Сухой синдром — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, затрагивающее экзокринные железы всего организма, в основном поражающее слезные и слюнные железы и проявляющееся сухостью глаз и рта; однако могут быть повреждены и внегландулярные системы, такие как дыхательная, пищеварительная, мочевыводящие пути, нервы, мышцы и суставы. Впервые синдром сухости был систематически описан офтальмологом Херльриком Сьогреном, поэтому сейчас он назван в его честь, то есть синдром Сьогрена. Это заболевание делится на две категории: первичный и вторичный, причем к последнему относится сухой синдром, возникающий при другом четко диагностированном заболевании соединительной ткани (ЗСТ), таком как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит. В этой главе в основном описывается первичный сухой синдром. Распространенность первичного синдрома сухотки в нашей популяции составляет 0,3%-0,7%, а распространенность в пожилом населении — 3%-4%, причем среди пациентов женщин явно больше, чем мужчин.
Этиология и патогенез
Этиология
Этиология ПСС до сих пор неясна, и большинство ученых считают, что это результат взаимодействия нескольких этиологий, таких как инфекционные факторы, генетический фон и эндокринные факторы, которые могут быть вовлечены в развитие и закрепление заболевания. Некоторые вирусы, такие как EBV, вирус гепатита С и ВИЧ, могут иметь недирективную этиологию. Вирусы могут индуцировать аутоиммунные реакции или даже вызывать аутоиммунные заболевания, молекулярно имитируя перекрестную реактивность или подвергая восприимчивых людей или их ткани воздействию скрытых антигенов во время инфекционного процесса. Например, аутоантиген цитозольного выстилающего белка (α-фодрин, вид скелетного белка слюнной железы мыши), который связан с функцией секреции железы и пролиферацией Т-клеток, анти-α-фодрин антитела могут появляться в сыворотке крови при сухом синдроме. Если SSA и SSB не очищаются во время апоптоза, они могут стать аутоантигенами у восприимчивых людей. Эпидемиологические исследования продемонстрировали более высокую частоту заболевания в семьях пациентов, чем в обычной популяции. В ходе генетических исследований не было выявлено генов восприимчивости к HLA.
Патогенез
Главной основой патогенеза и течения заболевания является иммунная дисфункция. Протоковые эпителиальные клетки ткани слюнных желез могут действовать как антигенпрезентирующие клетки, представляя собственные (чужеродные) антигены и молекулярные комплексы MHC, которые распознаются Т-клеточными рецепторами и приводят к активации и пролиферации Т- и В-клеток, которые дифференцируются в плазматические клетки и вырабатывают большое количество иммуноглобулинов и аутоантител. Антигенпрезентирующие клетки и активированные Т-клетки вырабатывают большое количество воспалительных цитокинов, которые вызывают иммуновоспалительный ответ. В то же время функция NK-клеток снижается. Предполагается, что воспалительные цитокины в слюнной железе вызывают функциональные изменения в рецепторах неповрежденных эпителиальных клеток слюнной железы, которые не способны получать информацию от местных нервов и поэтому не могут выделять слюну.
Патологические изменения
Заболевание в основном затрагивает экзокринные железы, состоящие из столбчатых эпителиальных клеток. Патология представлена поражением слюнных и слезных желез, которое характеризуется массивной лимфоцитарной инфильтрацией интерстиция железы, расширением и сужением просвета протока железы, разрушением и атрофией эпителиальных клеток малых слюнных желез, которые сильно нарушены. Подобные поражения затрагивают экзокринные железы других систем, таких как кожа, слизистая дыхательных путей, слизистая желудочно-кишечного тракта, слизистая влагалища, а также ткани внутренних органов с экзокринными железистыми структурами, включая почечные канальцы, желчные протоки и протоки перепончатых желез. Повреждение сосудов также является основным поражением при этом заболевании, включая инфильтрацию стенок мелких сосудов или периваскулярные воспалительные клетки, иногда эмболизацию просвета, а также недостаточное местное кровоснабжение тканей. Оба эти поражения, особенно воспаление экзокринных желез, лежат в основе специфических клинических проявлений заболевания.
