Чем больше генетических мутаций в опухоли, тем эффективнее будет новая иммунотерапия. Новые противораковые препараты, активирующие иммунную систему и используемые в клинических испытаниях на клетках рака толстой кишки человека, оживили многих пациентов с, казалось бы, неизлечимой меланомой или раком легких, но эти препараты, похоже, не эффективны против рака толстой кишки. Однако одно исключение — пациент-мужчина, чья метастатическая опухоль рака толстой кишки исчезла после приема препарата в 2007 году, — вызвало интерес исследователей. Они подозревали, что выздоровление пациента может быть связано с наличием большого количества мутаций в опухоли. Теперь небольшое клиническое исследование показало, что даже некоторые виды опухолей, которые обычно не поддаются воздействию новых лекарств, можно лечить такими препаратами, если в них имеется большое количество мутаций, и что 3-4 процента пациентов с такими опухолями получат пользу от их применения. Препарат, испытанный в этих экспериментах, представляет собой антитело, которое блокирует рецептор PD-1 на поверхности Т-клеток иммунной системы. Опухолевые клетки избегают атаки Т-клеток, активируя рецептор PD-1. Однако, когда ингибитор PD-1 блокирует этот «контрольный пункт» иммунной системы, Т-клетки способны распознать и атаковать опухолевые клетки. Этот и другие новые методы лечения рака, использующие иммунную систему, являются многообещающими, поскольку они могут надолго сдерживать опухоли у некоторых пациентов с распространенным раком. Меланома и рак легких лучше всего реагируют на ингибиторы PD-1, что объясняется тем, что эти два вида рака производят больше мутаций по сравнению с другими видами рака. Некоторые из этих мутаций изменяют гены, кодируя аномальные белки (антигены), которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем больше мутаций, тем больше таких опухолевых антигенов, которые могут стимулировать агрессивное поведение Т-клеток, высвобождаемых ингибиторами PD-1. Университет Джона Хопкинса, США? Исследователи из Университета Хопкинса изучили опухолевую ткань первого пациента с раком толстой кишки, ответившего на ингибитор PD-1, и обнаружили, что опухолевая ткань содержала мутации в генах «восстановления несоответствия», которые кодируют белки, выполняющие функцию восстановления ошибок в основаниях ДНК при репликации генов клетки. Если бы эти гены не экспрессировались должным образом, они были бы заменены белком. Если эти гены не экспрессируются должным образом, они могут позволить появиться вызывающим рак мутациям и в конечном итоге привести к раку толстой кишки, который будет содержать не менее 1 000 мутаций в опухоли, что в 10-100 раз больше, чем в средней ткани. Команда Хопкинса хотела узнать, будут ли пациенты с различными другими видами рака, в опухолях которых имеются мутации в генах восстановления несоответствия, также реагировать на ингибиторы PD-1. Чтобы изучить эту идею, онкологи Хопкинса Данг Ле, Луис Диас и другие искали образцы опухолей, взятые у пациентов с прогрессирующим раком, у которых другие методы лечения оказались безуспешными. Исследователи разделили 48 пациентов на две группы в зависимости от того, были ли у них мутации генов репарации несоответствия. Все пациенты получали ингибитор PD-1 пембролизумаб (Keytruda) с интервалом в 2 недели. Результаты в двух группах сильно отличались. У людей с мутациями репарации несоответствия вероятность ответа была выше — из 13 пациентов с раком толстой кишки у 8 опухолевая ткань уменьшилась, у 4 оставалась стабильной, и только у 1 наблюдалось ухудшение состояния. В отличие от этого, ни один из 25 пациентов с раком толстой кишки без мутации восстановления несоответствия не ответил на препарат. Некоторые пациенты, ответившие на препарат, прожили год и более, а у тех, кто не ответил, средняя продолжительность жизни составила 7,6 месяца. Из 10 пациентов с другими типами опухолей (включая рак поджелудочной железы, простаты и матки), которые содержали мутацию восстановления несоответствия, состояние семи пациентов улучшилось или стабилизировалось, а у трех других пациентов прогрессировало. Исследование было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine, а Ле представил последние результаты на недавнем ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии. По словам Диаса, полученные результаты показывают, что раковые больные с дефектами генов репарации несоответствия составляют от 3 до 4 процентов всех раковых больных (популяция, эффективная в отношении ингибитора PD-1). «Это небольшой процент и не подходит для всех видов рака». Тем не менее, по его словам, это может продлить на один год продолжительность жизни 30 000 — 40 000 человек с распространенным раком в США. Это исследование также подтверждает другое утверждение о том, что чем больше генетических мутаций в опухоли — будь то из-за проблем с генами восстановления несоответствия или по другим причинам — тем больше вероятность того, что ингибитор PD-1 или аналогичный препарат будет эффективен против нее, говорит сотрудник онкологического центра Memorial Sloan-Kettering ( говорит Джедд Волчок, исследователь иммунотерапии рака в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга. Его команда недавно сообщила, что чем больше мутаций, кодирующих новые антигены опухоли, тем больше вероятность того, что пациенты с меланомой и раком легких ответят на блокаторы иммунных «контрольных точек». Исследование Хопкинса «дает нам большую уверенность в том, что наши предыдущие выводы важны», — говорит он. Одно из следствий полученных результатов заключается в том, что пациенты с меньшим количеством мутаций в опухоли будут лучше реагировать на ингибиторы PD-1, если они сначала пройдут курс лучевой или химиотерапии, поскольку лучевая и химиотерапия могут вызвать новые мутации в опухоли. Хотя некоторые пациенты пробовали такой подход в клинических испытаниях ингибиторов PD-1, никто из исследователей еще не проводил клинических испытаний специально для изучения этого вопроса, «поэтому трудно делать выводы по этому поводу», — сказал Диас.