Что вызывает камни в почках?
(I) Причины
Камни в почках образуются, когда определенные факторы вызывают повышение концентрации или снижение растворимости кристаллического материала в моче, что приводит к перенасыщению, выпадению кристаллов, их локальному росту и агрегации, и, в конечном итоге, образованию камней. Двумя наиболее важными факторами в этом процессе являются образование пересыщения мочевого кристаллического материала и снижение уровня ингибиторов кристаллизации в моче.
Образование перенасыщения наблюдается при малом объеме мочи, чрезмерном абсолютном выведении с мочой определенных веществ, таких как кальций, щавелевая кислота, мочевая кислота, цистин и фосфаты; изменениях рН мочи: при снижении рН мочи (<5,5) растворимость мочевой кислоты уменьшается; при повышении рН мочи уменьшается растворимость фосфата кальция, аммонийного фосфата магния и урата натрия; изменения рН мочи мало влияют на насыщение оксалатом кальция. Иногда перенасыщение является преходящим и может быть вызвано кратковременным уменьшением объема мочи или преходящим увеличением мочевыделения определенных веществ после приема пищи, поэтому измерение объема мочи за 24 часа и мочевыделения определенных веществ не может помочь определить наличие преходящего перенасыщения. (ii) Снижение содержания ингибиторов образования кристаллов в моче В норме моча содержит определенные вещества, которые препятствуют образованию и росту кристаллов, например, пирофосфат препятствует образованию кристаллов фосфата кальция; муцин и цитрат препятствуют образованию кристаллов оксалата кальция, и камни образуются, когда содержание этих веществ в моче снижается. (iii) Нуклеация Гомогенная нуклеация относится к кристаллическому образованию одного типа кристаллов. В случае оксалата кальция эти два иона образуют кристаллы при пересыщении, и чем выше концентрация ионов, тем больше и крупнее кристаллы. Ионы на внешней стороне мелких кристаллов постоянно отбрасываются, и исследования показывают, что только когда кристаллы, содержащие более 100 ионов, имеют достаточное сродство, чтобы удержать ионы на внешней стороне кристаллов от отбрасывания, кристаллы могут расти. Концентрация ионов, необходимая в этот момент, ниже, чем при первом образовании кристаллов. Гетерогенная нуклеация означает, что если два кристалла похожи по форме, то один из них может выступать в качестве ядра, способствующего агрегации другого кристаллита на его поверхности. Например, кристаллы урата натрия могут способствовать образованию и росту кристаллов оксалата кальция. Образование кристаллов в моче, если они остаются локализованными и растут, способствует развитию камней. Многие кристаллы и мелкие камни могут быть вымыты из организма мочой. Образование камней облегчается, когда определенные факторы, такие как местные стриктуры и обструкции, вызывают блокировку или замедление потока мочи. 1. Факторы, влияющие на образование камней, включают. (1) Повышенное выделение кристаллического материала с мочой (1) Гиперкальциурия: У нормальных людей выделение кальция с мочой составляет <7,5 ммоль (или 0,1 ммоль/кг) в день при потреблении 25 ммоль кальция и 100 ммоль натрия, и <5 ммоль в день при потреблении 10 ммоль. Коррекция гиперкальциурии эффективна для предотвращения рецидива камней в почках. Поэтому гиперкальциурия играет очень важную роль в развитии камней в почках. Существует четыре типа гиперкальциурии в соответствии с их патогенезом. Абсорбционная гиперкальциурия: наиболее распространенный тип гиперкальциурии, встречается у 20-40% пациентов с камнями в почках. Причиной чаще всего является какое-либо заболевание кишечника (например, тощей кишки), вызывающее повышенное всасывание кальция в кишечнике и повышение уровня кальция в крови, что подавляет секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Увеличение гломерулярной фильтрации кальция из-за повышения уровня кальция в крови и снижение канальцевой реабсорбции кальция из-за снижения уровня ПТГ приводят к увеличению кальция в моче и возвращению кальция в крови к норме. Повышенное потребление кальция, токсичность витамина D и повышение уровня витамина D вследствие заболевания узлов также могут привести к абсорбционной гиперкальциурии. У таких пациентов концентрация кальция в крови часто находится в нормальном диапазоне из-за повышенной компенсаторной экскреции кальция. Почечная гиперкальциурия: Это форма идиопатической гиперкальциурии, на которую приходится от 1% до 3% пациентов с почечными калькулезами. Он вызывается нарушением функции почечных канальцев, особенно проксимальных, что приводит к снижению реабсорбции кальция. У таких пациентов часто возникает