Клинические проявления
I. Местные проявления
( I ) Болезнь сухости во рту, вызванная поражением слюнных желез, проявляется следующими общими симптомами.
(1) 70%~80% пациентов жалуются на сухость во рту, в тяжелых случаях слизистая оболочка полости рта, зубы и язык становятся липкими, поэтому при разговоре приходится часто пить воду, а твердую пищу необходимо запивать водой или жидкостью во время еды.
(2) Распространенный кариес: то есть множественный кариес с неконтролируемым развитием, проявляющийся в виде постепенного почернения зубов, затем отпадения маленьких кусочков и, наконец, оставления только остатков корней. Наблюдается примерно у 50% пациентов. Это одна из характерных черт данного заболевания.
(3) Паротит у взрослых: примерно у 50% пациентов наблюдается периодическая болезненная припухлость околоушной железы, односторонняя или двусторонняя, которая проходит примерно через 10 дней. У некоторых пациентов увеличиваются подчелюстные железы, реже — подъязычные. Некоторые из них сопровождаются лихорадкой. У некоторых из них наблюдается стойкое увеличение околоушной железы, что должно насторожить в отношении возможности злокачественной диалектальной опухоли.
④ Язык: Может проявляться как боль в языке, сухой и потрескавшийся язык, атрофированные и гладкие сосочки языка, в полости рта могут появляться изъязвления или вторичная инфекция.
( II ) сухой кератоконъюнктивит это связано с секрецией слезной железы муцина снижается и сухость глаз, ощущение инородного тела, меньше слез и другие симптомы, тяжелые случаи плакать без слез, некоторые пациенты имеют рецидивирующие химические инфекции службы, конъюнктивит, кератит и т.д. на краю глаза риска.
() могут быть вовлечены другие поверхностные части, такие как нос, склероции, трахея и ее ветви, слизистая оболочка пищеварительного тракта, экзокринные железы слизистой оболочки влагалища, из-за чего они выделяют меньше секрета и проявляют соответствующие симптомы.
Помимо сухости во рту и глазах, могут проявляться и системные симптомы, такие как слабость и низкая температура. Примерно у 2/3 пациентов наблюдается системное поражение экзокринных желез. Проявления следующие
( I )
Патологической основой кожных поражений кожи является повреждение местных кровеносных сосудов. Характерным проявлением является пурпуроподобная сыпь, преимущественно на нижних конечностях, которая представляет собой красную папулу с четкими границами размером с рисовое зерно. Она не обесцвечивается при надавливании и появляется партиями. Каждая партия держится около 10 дней и может самостоятельно исчезнуть с коричневой пигментацией.
( 2 ) Боль в суставах скелетных мышц встречается чаще. Лишь небольшой процент суставов опухает, но это несильные и преходящие боли. Разрушение суставных структур не является характерной чертой заболевания. Миозит наблюдается примерно у 5% пациентов.
( C ) Почечная недостаточность По имеющимся данным, примерно у 30%-50% пациентов наблюдается поражение почек, в основном с вовлечением дистальных канальцев, проявляющееся в виде тубулярного ацидоза I типа. За этим следует снижение содержания калия в крови из-за чрезмерной почечной канальцевой экскреции и, в тяжелых случаях, периодический гипокалиемический паралич мышц. Когда почечная канальцевая экскреция ионов кальция увеличивается, кальций откладывается в почечной ткани и происходит нефрокальцификация. Соли кальция откладываются в мочевыводящих путях и становятся камнями в почках. Хондромаляция возникает при выведении большого количества ионов кальция. Нефрогенная уремия также возникает из-за нарушения реабсорбции воды почечными канальцами, что проявляется в виде полиурии и полигидрамниоза. Тест с нагрузкой хлоридом аммония показывает, что около 50% пациентов имеют субклиническую форму почечного тубулярного ацидоза. Проксимальное повреждение почечных канальцев встречается реже. У небольшой части пациентов наблюдается более выраженное гломерулярное повреждение, проявляющееся в виде массивной протеинурии, гипоальбуминемии или даже почечной недостаточности.
