1. Ингибиторы редуктазы тригидрокситриметилол глутарил коэнзима А (HMG-CoA) (статины)
Эти препараты являются ингибиторами внутриклеточного лимитирующего фермента синтеза холестерина — HMG-CoA редуктазы. Они являются наиболее широко используемым классом липидных регуляторов в клинической практике и часто называются статинами, поскольку их английские названия содержат слово «statin». С тех пор как первый статин был одобрен для лечения гиперлипидемии в 1987 году, в настоящее время существует пять основных статинов, доступных для клинического применения.
В настоящее время считается, что механизм гиполипидемического действия статинов обусловлен ингибированием лимитирующего фермента, HMG-CoA редуктазы, на ранних стадиях внутриклеточного синтеза холестерина, что приводит к снижению внутриклеточного свободного холестерина и увеличению числа и активности внутриклеточных рецепторов ЛПНП через обратную связь, повышающую экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, тем самым ускоряя клиренс остатков VLDL (или IDL) и ЛПНП из циркулирующей крови. клиренс.
(1) Ловастатин
Основным ингредиентом препарата также является ловастатин. Обычная доза составляет 10~-80 мг/день на ночь. Для пациентов с гиперлипопротеинемией II типа ловастатин 20 мг/сут снижает уровень ТК, ЛПНП-С и ТГ на 17%, 24% и 10% соответственно, и повышает уровень ЛПВП-С на 7,2%; ловастатин 80 мг/сут снижает уровень ТК, ЛПНП-С и ТГ на 29%, 40% и 19% соответственно, и повышает уровень ЛПВП-С на 9,5%.
Побочные эффекты этого препарата встречаются редко, иногда наблюдаются боли в животе, диарея, запор, мышечные спазмы, усталость, кожная сыпь и нечеткость зрения. Могут наблюдаться отклонения в работе печени и повышение уровня CK. Иногда могут возникать клинические проявления миопатии со значительным повышением CK (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы).
(2) Симвастатин
Торговое название симвастатина — сульфорафан, рисуида, кибиксин, зелиго, сульфорафан, симко. 5~40 мг/день, принимается каждый вечер. С момента своего появления в 1988 году симвастатин использовался в клинической практике более 10 лет, и многие исследования и клинические наблюдения подтвердили, что препарат имеет хороший профиль безопасности при длительном применении. В долгосрочных экспериментальных исследованиях симвастатина применялись различные дозы (2,5-10 мг/сут, 20-30 мг/сут, 40 мг/сут и >40 мг/сут у 16%, 23% и 57%, 4% соответственно).
Эффект длительного лечения (>1 года, 2 лет, 3 лет 4 лет у 36%, 26%, 23% и 15% соответственно, в среднем 1,5 года). Было показано, что лечение симвастатином снижает ТК в среднем на 28-30%, ЛПНП-С в среднем на 36-39%, ТГ в среднем на 11-16% и ЛПВП-С в среднем на 10-14%. Побочные эффекты симвастатина встречаются редко и включают запор, боль в животе, диспепсию, вздутие живота и тошноту. Вызванное симвастатином повреждение печени встречается редко и проявляется в основном в виде слабого повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови.
Преходящее повышение креатинкиназы (КК) (более чем в 3 раза выше нормального значения) может наблюдаться примерно у 5 пациентов, получающих симвастатин, и обычно не является клинически значимым. Миозит, с повышением или без повышения уровня CK в сыворотке крови, может возникнуть у очень небольшого числа людей, принимающих ингибиторы HMG-CoA редуктазы, но этот миозит самоограничивается.
(3) Правастатин
Торговое название правастатин, меперидин, 10-40 мг/сут, ночная доза. Многонациональное исследование правастатина по изучению липидоснижающего эффекта у 1026 пациентов с гиперхолестеринемией показало, что 13 недель лечения правастатином (20 мг/сут) снизили уровень ТК, ЛПНП и ТГ на 19%, 26% и 12% соответственно. Три крупномасштабных клинических исследования подтвердили, что правастатин 40 мг/сут снижает ТК, ЛПНП-С и ТГ на 18-20%, 25-28% и 11-14%, соответственно, и повышает ЛПВП-С на 5%.
Основные побочные эффекты проявляются в основном в виде повышения уровня печеночных трансаминаз и связаны с дозой препарата, однако до сих пор не сообщалось о длительном повреждении печени под воздействием этого препарата. У лиц, принимающих правастатин, необходимо измерять уровень трансаминаз и с осторожностью применять препарат, если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в три раза. В редких случаях сообщалось о рабдомиолизе и иммунной миопатии.
(4) Флувастатин
Торговое название — Сикор, от 10 до 40 мг/день, принимается на ночь в разовой дозе. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией ежедневный прием 20-80 мг флувастатина может снизить ТК, ЛПНП и ТГ на 15-21%, 19-31% и 1-12%, соответственно, и повысить ЛПВП на 2-10%. Он может продолжать снижать уровень ЛПНП-С более чем на 6%. Хотя серьезные побочные эффекты флувастатина отмечаются редко, все же есть сообщения о мышечных болях (миозитах), вызванных флувастатином. У 0,3% пациентов, принимающих флувастатин, развивается бессимптомное повышение креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы), которое следует быстро прекратить.
(5) Аторвастатин
Торговое название Lipitor, Arle, от 2,5 мг до 20 мг/сут, ночная доза. Обычная доза (10-80 мг/сут) аторвастатина может снизить уровень ЛПНП на 40-60%, снизить уровень ТГ на 23-45% и повысить уровень ЛПВП на 5-9%, при параллельном изменении уровня апоВ и ЛПНП. При первичной гипертриглицеридемии значительная эффективность была также получена при использовании только аторвастатина. Препарат хорошо переносится, и возникновение побочных эффектов не имеет значительной корреляции с дозой аторвастатина.
