Миастения гравис — это аутоиммунное заболевание с нарушением нервно-мышечной передачи, которое отвечает всем критериям аутоиммунного заболевания: (1) антитело присутствует почти у всех пациентов с этим заболеванием; (2) антиген, против которого направлено антитело, играет важную роль в патогенезе заболевания; (3) пассивная иммунизация экспериментальных животных антителом может воспроизвести заболевание; (4) активная иммунизация животных антигеном также может вызвать заболевание; и (5) Лечение, направленное на снижение уровня антител, может облегчить симптомы заболевания. Существует множество методов диагностики и терапии миастении гравис, однако ее лечение пока не настолько эффективно, как могло бы быть. В данной статье рассматривается современное состояние методов диагностики и терапии миастении гравис. Ду Сюбо, отделение педиатрии, Первый аффилированный госпиталь Хэнаньского колледжа традиционной китайской медицины
1 Методы диагностики миастении гравис
Миастения гравис встречается нечасто и часто подвержена недодиагностике и ошибочной диагностике. Методы диагностики: (1) Клинически — случайная мышечная слабость, которая усиливается после активности и уменьшается после отдыха, с утренней тяжестью и вечерней легкостью. (2) Фармакологически — положительный тест на ингибитор холинэстеразы, обычно используемый за рубежом как винкристиновый тест, а в Китае как неостигмин метосульфат. Тест на винкристин является чисто эмпирическим и не поможет в подозрительных случаях. Тест с неостигмина метосульфатом требует больше времени, но за ним можно наблюдать более тщательно и его можно повторить. (3) Нейрофизиологически существует два метода обследования, один из которых — низкочастотная повторяющаяся электрическая стимуляция периферических нервов с уменьшающейся амплитудой, а другой — расширение тремора на электромиограмме одного волокна. Электрофизиологическое обследование использует повторяющуюся электрическую стимуляцию периферических нервов для выявления дисфункции нервно-мышечного соединения пациента, и это обследование является относительно чувствительным и надежным. Повторная стимуляция периферических нервов выявляет около 90% генерализованной миастении гравис и от 30% до 60% окуломоторной миастении гравис. Наиболее чувствительным электрофизиологическим тестом является одноволоконная ЭМГ, которая может выявить аномалии ЭМГ у 95-99% пациентов с миастенией гравис, а когда ЭМГ в норме, миастению гравис почти всегда можно исключить. Хотя этот метод чувствителен, он не является предпочтительным, поскольку требует мастерства эксперта и сотрудничества со стороны обследуемого лица. (4) С иммунологической точки зрения, повышенное содержание антител к ацетилхолиновым рецепторам в сыворотке крови помогает в постановке диагноза. Отрицательные антитела к рецепторам ацетилхолина в сыворотке крови также не исключают миастению гравис, поскольку антитела к рецепторам ацетилхолина в сыворотке крови могут быть обнаружены только в 80%-90% случаев генерализованной миастении гравис и 30%-50% случаев окуломоторной миастении гравис. У некоторых пациентов с миастенией гравис, у которых не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам в сыворотке крови, может быть обнаружено присутствие антител к мышечной тирозинкиназе в сыворотке крови, как это происходит примерно в 30%-40% случаев генерализованной миастении гравис и очень немногих случаях глазной миастении гравис с отрицательными антителами к ацетилхолиновым рецепторам в сыворотке крови. Ни сывороточные aIlti-AChRAbs, ни сывороточные анти-MuSK Abs не обнаруживаются примерно у 5% пациентов. (5) Иммунопатологически диагноз подтверждается уменьшенными и уплощенными складками постсинаптической мембраны на нервно-мышечном соединении, с меньшим количеством функциональных ацетилхолиновых рецепторов на них. В непедагогических больницах, которые, как правило, не имеют нейрофизиологического оборудования, диагноз может быть поставлен только на основании первых двух пунктов. Для учебных больниц и т.д. последние три теста полезны в исследовательских целях.
2 Лечение миастении гравис
2.1 Ингибиторы холинэстеразы
Ингибиторы холинэстеразы являются эффективными препаратами для симптоматического лечения миастении гравис и преходяще улучшают передачу нервно-мышечного соединения, но не изменяют коренным образом иммунопатологический процесс миастении гравис. Эти препараты улучшают симптомы почти у всех пациентов с миастенией гравис, но улучшение симптомов, как правило, длится недолго, поэтому большинству пациентов потребуется другое лечение. Длительное применение ингибиторов холинэстеразы может усугубить патологические изменения в нервно-мышечном соединении, о чем свидетельствует снижение чувствительности к этим препаратам, увеличение потребности и более выраженные побочные эффекты. Пероральные ингибиторы холинэстеразы обычно используются для лечения миастении гравис, а инъекционные ингибиторы холинэстеразы — для диагностических тестов на миастению гравис и для купирования кризиса миастении гравис.
2.2 Терапия кортикостероидами надпочечников
Несмотря на недостаток популярных исследований случай-контроль кортикостероидов в лечении миастении гравис, кортикостероиды являются наиболее часто используемыми и эффективными иммуносупрессивными средствами. Уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам в сыворотке крови снижается в течение первых нескольких месяцев лечения, и большинство пациентов достигают клинического улучшения, но они также вызывают подавление дифференцировки и пролиферации лимфоцитов, перераспределение лимфоцитов в тканях, изменение экспрессии цитокинов, подавление функции макрофагов, презентации и экспрессии антигенов, снижение иммунитета пациента — все это общие «подводные камни» гормональной терапии. Они могут применяться в высоких дозах в течение нескольких месяцев или в низких дозах в течение нескольких лет. Обычные методы применения включают «ударная доза высокой интенсивности, поддерживающая терапия» и «ударная доза средней интенсивности, поддерживающая терапия низкой интенсивности».