( IV ) Дыхательная система У большинства пациентов нет респираторных симптомов. У некоторых развивается сухой кашель и рецидивирующие вторичные инфекции из-за снижения секреции желез в трахее и ее ветвях. Поражение мелких бронхов может проявляться большими участками легкого. Интерстициальные поражения легких являются наиболее распространенным поражением дыхательных путей при этом заболевании (около 15%). Легкие случаи заболевания в основном протекают бессимптомно, проявляясь только нарушением функции легких, и могут оставаться стабильными с течением времени. У небольшого процента пациентов наблюдается прогрессирующая короткая стадия, гипоксемия и КТ легких, показывающая интерстициальный фиброз, а пациенты с обширными поражениями часто умирают из-за вторичной инфекции и/или дыхательной недостаточности.
( V ) Желудочно-кишечный тракт может проявляться атрофическим гастритом, пониженной кислотностью желудочного сока из-за поражения экзокринных желез его слизистой оболочки.
Хроническая диарея и другие неспецифические симптомы. Поражение печени наблюдается примерно у 20% пациентов с клиническими проявлениями в виде желтухи и повышенных трансаминаз. Существуют разногласия по поводу того, является ли причиной поражения печени прямое вовлечение мелких внутрипеченочных желчных протоков или сочетание первичного билиарного цирроза или аутоиммунного гепатита. Патология биоптатов печени разнообразна, при этом более заметны изменения хронического активного гепатита, такие как лимфоцитарная инфильтрация в стенке внутрипеченочного малого желчного протока и вокруг него и разрушение пограничной пластинки. Хронический мембранозный аденит также не является редкостью.
( VI ) Частота неврологического поражения составляет около 5%. Наиболее часто встречается повреждение периферических нервов. Как центральное, так и периферическое поражение нервов связано с васкулитом.
( vii ) Гематологическая система Заболевание может проявляться лейкопенией или (и) тромбоцитопенией, а в тяжелых случаях при низком уровне тромбоцитов могут возникать кровотечения. У пациентов с этим заболеванием наблюдается значительная реактивная гиперплазия лимфоидной ткани, и вероятность развития неходжкинской лимфомы у них значительно выше, чем в обычной популяции. Чаще всего лимфомы обнаруживаются в слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани, слюнных железах и шейных лимфатических узлах. Множественная миелома также может возникнуть в результате высокой моноклональной пролиферации В-клеток.
Лабораторные и другие анализы
Может наблюдаться умеренная анемия (25%), лейкопения (6%-33%), эозинофилия (5%-25%) и умеренная тромбоцитопения. Осадок крови повышен (80%-94%).
Иммунологическое обследование: примерно в половине случаев отмечается снижение альбумина и повышение пик-глобулина, в основном в части γ-глобулинов, а также повышение α2 и β-глобулинов. Иммуноглобулины в основном повышены IgG и IgM, около 3/4 пациентов положительны на ревматоидный фактор, часто IgM типа; антинуклеарные антитела положительны (17%-68%), антитела антидсДНК редки, макроглобулин и холодовой глобулин могут быть положительными, наблюдается синдром повышенной вязкости; анти-тироглобулин и антитела к клеткам стенки желудка положительны (по 30%), тест на античеловеческий глобулин и антимитохондриальные антитела положительны (10 Антитела к эпителиальным клеткам протоков слюнных желез (ASDA) были положительными в 25% случаев первичного СС и в 70%-80% случаев СС в сочетании с ревматоидным артритом, а β2-микроглобулин был повышен в сыворотке и слюне. Концентрация в сыворотке крови может быть использована в качестве индикатора активности заболевания. DIF показывает отложения IgG в базальном и парабазальном слоях эпидермиса. Т-лимфоциты периферической крови снижены; отмечается снижение Ts, увеличение популяции Ia-положительных Т-лимфоцитов, низкий тест трансформации лимфоцитов и тест активного образования лепестков. Циркулирующие иммунные комплексы повышены; CH50 и C3 повышены или нормальны, и могут быть снижены при наличии васкулита. Примерно у 2/3 пациентов имеется дефект функции Fc-рецепторов ретикулоэндотелиальной системы. Когда доброкачественная лимфоцитарная пролиферация СС трансформируется в злокачественную лимфому, гипергаммаглобулинемия может перейти в гипогаммаглобулинемию, а титры аутоантител снижаются или становятся отрицательными.