вторичный гиперпаратиреоз, при котором повышается секреция ПТГ и увеличивается синтез 1,25(OH)2VitD3, что приводит к повышенной мобилизации костного кальция и кишечному поглощению кальция, и часто к нормальному уровню кальция в крови. Костно-резорбтивная гиперкальциурия: в основном наблюдается при первичном гиперпаратиреозе, который составляет около 3-5% пациентов с камнями в почках; и при первичном гиперпаратиреозе, который осложняет камни в почках у 10-30% пациентов. Она также наблюдается при гипертиреозе, метастатических опухолях костей, резорбции костной ткани вследствие длительного постельного режима и синдрома Кушинга. Голодная гиперкальциурия без повышения ПТГ: наблюдается примерно у 5-25% пациентов с почечными кальцификатами. Некоторые факторы, такие как повышенное выведение фосфора почками, вызывают гипофосфатемию, приводящую к повышенному синтезу 1,25(OH)2VitD3, который ингибирует секрецию ПТГ и тем самым увеличивает выведение кальция с мочой. Высокая оксалурия: нормальная экскреция щавелевой кислоты с мочой составляет 15-60 мг в день. щавелевая кислота является вторым по важности компонентом камней в почках, помимо кальция, но у большинства пациентов с камнями в почках из оксалата кальция нет нарушений метаболизма щавелевой кислоты. Гипероксалурия чаще всего наблюдается при нарушении всасывания щавелевой кислоты в кишечнике, или кишечной гипероксалурии, и составляет 2% пациентов с камнями в почках. У нормальных людей связывание кальция со щавелевой кислотой в просвете кишечника предотвращает всасывание щавелевой кислоты. Заболевание подвздошной кишки (например, после резекции подвздошной кишки, формирования тощекишечного шунтирования, инфекционных заболеваний тонкой кишки, хронических заболеваний поджелудочной железы и желчевыводящих путей) приводит к увеличению всасывания щавелевой кислоты в толстой кишке из-за снижения всасывания жиров и связывания жиров с кальцием в просвете кишечника, вследствие чего недостаточно кальция, связывающего щавелевую кислоту; а невсосавшиеся жирные кислоты и желчные соли сами по себе могут также повреждать слизистую оболочку толстой кишки, приводя к Сами невсосавшиеся жирные кислоты и желчные соли могут также повредить слизистую оболочку толстой кишки, что приводит к усиленному всасыванию щавелевой кислоты в толстой кишке. Кроме того, в случаях абсорбционной гиперкальциурии повышенное кишечное всасывание кальция может также привести к повышенному всасыванию щавелевой кислоты. Гипероксалурия иногда наблюдается при избыточном потреблении щавелевой кислоты, дефиците витамина В, избыточном потреблении витамина С и первичной гипероксалурии. Последняя делится на тип I и тип II, при этом тип I вызывается дефектом аланин-глиоксилатной трансаминазы (AGT) в печени, а тип II - увеличением экскреции оксалата и глиоксилата с мочой из-за дефицита печеночной D-глицератдегидрогеназы и глиоксилатредуктазы. Любая причина гипероксалурии может привести к тубулярному и интерстициальному повреждению, что приводит к образованию камней в почках. Гиперурикурия является единственным биохимическим отклонением у 10%-20% пациентов с камнями из оксалата кальция и называется "гиперурикемическими камнями из оксалата кальция" и отдельным типом камней в почках. Еще 40% пациентов с гиперурикемией имеют как гиперкальциурию, так и гипоцитратурию. Причинами гиперурикурии являются первичные и миелопролиферативные заболевания, злокачественные опухоли, особенно после химиотерапии, нарушения накопления гликогена и синдром Леша-Нихана. Хроническая диарея, например, при язвенном колите, очаговом энтероколите и после операции по шунтированию подвздошной кишки, с одной стороны, вызывает снижение рН мочи из-за потери кишечной щелочи, а с другой - уменьшение объема мочи, что способствует образованию камней мочевой кислоты. Гомоцистинурия: генетическое заболевание, вызванное нарушением транспорта цистина и лизина в проксимальных канальцах и тощей кишке. Большое количество цистина выводится с мочой из-за нарушения почечного канальцевого транспорта. Насыщение цистина в моче зависит от pH и составляет 300 мг/л при pH мочи 5 и 500 мг/л при pH мочи 7,5. ⑤ Ксантинурия: редкое нарушение обмена веществ, при котором из-за отсутствия ксантиноксидазы нарушается превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, что приводит к повышенному содержанию ксантина в моче (>13 ммоль/24 ч) и пониженному содержанию мочевой кислоты в моче. При лечении аллопуринолом количество ксантина в моче увеличивается из-за ингибирования активности ксантиноксидазы, но при отсутствии нарушений в метаболизме ксантина в организме ксантиновые камни обычно не образуются.