2.3 Химическая иммуносупрессивная терапия
В настоящее время широко используемые химические иммунодепрессанты включают циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А и FK506. Эти препараты показаны пациентам с тяжелой формой миастении гравис с туберкулезом, язвенной болезнью или сахарным диабетом; пациентам с рецидивирующими симптомами после тимэктомии и плазмообмена; пациентам с уменьшающимся эффектом длительного применения гормонов и гормональной зависимостью. Циклофосфамид разрушает внутриклеточную ДНК, ингибирует синтез РНК и оказывает влияние как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, подавляя секрецию и пролиферацию иммунологически активных клеток, особенно В-лимфоцитов. Пероральный или внутривенный циклофосфамид эффективно используется для лечения миастении гравис, причем у большинства пациентов симптомы исчезают после начала лечения. Такая задержка в эффективности и присущие ему побочные эффекты (желудочно-кишечные реакции, алопеция, поражение печени, геморрагический цистит, лейкопения и тромбоцитопения) ограничили его применение. Азатиоприн — это пуриновое соединение, которое снижает синтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию Т- и В-клеток. С 1970 года он используется только для лечения миастении гравис, и рандомизированное двойное слепое пилотное исследование продемонстрировало его эффективность. Циклоспорин-А является мощным иммуносупрессивным агентом, который может подавлять CD4+ Т-хелперные клетки и токсические клетки путем ингибирования высвобождения IL-2 или ингибирования рецептора IL-2. Его эффективность в лечении миастении гравис была первоначально установлена в ходе небольшого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, которое впоследствии было опровергнуто большой группой аналогичных исследований. Однако большое количество ретроспективных исследований подтверждают гормоноподобный эффект, а FK506 обладает сильным антипролиферативным действием на активированные Т-клетки, поскольку мешает выработке IL-2, который необходим для перехода клеток из покоящейся фазы G0 в фазу G1. Более ретроспективные исследования показали, что он оказывает терапевтическое действие на миастению гравис с небольшим количеством побочных эффектов, лишь у некоторых пациентов наблюдалось повышение артериального давления, липидов и желудочно-кишечные кровотечения.
2.4 Тимэктомия
Поражение вилочковой железы играет важную роль в развитии миастении гравис, и примерно у 70%-80% пациентов с миастенией гравис имеется поражение вилочковой железы. Использование тимэктомии в лечении миастении гравис было спорным, и многие ретроспективные исследования пришли к различным выводам, но в этих исследованиях использовались различные хирургические подходы, различные критерии определения эффективности лечения и различные статистические методы. В настоящее время большинство авторов согласны с тем, что тимэктомия обеспечивает лучшие долгосрочные результаты для пациентов и что тимэктомия является одним из наиболее важных инструментов в лечении миастении гравис. Необходимо правильно выбрать показания к тимэктомии и уделить внимание периоперационному ведению, чтобы снизить частоту послеоперационных осложнений и улучшить результат процедуры.
2.5 Плазмообменная терапия и внутривенная инфузионная терапия гаммаглобулином
Плазмообмен и внутривенный иммуноглобулин часто используются в неотложной помощи при тяжелой форме миастении гравис. Плазмообмен вытесняет плазму, содержащую вещества, вызывающие заболевание в организме пациента, что приводит к быстрому снижению концентрации антител в плазме и, таким образом, к эффективному и быстрому облегчению симптомов. Для снижения уровня антител в плазме пациента требуется замена 1-1,5-кратного объема плазмы крови пациента на физраствор, альбумин и белковые компоненты плазмы. Для лечения миастении гравис терапия гаммаглобулином часто назначается внутривенно в высоких дозах. Механизмы терапии гаммаглобулином сложны и включают ингибирование цитокинов, конкуренцию аутоантител, ингибирование комплемента, предотвращение связывания Fc-рецепторов и Ig-рецепторов с макрофагами и В-клетками, соответственно, и предотвращение распознавания антигена сенсибилизированными Т-клетками. Есть некоторые пациенты с миастенией гравис, которым не приносят облегчения гормоны в отдельности или в сочетании друг с другом
или вышеуказанные иммуносупрессивные препараты не снимают симптомы, или некоторые пациенты не переносят побочные эффекты этих препаратов, для которых может быть эффективен циклофосфамид в сочетании с трансплантацией костного мозга. Помимо вышеперечисленных общепринятых методов лечения, миастения гравис также лечится с помощью иммуномодулирующей терапии и китайской травяной медицины.
Для оценки методов лечения миастении гравис не хватает хорошо спланированных исследований с хорошей статистической достоверностью, и до сих пор не существует специфического лечения аутоиммунного миастении гравис. Однако недавно был изучен ряд специфических подходов, использующих иммуносорбентные механизмы для удаления патогенных антител из организма, что дает дополнительные подходы для точного лечения миастении гравис. С пониманием аутоиммунных заболеваний и миастении гравис, считается, что в ближайшем будущем появятся новые методы блокирования или устранения аутоиммунного ответа.