C. Офтальмологическое обследование
1, скорость слезотока (тест Ширмера) с фильтровальной бумагой для определения слезотока, 5 × 35 мм фильтровальной бумаги, согнуть на 5 мм, поместить в нижний конъюнктивальный мешок, через 5 секунд после наблюдения за смачиванием слезы длина фильтровальной бумаги, <10 мм для показателей ниже нормы;
2, время раздавливания слезной пленки (тест BUT) <10 секунд при отклонении от нормы;
3, окрашивание роговицы 2% флуоресцеином или 1% Конго красным или 1% Бенгальским розовым красным живое окрашивание (баллы окрашивания <10 норма). Более 10 баллов - отклонение от нормы.
IV. Осмотр полости рта
1.Измерение секреции слюны на содержание сахара тест с сахарозой, спрессованной в таблетки, каждая таблетка 800 мг, помещается в центр задней части языка, записывается время, необходимое для полного растворения, нормальное <30 секунд; более 30 секунд ненормально.
2.Скорость потока слюны измерялась с помощью маленькой присоски, прикрепленной к пологому каналу и прикрепленной к отверстию одностороннего околоушного протока с отрицательным давлением для сбора слюнного секрета, норма >0,5м1/мин.
3. Визуализация околоушной железы проводится с 40% йодным маслом для наблюдения за морфологией железы, есть ли разрушение и атрофия, время пребывания контрастного вещества в околоушной железе, сужение или расширение околоушного протока; сканирование околоушной железы изотопом 131 йода или 99mTc проводится для наблюдения за распределением радиоактивности, задержкой или снижением секреции и концентрации, чтобы понять секреторную функцию.
4. Биопсия околоушной железы с более чем одним инфильтрирующим поражением мононуклеарными клетками в блоке ткани площадью 4 см2.
Диагноз
Критерии классификации сухого синдрома
I. Оральные симптомы: 1 или более из 3 пунктов
1.Ощущение сухости во рту ежедневно в течение более 3 месяцев;
2.Рецидивирующее или стойкое увеличение околоушной железы в зрелом возрасте;
3.Проглатывание сухого корма с помощью воды.
II. Глазные симптомы: 1 или более из 3 пунктов
1.Ощущение невыносимой боли в глазах ежедневно в течение более 3 месяцев;
2.Повторяющееся ощущение песка в глазах или зернистости;
3.Необходимость использования искусственной слезы 3 или более раз в день.
III. Глазные признаки: Положительный результат любого 1 или более из следующих тестов
1. Положительный тест Ширмера (≤5 мм/5 мин);
2. Положительное окрашивание роговицы.
Ⅳ, гистологическое исследование: патология нижней части слезной железы показала наличие лимфоцитарных очагов ≥1 (очагом считалось не менее 50 лимфоцитов, собранных в интерстиции слезной железы на 4 см2 ткани).
V. Поражение слюнных желез: положительный результат любого 1 или более из следующих тестов
1. Положительный показатель слюноотделения (≤1,5 мл/15 мин);
2. Положительная визуализация околоушной железы;
3. Положительное радионуклидное исследование слюнных желез.
VI. Аутоантитела: положительные анти-SSA антитела или анти-SB антитела (метод двойной диффузии).
II. Специфическая классификация диагностики сухого синдрома
1.Первичный сухой синдром: без какого-либо основного заболевания диагноз может быть поставлен при наличии следующих признаков ① или ②
① Соответствие 4 или более вышеуказанным критериям классификации, но обязательно наличие пункта Ⅳ (гистологическое исследование) и/или пункта VI (аутоантитела).
② Положительный результат по любым 3 из 4 пунктов Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ и VI.
2.Вторичный сухой синдром: У пациента имеется основное заболевание (любое заболевание соединительной ткани) при соответствии любому 1 из пунктов Ⅰ и Ⅱ классификационных критериев и любым 2 из пунктов Ⅲ, Ⅳ и Ⅴ.