(2) Влияние других компонентов мочи на образование камней
(1) pH мочи: изменения pH мочи оказывают важное влияние на образование камней в почках. Более низкий pH мочи способствует образованию камней мочевой кислоты и цистиновых камней, в то время как более высокий pH способствует образованию камней фосфата кальция (pH>6,6) и фосфата магния-аммония (pH>7,2).
② Выход мочи: низкий выход мочи увеличивает концентрацию кристаллического материала в моче и способствует образованию перенасыщения. Это наблюдается примерно у 26% пациентов с камнями в почках и у 10% пациентов без каких-либо других отклонений, кроме суточного объема мочи менее 1 л.
Ион магния: Ион магния препятствует всасыванию щавелевой кислоты в кишечнике и образованию кристаллов оксалата кальция и фосфата кальция в моче.
④Лимонная кислота: значительно повышает растворимость оксалата кальция.
⑤ Моча с низким содержанием цитрата: цитрат связывается с ионами кальция и уменьшает насыщение солей кальция в моче, препятствуя кристаллизации солей кальция. Снижение содержания цитрата в моче способствует образованию кальцийсодержащих камней, особенно камней из оксалата кальция. Гипоцитратурия наблюдается при любом закисленном состоянии, таком как почечный канальцевый ацидоз, хроническая диарея, постгастрэктомия, гипокалиемия вследствие приема тиазидных диуретиков (внутриклеточный ацидоз), чрезмерное потребление животного белка и инфекции мочевыводящих путей (бактериальное разрушение цитрата). Существуют и другие неясные причины гипоцитратурии. Гипоцитратурия может быть единственным биохимическим отклонением у пациентов с камнями в почках (10%) или в сочетании с другими отклонениями (50%).
(3) Инфекции мочевыводящих путей: постоянные или рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей могут стать причиной образования инфекционных камней. Бактерии, содержащие ферменты, расщепляющие мочевину, такие как Aspergillus, некоторые виды Klebsiella, Serratia, Enterobacter aerogenes и Escherichia coli, могут расщеплять мочевину в моче с образованием аммиака, который повышает pH мочи и способствует перенасыщению камней фосфатом аммония и фосфорной кислотой. Кроме того, сгустки гноя, некротические ткани при инфекциях и т.д. также способствуют скоплению кристаллов на их поверхности, образуя камни. При некоторых заболеваниях с аномальным строением почек, таких как эктопическая почка, поликистоз почек и подковообразная почка, камни в почках могут возникать из-за повторяющихся инфекций и плохого оттока мочи. Инфекции также возникают как осложнение других типов камней в почках и являются взаимно обусловленными.
(4) Диета и лекарства: употребление жесткой воды; недоедание, недостаток витамина А может привести к тому, что эпителий мочевыводящих путей отслоится и образует каменное ядро; прием аминоглютетимида (в качестве матрицы для камней) и винкристина (ацетазоламида). Кроме того, около 5% пациентов с камнями в почках не имеют никаких биохимических отклонений, и причина их камней неясна.
Девяносто процентов камней в почках содержат кальций, например, оксалат кальция, карбонат-фосфат кальция и фосфат магния-аммония. Камни, не содержащие кальция, формируются из ядра мочевой кислоты и цистина. Большинство кальцийсодержащих камней в почках можно визуализировать на рентгеновских снимках. Плотность камня на рентгеновских снимках и степень гладкости или неровности его поверхности могут быть полезны для определения состава камня.
