ремиссии у пациентов с одной ГР-положительной опухолью, чем у пациентов со смешанными опухолями ГР и ПРЛ. Другие осложнения включают недостаточность передней доли гипофиза (частота возникновения различна), утечку спинномозговой жидкости из носа (1,7%-7%) и менингит (около 3%) и т.д. Частота осложнений сильно зависит от доли макроаденом и опыта оператора [2, 4]. Частота осложнений сильно коррелирует с долей крупных аденом и опытом оператора [2, 4]. Нарушения осмоляльности плазмы и баланса жидкости являются наиболее распространенными и включают центральную дизурию и синдром неадекватного антидиуретического гормона (SIADH), причем более половины пациентов испытывают преходящую полиурию или гипонатриемию [10]. Уровень натрия обычно достигает своего минимума примерно через 7 дней после операции. Отсроченная гипонатриемия определяется как уровень натрия в сыворотке крови менее 135 ммоль/л через 3 или более дней после операции. У большинства пациентов наблюдается бессимптомная гипонатриемия, вызванная в основном SIADH, другие причины включают низкий уровень кортизола, перегрузку объемом и гипотиреоз. Бессимптомным пациентам назначают диету с ограничением воды и соли, а тех, у кого появились симптомы (головная боль, тошнота, рвота или даже вялость), следует госпитализировать и контролировать уровень электролитов. В литературе сообщалось, что ни у одного пациента не развилась гипернатриемия или центральная понтинная демиелинизация при дополнительном введении 3 % гипертонического хлорида натрия внутривенно со скоростью 30-40 мл/ч в течение в среднем 33 ч [10]. Для предотвращения утечки спинномозговой жидкости через нос после транссфеноидальной операции обычно проводится реконструкция или восстановление седла. Исследования показали, что реконструкция на основе одного седла, исключающая межседловидное заполнение, одинаково безопасна и эффективна, без существенной разницы в частоте осложнений, таких как заболеваемость и смертность, синдром пустого седла, при этом позволяет избежать повторной операции и снизить риск переполнения и послеоперационных помех при проведении МРТ [11]. Некоторые пациенты с микроаденомами, не желающие подвергаться хирургическому вмешательству или имеющие высокий риск операции, могут успешно лечиться только аналогами ингибиторов роста в качестве долгосрочной стратегии лечения [12-13]. Кроме того, некоторые пациенты, которых беспокоит послеоперационный гипогонадизм или у которых МРТ не указывает на наличие аденомы, также могут эффективно лечиться с помощью лекарственных препаратов [14]. 2.2 Варианты лечения Агонисты дофамина, такие как капсаицин и бромокриптин, могут снижать уровень ГР по неизвестному механизму, но редко снижают уровень ГР/ИГФ-1 до приемлемого уровня [15]. Октреотид — синтетический аналог ингибитора роста длительного действия, который вводится подкожно в трех суточных дозах и в настоящее время в основном используется в препаратах с пролонгированным высвобождением октреотида (октреотид LAR, OCLAR), таких как SandostatinTM LARTM и ланреотида SR (LAN SR), таких как SomatulineTM и Начальная доза препарата OCLAR обычно составляет 20 мг внутримышечно в течение 28 дней/доза, корректируется до 30 мг или 10 мг в течение 28 дней/доза в зависимости от начальной эффективности, если секреция ГР/ИГФ-1 остается патологической (ИГФ-1 снижается более чем на 50% от верхней границы нормы). LAN Autogel составляет 60-120 мг/месяц в зависимости от уровня ГР [13]. Ингибитор рецепторов гормона роста пегвисомант представляет собой новую концепцию в лечении акромегалии и в настоящее время является наиболее эффективным препаратом для восстановления уровня циркулирующего ИФР-1, в первую очередь подавляя активность ГР, а не секрецию ГР. пегвисомант вводится подкожно в дозе 10-40 мг 1 раз в день [15]. 2.3 Современный статус лечения В последние годы сообщалось об общей частоте ремиссии в 40%-57% и нормализации уровня ИФР-1 примерно в 40%-97% при фармакологическом лечении [12, 15-16]. Если OCLAR используется в качестве основного метода лечения, он может в значительной степени нормализовать уровни GH/IGF-1 и значительно уменьшить размер аденом, особенно у пациентов с большими аденомами с высоким уровнем GH. По сравнению с OCLAR, при использовании LAN SR нет существенной разницы в уменьшении размеров опухоли и контроле биохимических параметров, таких как GH/IGF-1 [13]. Однако стоит отметить, что ни один из пациентов с ГР >50 мМЕ/л до лечения не достиг всех трех критериев (ГР <5 мМЕ/л, нормализация ИФР-1 и уменьшение объема опухоли >30%), но более половины смогли успешно пройти лечение [17]. Уровень ГР и ИФР-1, как правило, снижается в течение 6-12 месяцев после приема препарата, с дальнейшим снижением уровня ИФР-1 через 6 месяцев [12]. Через 24 недели после окончания лечения у 50-88% пациентов отмечалась различная степень разрешения симптомов, особенно головной боли, чрезмерной потливости и артралгии (21%), сенсорных нарушений (38%), усталости (26,4%) и синдрома запястного канала (15%) [16]. 