3. Необходимо исключить: лучевую терапию шейного отдела головы и лица, инфекцию вируса гепатита С, СПИД, узелковую болезнь, болезнь «трансплантат против хозяина» и применение антихолинергических средств (например, атропин, скополамин, бромопамин тайленол, белладонна и т.д.).
Дифференциальный диагноз
1.Системная красная волчанка сухой синдром в основном появляется у женщин среднего и пожилого возраста, лихорадка, особенно гипертермия редко, нет птероидной эритемы, сухость во рту и глазах очевидна, почечный тубулярный ацидоз является его общим и основным повреждением почек, гиперглобулинемия очевидна, гипокомплементемия редко, хороший прогноз.
2. Прогрессирование воспаления суставов и повреждения костей при сухом синдроме ревматоидного артрита гораздо менее очевидно и серьезно, чем при ревматоидном артрите, и редко вызывает деформацию суставов и низкую функцию. У больных ревматоидным артритом редко появляются анти-SSA и анти-SB антитела.
SSB антитела.
3, неаутоиммунные заболевания сухости во рту, такие как старческий маразм, диабет, могут проявляться сухостью во рту, аутоантитела в сыворотке крови и глобулиновый тест могут быть идентифицированы.
4.Сахарный диабет может иметь симптомы сухости во рту при обоих заболеваниях, но сахарный диабет более очевиден с полидипсией, полиурией, полифагией и истощением, и повышенным уровнем глюкозы в крови и моче, без глазных, оральных и лабораторных аномалий сухого синдрома.
5.При семейном периодическом параличе у обоих может быть паралич, вызванный низким содержанием калия, который может улучшиться после приема добавок калия, но при этом заболевании часто отсутствуют другие симптомы и лабораторные аномалии сухого синдрома.
Лечение
Заболевание пока не поддается лечению. Основное лечение — альтернативное и симптоматическое. Цель лечения — предотвратить местные повреждения, вызванные длительной сухостью во рту и глазах, внимательно следить и наблюдать за изменениями в заболевании, а также предотвратить и контролировать системные повреждения заболевания.
Для симптоматического лечения сухости во рту следует бросить курить, пить алкоголь и избегать приема лекарств, вызывающих сухость во рту, таких как атропин, следить за чистотой полости рта, регулярно полоскать рот, а также уменьшить количество кариеса и вторичных инфекций полости рта. Сухой кератоконъюнктивит можно лечить каплями искусственной слезы, чтобы уменьшить повреждение роговицы. Для защиты роговицы можно также использовать глазную мазь. Неспецифические противовоспалительные препараты эффективны при болях в мышцах и суставах.
Внутривенные добавки калия (хлорид калия) используются для коррекции острых эпизодов гипокалиемии.
Некоторым пациентам требуется пожизненная профилактика рецидивов гипокалиемии. Большинство пациентов могут жить и работать более нормально после коррекции гипокалиемии.
Пациентам с комбинированным неврологическим поражением, гломерулонефритом, интерстициальной пневмонией, поражением печени, низким уровнем клеток крови (особенно низким уровнем тромбоцитов), миозитом и т.д. необходимо давать глюкозу.
Доза глюкокортикоидов такая же, как и при других заболеваниях соединительной ткани. Иммуносупрессивные средства, такие как циклофосфамид и азатиоприн, могут использоваться в сочетании с другими препаратами при быстро прогрессирующем заболевании. Комбинированная химиотерапия при лимфоме рекомендуется тем, у кого выявлена злокачественная лимфома.
Прогноз
Заболевание развивается медленно и имеет хороший прогноз. Большинство случаев с висцеральным поражением можно контролировать после надлежащего лечения. Если лечение не будет своевременным, болезнь может ухудшиться или даже стать опасной для жизни. Среди висцеральных повреждений плохой прогноз имеют прогрессирующий фиброз легких, центральная нейропатия, гломерулярное повреждение с почечной недостаточностью и злокачественная лимфома; среди остальных системных повреждений большинство из них могут перейти в стадию ремиссии или даже восстановиться до уровня, позволяющего вести повседневную жизнь и работать после надлежащего лечения. Причинами смерти являются сопутствующая почечная недостаточность, инфекция и комбинированная лимфома.