(1) Нефролиты оксалата кальция: наиболее распространенные, составляют от 71% до 84%. Мочевые моногидратные кристаллы оксалата кальция часто похожи на эритроциты и могут иметь форму гантели. Они имеют двулучепреломляющую форму и размер. Кристаллы дигидрата оксалата кальция имеют двояковогнутую форму и слабое двулучепреломление. Камни имеют сферическую, овальную, ромбовидную или тутовую форму, темно-коричневого цвета, очень твердые, с шероховатой поверхностью, поэтому они легко повреждают ткани и вызывают гематурию, преимущественно в щелочной моче. Иногда могут образовываться мелкие, сферические камни с ровными краями, которые могут быть сферически расслоены и легко сочетаться с обструкцией мочеточника. Камни также могут располагаться в виде дерева или встречаться поодиночке. Рентгенологические признаки включают более глубокую крапчатость камня в почке, с неровными краями, иногда в форме почечной лоханки или чашечек.
(2) Фосфат кальция и карбонат кальция нефролиты: кристаллы фосфата кальция аморфны и слишком малы, чтобы определить их огнеупорность. Они зернистые, серовато-белые и могут быстро увеличиваться в щелочной моче, но в чистом виде встречаются редко и часто смешиваются с оксалатом кальция или фосфатом магния-аммония, образуя камни.
(3) Камни мочевой кислоты: от 5% до 10% камней. Кристаллы безводной мочевой кислоты мелкие и аморфные. Кристаллы дигидрата мочевой кислоты имеют «каплевидную» или квадратную форму, с двойной рефрактерностью. Камни круглой или овальной формы, с гладкой, оранжево-красной, твердой поверхностью и радиопрозрачной поверхностью.
(4) Цистиновые нефролиты: около 1% этих камней имеют шестиугольную форму. Камни желтоватого цвета, с гладкой поверхностью и мягкой текстурой, легко визуализируются на рентгеновском снимке из-за содержания серы.
(5) Камни из фосфата магния-аммония: они быстро растут, большинство из них имеют форму «рога», четкие рентгеновские снимки и неравномерную плотность. Кристаллы в моче имеют прямоугольную форму.
(B) Патогенез
1. теории образования камней в почках
(1) Теория почечных кальциевых бляшек: несколько раз сообщалось, что в почечных сосочках были обнаружены кальцифицированные бляшки. В 1154 исследованных почках в 19,6% случаев были обнаружены камни, причем в 65 случаях камни росли на кальцифицированных бляшках, поэтому предполагается, что кальцифицированные бляшки являются основой для возникновения камней. Исходя из современных представлений, причиной внутрипочечной кальцификации и микрокамней может быть проявление системного перенасыщения солями камней (эктопическая кальцификация) или причина кальцификации — некроз почечной ткани под воздействием различных факторов. Либо эктопическая кальцификация, либо повреждение почек тесно связаны с образованием камней, но у людей с таким патологическим повреждением не всегда образуются камни, и образование камней не обязательно должно быть основано на очагах кальцификации.
(2) Теория кристаллов пересыщения мочи: эта теория предполагает, что камни образуются на основе кристаллических компонентов, выпадающих в осадок в моче. Испытания, проведенные с одними только перенасыщенными растворами, в которых нет матрицеподобного материала, или с волокнистыми пленками для удаления макромолекулярного материала из мочи, также привели к образованию искусственных камней, что позволяет предположить, что перенасыщенные растворы могут быть механизмом образования камней.
(3) Теория отсутствия ингибирующих факторов: концепция ингибирующих факторов в моче была впервые выведена из коллоидной химии. В настоящее время ученые провели более систематические исследования систем оксалата кальция и фосфата кальция, а также низких и больших молекул, которые ингибируют все аспекты гомогенной нуклеации, гетерогенной нуклеации, роста и агрегации. Воспроизводимость и сопоставимость измерений активности ингибиторов в моче были значительно улучшены. Синтетические препараты, препятствующие образованию камней, также были исследованы на этой основе.
(4) Теория свободных и фиксированных частиц: Одна из идей теории образования камней из свободных частиц заключается в том, что насыщенность компонентов камней в моче увеличивается и кристаллы выпадают в осадок, а затем продолжают расти в камни. Свободные частицы не могут вырасти настолько большими, чтобы закупорить собирательный проток, проходя через почечные канальцы. Поэтому для того, чтобы камень вырос в камень, в нем должно присутствовать фиксированное количество частиц. Кристаллы могут расти в больших агрегатах при определенных условиях, или они могут быстро объединяться в большие комки, которые прилипают к клеточной стенке с помощью муцина. Кроме того, повреждение почечных канальцев также способствует прикреплению кристаллов. Задержка частиц в мочевыводящих путях является важным фактором роста камней.