Стойкое повышение трансаминаз более чем в три раза выше нормы наблюдалось у небольшого числа пациентов, в основном в течение 16 недель после начала лечения. В редких случаях при применении этого препарата отмечалась миопатия.
(6) Розувастатин кальция: 10-20 мг/день вечером, принимается на ночь. Все препараты требуют ночного приема, за исключением аторвастатина и резолвастатина, которые можно принимать в любое время.
(7) Сравнение липидоснижающей эффективности различных статинов
В настоящее время в Китае для клинического применения доступны пять типов статинов, снижающих уровень липидов, и их соответствующие липидоснижающие эффекты и влияние на профилактику и лечение ишемической болезни сердца могут быть разными, но в определенном диапазоне доз эффективность этих пяти статинов в снижении общего холестерина, ЛПНП-С и триглицеридов и повышении ЛПВП-С сопоставима (табл. 1). Также было обнаружено, что влияние статинов на снижение уровня общего холестерина и ЛПНП, хотя и коррелирует с дозой препарата, но не является линейным.
При удвоении дозы статинов величина снижения общего холестерина увеличивалась всего на 5%, а величина снижения ЛПНП — на 7%.
2.Бетаин
Бетаин может повышать активность липопротеинлипазы, ускорять катаболизм VLDL, а также ингибировать синтез и секрецию VLDL в печени. Эти препараты могут снижать ТГ22-43%, а снижать ТК только на 6-15%, и имеют разную степень эффекта шкалы повышения HDL-C, их показания при гипертриглицеридемии или смешанной гиперлипидемии с преимущественно повышенными триглицеридами.
(1) Фенофибрат
Период полураспада фенофибрата составляет до 20 часов, но скорость всасывания после приема пищи составляет всего 60%. Микронизированный препарат фенофибрата (также известный как Липин, применение 0,2 г 1 раз в день) может привести к снижению ТГ на 39~55%, ТС примерно на 20%, ЛПНП-С на 22~27%, малых и плотных ЛПНП-С (sLDL-C) на 21,5%, VLDL-C на 54~63%, HDL-C на 26~29%, ApoB на 22~23, снижению Lp(a) и повышению Apo AI.
У некоторых пациентов через неделю после приема частиц фенофибрата возникает легкая абдоминальная дистензия, которая исчезает в течение 4 недель без особого дискомфорта. Микронизированный фенофибрат может вызывать легкое повышение уровня глутаминоксалацетовой трансаминазы и глутамин-аланиновой трансаминазы.
(2) Гемфиброзил
Гефиброзил снижает уровень ТГ на 43%, а также уменьшает частоту развития ишемической болезни сердца. Однако из-за слабого эффекта на снижение общего холестерина гефирозил снижает уровень ТГ на 31% и повышает уровень ЛПВП на 6% после приема 1200 мг/сут, при этом значительного изменения уровня ЛПНП не происходит; побочные эффекты были схожи с таковыми у фенофибрата.
(3) Бензафибрат
Торговое название бензофибрата — Abeta или Bifid, 0,2 г 3 раза в день. Торговое название препарата длительного действия с пролонгированным высвобождением — Lipocompound. После лечения препаратом бензофибрата с пролонгированным высвобождением (400 мг/сут) уровень ТГ снизился на 21%, ТК снизился на 4%, ЛПНП-С снизился на 6%, а ЛПВП-С увеличился на 18%. Побочные эффекты были сопоставимы с таковыми у фенофибрата.
3. Меры предосторожности
Для конкретных пациентов следует подбирать соответствующие липидоснижающие препараты в соответствии с нарушениями в плазме крови и риском развития ишемической болезни сердца. Не существует признанного стандарта подходящих липидоснижающих препаратов. С точки зрения профилактики и лечения ишемической болезни сердца принято считать, что подходящие липидоснижающие препараты должны обладать следующими характеристиками.
(1) Липидоснижающий эффект, особенно холестеринснижающий эффект, является точным; применение обычных доз может снизить ТК на 20% (ЛПНП на 25%) или более в течение 4-6 недель, а также имеет эффект снижения ТГ и повышения ЛПВП;
(2) Он хорошо переносится пациентами, с небольшим количеством побочных эффектов и отсутствием серьезных токсических или побочных эффектов;
(3) доказано, что он значительно снижает сердечно-сосудистую смертность и инвалидность, и не увеличивает несердечно-сосудистую смертность;
(4) имеет хорошее соотношение затрат и пользы. Большой объем имеющихся клинических данных свидетельствует о том, что для профилактики и лечения ишемической болезни сердца предпочтение следует отдавать статинам, снижающим уровень липидов.
Лечение дислипидемии обычно требует длительного соблюдения режима приема для достижения значительного клинического эффекта. Холестерин, триглицериды и ЛПВП-С в плазме крови следует перепроверять в течение 4-6 недель после начала медикаментозной терапии и корректировать препараты в соответствии с изменениями липидов. Если липиды не снижаются до нормы, следует увеличить дозу препарата или изменить другие липидоснижающие препараты, а также рассмотреть возможность комбинированного лечения.
Если после лечения липиды снизились до нормы или достигли целевого значения, продолжайте использовать ту же дозу препарата, если только липиды не снизились до очень низкого уровня, и, как правило, не снижайте дозу препарата. В случае длительного непрерывного приема препаратов следует перепроверять уровень липидов в крови каждые 3-6 месяцев, одновременно перепроверять функцию печени и почек, а также креатинкиназу.