2.4 Прогностические эффекты Лечение октреотидом оказывает двунаправленное влияние на метаболизм глюкозы, повышая уровень глюкозы в крови у нормогликемических пациентов, не влияя на уровень холестерина, в то время как триглицериды во время лечения повышаются [12]. Пегвисомант снижает уровень инсулина и глюкозы в крови, блокируя сигналы ГР и повышая активность инсулина [15]. Размер опухоли является основным фактором неудачного хирургического вмешательства и послеоперационной гипофункции гипофиза. Поэтому рациональное использование предоперационного фармакологического лечения может в определенной степени улучшить прогноз операции даже у пациентов с дефектами поля зрения [12]. Препараты перед операцией не следует принимать более 12 месяцев, так как при продолжении приема препаратов размер опухоли существенно не уменьшается (p > 0,05). Послеоперационное лечение аналогами ингибиторов роста привело к значительному увеличению показателей нормализации ИФР-1 и в основном не сопровождалось гипофизарными нарушениями [13]. Хотя почти у половины пациентов наблюдались побочные эффекты лекарств, они хорошо переносились, а основными побочными эффектами были желудочно-кишечный дискомфорт, желчекаменная болезнь или холестаз [16]. 3 Радиотерапия 3.1 Обзор Радиохирургия уже почти полвека используется в лечении аденом гипофиза, в основном включая традиционную фракционированную радиотерапию внешним лучом, модифицированную радиотерапию линейным ускорителем или ускорителем тяжелых частиц и стереотаксическую терапию трехмерной локализации, такую как гамма-нож и X-нож. Лучевая терапия долгое время не использовалась в качестве первой линии лечения при аденомах гипофизарного гормона роста и применялась как вспомогательное средство. В настоящее время радиохирургия в основном избирательно воздействует на ткань аденомы высокими дозами радиации, редко затрагивая окружающие нормальные ткани. Данные свидетельствуют о том, что лечение гамма-ножом пациентов с акромегалией более эффективно и безопасно, чем обычная радиотерапия, в подавлении избыточной продукции гормонов и контроле объема опухоли [18]. Частота нормализации уровня ГР (<2,5 нг/мл) после радиотерапии колеблется от 37% до 85%, при этом основным признаком является медленное улучшение клинических показателей, а нормализация уровня гормона достигается даже после 10 лет лечения, что затрудняет проведение клинических исследований [14, 18]. Аналогичным образом, тем, кто плохо реагирует на радиохирургию, не следует проводить повторную операцию или радиотерапию в течение 5 лет, в это время ГР и ИФР-1 все еще находятся в процессе нормализации [19]. Эффективность Гамма-ножа в качестве первого или вспомогательного лечения описана менее подробно. Castinetti et al [20] впервые показали в контролируемом исследовании, что нет существенной разницы в показателях успешности применения Гамма-ножа в качестве первичного лечения или в качестве повторного лечения после нейрохирургического вмешательства, и что нет существенной разницы между лечением Гамма-ножом в сочетании с агонистами ингибиторов роста (20% пациентов в ремиссии) и только лечением Гамма-ножом (15% пациентов в ремиссии). Нет существенной разницы между лечением гамма-ножом в сочетании с агонистами ингибиторов роста (20% пациентов в ремиссии) и только гамма-ножом (15% пациентов в ремиссии). 3.3 Осложнения Наиболее распространенными побочными эффектами являются нарушение зрительной функции (17% случаев) и гипофункция гипоталамо-гипофизарной области (55% случаев) [21]. Недостатком обычной радиотерапии является высокая частота гипопитуитаризма, который может возникнуть спустя годы после радиотерапии и широко варьируется в литературе в зависимости от периода наблюдения (частота 16%-85%), а стереотаксическая направленная терапия (например, Гамма-нож) может соответственно снизить частоту гипопитуитаризма [14]. Скорость нормализации гормонального фона положительно коррелирует с дозой облучения тканей гипофиза, но средняя доза облучения является важной причиной гипопитуитаризма, поэтому важно установить максимальный предел безопасной дозы. Многолетний опыт наблюдения показывает, что следует выбирать минимально возможную дозу облучения: 40-45 Гр для обычного лечения, 1,8 Гр во фракциях, 15-20 Гр для стереотаксического лечения предельные средние дозы, и менее 8 Гр в зависимости от места проведения*, однако низкодозное облучение все же не позволяет полностью предотвратить развитие нарушения функции гипофиза [3, 18, 21]. В целом, хирургическое лечение остается методом выбора при акромегалии, а дальнейшее лечение лекарственными препаратами обычно назначается некоторым нелеченым пациентам или пациентам с плохими результатами. У некоторых пациентов с агрессивными опухолями или большими остаточными опухолями, которые непереносимы к лекарственной терапии, радиотерапия является важным вариантом, и клинический подход к ней должен быть индивидуальным. В то же время экономические факторы являются немаловажной проблемой, особенно при длительной лекарственной терапии. Лв Сюэмин, отделение нейрохирургии, Главный госпиталь военного округа Цзинань