(5) Теория ориентированного вложения: большинство камней являются смешанными. Камни оксалата кальция часто содержат гидроксиапатит (или имеют его в качестве ядра), и нередко камни оксалата кальция имеют в качестве ядра мочевую кислоту. Кроме того, у многих пациентов с камнями из оксалата кальция повышена мочевая кислота в моче, и лечение аллопуринолом может уменьшить рецидив камней. Теория привязки ориентации предполагает, что расположение решеток различных кристаллических граней камня часто значительно похожи друг на друга и что две кристаллические грани могут быть ориентированы, если они имеют высокую степень совпадения. Результаты ориентационного прикрепления были получены в относительно простых экспериментах с жидкостями in vitro, и важность этого механизма в сложных мочах еще предстоит подтвердить.
(6) Теория иммуносупрессии: эта теория предполагает, что в образовании камней есть иммунная и иммуносупрессивная проблема. Инкубационный период для образования камней может быть сокращен или продлен под воздействием инфекций или факторов окружающей среды. Когда иммунная система спровоцирована, лимфоциты вырабатывают антитела, которые транспортируются альфа-глобулином и вторгаются в эпителиальные клетки почек, вызывая образование камней в почках.
(7) Многофакторная теория: в моче имеются различные молекулы и ионы, которые притягиваются или отталкиваются друг от друга. Из-за сложности физико-химической среды в моче трудно использовать одну теорию или одно простое явление для объяснения принципов образования камней. На сегодняшний день многие фундаментальные и клинические данные свидетельствуют в пользу многофакторной теории. Робертсон считает, что шестью факторами риска образования камней являются.
(1) Пониженный или повышенный рН мочи может привести к образованию камней;
(ii) Повышенное содержание щавелевой кислоты в моче;
(iii) повышенное содержание кальция в моче;
④Повышенное содержание мочевой кислоты в моче;
(5) Повышение содержания в моче веществ, способствующих образованию камней, в том числе увеличение количества мочевых кристаллов, белка TH, продуктов распада клеток, фосфолипидов, клеток и их обломков;
(6) Снижение содержания в моче веществ, препятствующих образованию камней, включая пирофосфат, цитрат, ионы магния, дифосфат и др. Недавно также было обращено внимание на роль макрофагов и факторов роста клеток в формировании камней.
2. Физико-химические процессы и факторы, влияющие на образование камня С физико-химической точки зрения, образование камня тесно связано, по крайней мере, с тремя факторами.
(i) перенасыщение мочи каменными солями;
(ii) уменьшение ингибиторов или избыток промоторов;
(iii) нарушения проходимости мочевыводящих путей и свойств поверхности слизистой оболочки.
(1) Перенасыщение мочи кристаллами: перенасыщение мочи является источником «энергии» для образования камней. Степень пересыщения каменных солей в моче может быть выражена как отношение произведения активности (AP) к произведению растворимости (SP) ионов каменной соли. Она связана со свободной энергией образования твердой фазы (∆G) следующим образом, т.е.: ∆G = RT/n(AP/SP). Где R — термодинамическая постоянная, а T — абсолютная температура. Когда продукт активности ниже продукта растворимости, моча находится в ненасыщенном состоянии; когда продукт активности выше продукта растворимости, моча находится в пересыщенном состоянии. Кристаллы различных каменных солей также часто обнаруживаются в моче, что говорит о том, что хотя эти каменные соли перенасыщены в моче, они не обязательно образуют камни, предполагая, что перенасыщение мочи является лишь предпосылкой для образования камней. Поэтому изучение кинетических процессов образования камней и факторов, влияющих на эти процессы (например, ингибиторы, промоторы), более важно, чем термодинамические процессы.
(2) Кинетика образования камней: моча представляет собой очень сложную физико-химическую систему, в которой могут быть перенасыщены несколько каменных солей. Точный тип кристаллов, осаждаемых из мочи, определяется как термодинамическими, так и кинетическими факторами. Основными химико-кинетическими процессами, участвующими в образовании камней, являются.
