Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
1. Определение
Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним повышением секреции и высвобождением гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации функции гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, что приводит к развитию внутренних и наружных гениталий и формированию вторичных половых признаков.
2. Этиология
(1) Органические поражения центральной нервной системы.
(2) Периферическое преждевременное половое созревание.
(3) Идиопатическая ХПП (ИХПП) без органической патологии. Примерно от 80% до 90% детей женского пола имеют МКПП; обратная ситуация наблюдается у мужчин, где более 80% являются органическими.
3. Диагностика
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
Диагноз ставится на основании
(1) Раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
(2) Повышенный уровень гонадотропинов в сыворотке крови, достигающий половой зрелости.
a. Базальный гонадотропин: Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, базальный лютеинизирующий гормон (ЛГ) в сыворотке крови может быть использован в качестве первичного скринингового теста, если он >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадная ось активирована, и тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) не требуется.
b. Тест на возбуждение ГнРГ: Этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось была активирована и чьи базальные показатели гонадотропина не повышены, поскольку ГнРГ может увеличить секрецию гонадотропина, и его пик возбуждения может быть использован в качестве диагностической основы.
c. Метод теста на возбуждение ГнРГ: ГнРГ (гонарелин) обычно вводится внутривенно в дозе 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , а образцы крови берутся через 0 мин, 30 млн и 60 мин для измерения концентрации ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (120 мин можно не использовать в классическом тесте ГнРГа). Стимулирующий эффект синтетического аналога ГнРГ (ГнРГа) сильнее, чем естественного, пик приходится на 60-120 мин, однако его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
(3) Предельное значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХЗП: зависит от используемого анализа на гонадотропины. При измерении радиоиммуноанализом пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек и >25,0 МЕ/л у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ >0,6-1,0 для диагностики ХЗП; при измерении иммунохемилюминесцентным анализом (ИХМА) пик ЛГ >5,0 МЕ/л у девочек и >25,0 МЕ/л у мальчиков. Диагноз ХПП можно поставить, если пик ЛГ >5,0 МЕ/л и пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов); если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но наблюдается 1м1 и множество фолликулов >4 мм в диаметре; объем яичек ≥4 мл у мальчиков с прогрессирующим увеличением в течение болезни.
(4) Линейный рост ускоряется.
(5) Костный возраст превышает возраст на 1 год и более.
(6) Уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не достигать вышеуказанных диагностических значений; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускорения линейного роста, и при необходимости повторить вышеуказанные тесты. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B2 — B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже у 5% детей, за год до или в год менархе. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, а прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении имеет большое значение.
Этиологический диагноз
Все дети с диагнозом ХПП должны быть исключены из диагноза и пройти МРТ или КТ седловидной области черепа, которая лучше, чем КТ, выявляет органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующее.
(1) Чистое преждевременное развитие молочных желез: т.е. частичное центральное преждевременное половое созревание (PICPP), когда ФСГ заметно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается после возбуждения у нормальных девочек препубертатного возраста), но ЛГ значительно не повышается (в большинстве случаев1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических проявлений предвестников. Поэтому после диагностики PICPP необходимо регулярное наблюдение, особенно в отношении при необходимости повторите провокационный тест в случае рецидива или постоянного увеличения груди.
(2) ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания: например, врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д. Необходимо следить за возникновением ХПП во время лечения основного заболевания.
(3) Врожденный гипотиреоз с преждевременным половым созреванием — это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови повышен на ранних стадиях заболевания, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания он превращается в истинный ХПП. Важной особенностью является низкий рост.
4. лечение наркомании
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. Аналоги ГнРГ (аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа)) обычно используются для лечения ХПП. Диферелин; последний — энантон.
ГнРГа эффективно подавляет секрецию ЛГ, вызывая паузу в развитии гонад и возврат к препубертатному состоянию, тем самым задерживая рост и сращение эпифиза и максимизируя количество лет роста и улучшая конечный рост во взрослом возрасте.
Показания к применению ГнРГа
(1) С целью улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте, показания для детей со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. у которых значительно увеличен костный возраст, но эпифизы которых еще не начали срастаться, следующие: (1) Костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека: ≤150 см для девочек и ≤160м для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD. (3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/рост для возраста > 1, или рост SDS < -2 SDS, если судить по костному возрасту. (4) Быстрое половое развитие с ростом костного возраста/возраста > 1.
(2) Показания для предосторожности: При следующих состояниях наблюдается низкая эффективность в улучшении роста взрослых, поэтому препарат следует применять с осторожностью: (1) девочка > 11,5 лет и мальчик > 12,5 лет на момент начала лечения препаратом Kepi; (2) человек, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
(3) Показания и противопоказания: только ГнРГа не эффективна для улучшения роста в зрелом возрасте, если: a. костный возраст ≥11,5 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков; b. 1 год после менархе у девочек или после эякуляции у мальчиков.
(4) Показания, не требующие применения: (1) Лечение не требуется лицам с медленным процессом полового созревания (прогрессия костного возраста не превышает возрастную прогрессию), когда влияние на рост взрослого человека незначительно. (2) Быстрые темпы роста в высоту, несмотря на увеличение костного возраста, делают возраст роста больше возраста костей и предсказывают отсутствие ухудшения роста во взрослом возрасте. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждение о каждом индивидууме должно быть динамичным. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, периодически пересматривать необходимость лечения и при необходимости составлять план лечения.
Как применять ГнРГа
(1) Дозировка: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем через 2 недели — повторная доза, а затем каждые 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и для тех, у кого подавление слабое, можно обратиться к первой дозе, максимум 3,75 мг/доза. Для точного понимания прогрессирования костного возраста врач должен лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения и не должен выносить суждения, основываясь только на радиологических заключениях.
(2) Мониторинг во время лечения: проверять вторичные половые признаки и измерять рост каждые 2-3 месяца во время лечения; повторить тест на возбуждение ГнРГ в конце первых 3 месяцев; если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном диапазоне, то доза является подходящей; в дальнейшем следует периодически проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс созревания) у девочек, и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадной оси. подавление. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
(3) Курс лечения: Для улучшения роста во взрослом возрасте курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочки должны прекратить лечение в возрасте 12,0-12,5 лет, в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста во взрослом возрасте, если курс лечения продлить. Для тех, кто начинает лечение в более раннем возрасте, если они догнали свой костный возраст и достигли нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прием препарата можно прекратить, когда прогнозируемый рост достигнет генетического целевого роста, чтобы возобновить функцию гонадальной оси и регулярно наблюдать за ними.
Мониторинг после прекращения лечения
Восстановление роста, веса и парафилии, а также восстановление функции гонадальной оси следует рассматривать каждые 6 месяцев после окончания лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
Лечение задержки роста во время лечения ГнРГа
Скорость роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению с периодом до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до полового созревания (около 5 см/год), у некоторых детей рост увеличивается после 1-2 лет лечения.