(i) нуклеация, т.е. образование твердой фазы из пересыщенного раствора;
② рост, нуклеационный рост состоит из двух основных процессов — переноса растворителя (из раствора в окрестности кристалла) и встраивания растворителя в решетку, т.е. процесса переноса и процесса поверхностного взаимодействия. Существуют различные типы роста кристаллов, основными из которых являются спиральный рост и многоядерный рост;
(iii) Агрегация, когда твердые частицы становятся крупнее, не обязательно только за счет роста кристаллов, но иногда и за счет флокуляции мелких частиц с образованием более крупных агломератов;
(iv) Твердофазная трансформация, при которой моча имеет множество различных твердофазных веществ, но с разным химическим составом, или с одинаковым химическим составом и разной степенью гидратации. Материал твердой фазы, образовавшийся при в целом кинетически благоприятных, но термодинамически неблагоприятных условиях, нестабилен, и объединенные массы-предшественники будут поочередно трансформироваться, образуя стабильную фазу. Эта трансформация является не только простым преобразованием решетки, но и включает ряд других изменений, таких как химические реакции в соотношениях кальция и фосфора и степени гидратации.
Во время образования камней зарождение и агрегация могут быть быстрым кинетическим процессом после того, как крупные кристаллы сформировались и прикрепились к стенке мочевыводящих путей. Образование камней в пересыщенной мочевой среде может быть медленным кинетическим процессом. Сосуществование минералов и матрицы в камнях также приводит к серии процессов дегидратации и перехода состояния во время их роста, в результате чего образуется плотная и твердая структура камня.
(3) Промоторы и ингибиторы образования камней: моча перенасыщена определенными каменными солями, но причина, по которой камни возникают только у меньшинства людей, не известна. В моче пациентов с камнями может быть недостаток ингибиторов или избыток промоторов. Кроме того, существуют природные и синтетические ингибиторы, такие как некоторые травы и искусственные полусинтетические кислые мукополисахариды.
Камни в почках состоят из кристаллических компонентов и органического материала (матрикса), но значение матрикса для образования камней неизвестно. Большинство ученых считают, что матрица определяет структуру камня и необходима для его формирования.
(1) Влияние гликозаминогликанов на образование камней.
(1) Состав гликозаминогликанов: гликозаминогликаны (ГАГ), также известные как кислые мукополисахариды, имеют молекулярный вес приблизительно от 2 до 30 кД и являются важными компонентами клеточной поверхности и соединительной ткани, играя важную роль в регулировании объема внеклеточной жидкости, движения электролитов, гомеостаза кальция и его отложения в тканях (оссификация или кальцификация и т.д.) и фиброза тканей. Существует семь типов в зависимости от моносахаридов, составляющих дисахаридную единицу: гиалуроновая кислота; сульфат хондроитина А; сульфат хондроитина В; сульфат хондроитина С; сульфат гепарина; гепарин; сульфат кератина.
Кислые гидроксильные и гексозаминсульфатные группы ГАГ имеют отрицательный заряд. Все ГАГ, кроме гиалуроновой кислоты, имеют сульфатную группу, которая легко связывается с положительно заряженным кальцием и антагонистична отрицательно заряженной щавелевой кислоте. Гепарин и сульфатированные гепарины имеют множество различных структурных форм и выполняют различные функции. Сульфатированные ГАГ играют важную роль в связывании белков и участвуют в регуляции распределения воды; один ГАГ может связываться с сотнями молекул воды. Недавно стало известно, что часть ГАГ в моче выделяется в виде протеогликанов и что ГАГ могут участвовать в реакциях в виде протеогликанов во время кристаллизации и образования камней.
② Выведение ГАГ с мочой: взрослый человек может произвести 250 мг ГАГ за 1 день, из которых около 10% выводится с мочой. Нормальный уровень ГАГ в сыворотке крови взрослого человека составляет около 2-3 мг/л, основным компонентом которого является хондроитинсульфат. Большая часть ГАГ в моче является продуктом протеогликанолитических ферментов, который фильтруется через гломерулу или секретируется в мочу почечными канальцами. Около 60% ГАГ в моче составляет хондроитинсульфат А, 18% — кератинсульфат, 15% — гепарансульфат, 4% — гиалуроновая кислота и 2% — хондроитинсульфат В, но нет гепарина.
(iii) ГАГ в матриксе камней: В 1956 году Бойс декальцинировал камни с помощью ЭДТА и извлек ГАГ (в основном в форме муцина) из матрикса. Матрица содержала около 1/3 углеводного компонента и 2/3 белка. В 1968 году в матрице был обнаружен гексозамин, что позволило установить наличие ГАГ.
В настоящее время считается, что тип матричных ГАГ варьирует между различными типами камней, например, гепарансульфат является основным компонентом в матрице камней из оксалата кальция и мочевой кислоты, гепарансульфат и гиалуроновая кислота — в матрице камней из дигидрата оксалата кальция, а гиалуроновая кислота — в камнях из фосфата кальция.
Влияние ГАГ на образование камней: было показано, что хондроитин сульфат А подавляет агглютинацию кристаллов оксалата, тогда как гепаран сульфат и гиалуроновая кислота не подавляют и даже способствуют агглютинации кристаллов оксалата кальция. Концентрации гепарансульфата и гиалуроновой кислоты усиливали продвижение агглютинации кристаллов оксалата кальция. Гепарансульфат оказывает несколько большее влияние, чем гиалуроновая кислота, на агглютинацию кристаллов оксалата кальция, в то время как смесь этих двух веществ обладает очень сильной активностью, способствующей агглютинации.
(2) Роль макромолекул матрикса в формировании камней.
(1) Белок Тамма-Хорсфолла (TH белок, THP): THP является основным муцином, присутствующим в моче, синтезируется аппаратом Гольджи в эпителиальных клетках толстых восходящих ветвей медуллярных петель почки и может связывать кальций. Большинство авторов считают, что белок TH может как препятствовать, так и способствовать образованию камней.
Нефрокальцин, полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислота, ингибирующая рост кристаллов оксалата кальция в моногидрате, может быть выделен из мочи человека методом хроматографической хроматографии и изучается более 10 лет Накагавой и Ко и др. Его аминокислотный состав характеризуется высоким содержанием аспаргиновой и глутаминовой кислот и очень низким содержанием лизина, аргинина, тирозина, фенилаланина и триптофана. Иммуногистохимия была применена для локализации его в проксимальных почечных канальцах и верхних ветвях медуллярных петель.
(iii) Кристаллический матричный белок (CMP): в 1991 году Ryall и др. выделили из кристаллов оксалата кальция белок, который сильно ингибировал кристаллизацию оксалата кальция, и назвали его CMP (31 кД), с N-концом, идентичным тромбоспондину человека, и C-концом активного пептида (аналогичного активному пептиду тромбоспондина человека). CMP оказывает сильное ингибирующее действие на рост и агглютинацию кристаллов оксалата кальция. Иммуногистохимия показала наличие CMP во всех отделах почечного аппарата, кроме гломерул, а иммуносканирующая электронная микроскопия выявила присутствие CMP на поверхности кристаллов, которые, ввиду наличия CMP в почечной ткани и моче, могут быть получены не только из крови, но и из почечного секрета.
(iv) Сывороточные белки: Дюссоль и др. обнаружили, что сывороточные белки, связанные с кристаллами оксалата кальция, могут проникать в матрицу камня. Матрикс также содержит альфа-глобулин и иногда гамма-глобулин.
OPN: OPN — это гликопротеин, который соединяет остеобласты с гидроксиапатитом. Иммуногистохимия выявила рассеянный OPN в дистальных канальцах нормальных почек, а когда крысам давали глиоксалат для моделирования камней в почках, было обнаружено, что количество OPN увеличивается с увеличением количества глиоксалата и вызывает гипертрофию и вакуолярную дегенерацию канальцевых клеток, за которыми следует отложение солей кальция и образование каменных ядер. Эксперименты на животных показали, что ПТГ увеличивает экспрессию OPN в почечной ткани. Экспрессия OPN также может быть увеличена в почечной ткани при наличии гидронефроза, инфекции мочевыводящих путей. Экспрессия OPN может быть снижена эстрогеном.
(vi) Кальпротектин: почечный кальпротектин, вероятно, секретируется в основном макрофагами и находится в дистальных канальцах и вокруг них. Когда в почке образуются камни, местный кальпротектин значительно увеличивается.
4. метаболизм щавелевой кислоты и образование камней Среди почечных камней наиболее распространены камни из оксалата кальция (около 80%). Поэтому практическое значение имеет изучение причин возникновения камней из оксалата кальция и процесса их образования.
(1) Природа щавелевой кислоты: щавелевая кислота (HOOC-COOH) является простой дигидроксикислотой. Щелочная кислота является конечным продуктом метаболизма многих растений, животных и микроорганизмов. Оксалевая кислота существует в животных и растениях в виде солей, наиболее распространенной формой в природе является оксалат кальция. Оксалат кальция образует скелет растений или мицелий грибов. Однако у животных (особенно у людей) он часто является фактором образования камней.
(2) Источник щавелевой кислоты в моче: Примерно 10% щавелевой кислоты в моче поступает из ежедневного рациона, остальное — в результате внутреннего метаболизма. Хотя на долю пищевой щавелевой кислоты приходится лишь 10% щавелевой кислоты, содержащейся в моче, она является важной причиной образования камней. Например, арабская диета отличается высоким содержанием щавелевой кислоты и низким содержанием кальция, поэтому уровень кальция в моче может поддерживаться на низком уровне. Из-за повышенного содержания щавелевой кислоты в моче частота образования камней значительно выше. Кроме того, кишечное всасывание щавелевой кислоты значительно увеличивается при диете с низким содержанием кальция или во время голодания; повышение уровня щавелевой кислоты в моче обычно наблюдается после еды; колебания уровня щавелевой кислоты в моче происходят из-за сезонных изменений, т.е. более высокий уровень щавелевой кислоты в моче в сезоны, когда овощи более доступны.
Мочевая щавелевая кислота у пациентов с энтерогенной гипероксалурией в основном имеет диетическое происхождение. После резекции подвздошной кишки или наложения тощекишечно-подвздошного анастомоза (межкишечное замыкание) происходит мальабсорбция жиров и увеличение содержания жирных кислот в кишечнике. В этом случае кальций в кишечнике соединяется с жирными кислотами, образуя фекальные камни, уменьшая количество кальция, связанного со щавелевой кислотой, и увеличивая количество свободной щавелевой кислоты, которая может быть поглощена, поэтому добавки кальция могут уменьшить количество щавелевой кислоты в моче. Однако пероральный кальций не должен превышать 3,0 г в день, иначе может наблюдаться незначительное повышение кальция в моче. После употребления большого количества минеральной воды кальций в моче увеличивается, а щавелевая кислота в моче уменьшается из-за повышенного потребления кальция.
(3) Факторы, влияющие на выведение щавелевой кислоты с мочой.
(1) Потребление кальция: кишечное поглощение кальция не увеличивается чрезмерно даже при повышенном потреблении кальция из-за регуляции 1,25-(OH)2D3 и ПТГ. Всасывание щавелевой кислоты в кишечнике лишено этого механизма обратной связи. Если количество щавелевой кислоты в рационе увеличивается, количество свободной щавелевой кислоты, которая может быть поглощена кишечником, также увеличивается, и количество щавелевой кислоты в рационе напрямую определяет количество щавелевой кислоты, поглощенной кишечником. Если потребление кальция увеличено, всасывание щавелевой кислоты снижается. Принято считать, что щавелевая кислота фильтруется из гломерул, секретируется или реабсорбируется в проксимальных канальцах, и что почти вся эндогенная щавелевая кислота и щавелевая кислота, поглощенная кишечником, выводится почками. Выделение щавелевой кислоты с мочой можно уменьшить, принимая препараты лактата и цитрата кальция. Поэтому диета, содержащая больше кальция в целом, может быть важна для снижения частоты возникновения камней в нашей стране.
② Высокобелковая диета: В последние годы резкий рост заболеваемости мочевыми камнями в основном связан с высокобелковой диетой (особенно с чрезмерным потреблением животного белка). Поэтому чрезмерное потребление белка увеличивает содержание щавелевой кислоты в моче и способствует образованию камней. Причины, по которым высокобелковая диета способствует образованию камней, могут заключаться в том, что употребление высокобелковой диеты повышает содержание мочевой кислоты в моче и снижает рН мочи, что предрасполагает к образованию камней оксалата кальция; повышенное содержание мочевой кислоты в моче увеличивает образование кристаллов мочевой кислоты и производит эпифитный эффект, способствующий образованию смешанных камней из мочевой кислоты и оксалата кальция.
(iii) Диета с высоким содержанием жира: Харуо Ито использовал многомерный анализ связи между потреблением питательных веществ и оксалатами в моче. Было обнаружено, что кальций снижает содержание щавелевой кислоты в моче. в то время как жир повышал уровень щавелевой кислоты в моче. Поскольку потребляемый жир усваивается не полностью, оставшиеся в кишечнике жирные кислоты связываются с кальцием, поэтому меньше кальция должно связываться со щавелевой кислотой, в результате чего больше свободной щавелевой кислоты всасывается в кишечнике и увеличивается количество щавелевой кислоты в моче.
(4) Бактерии, расщепляющие щавелевую кислоту в кишечнике: Из кишечника были выделены бактерии, расщепляющие щавелевую кислоту (бифидобактерии рода Lactobacillus, пропионибактерии рода Propionibacterium и др. Использование этих кишечных бактерий может быть изучено как новый способ предотвращения образования камней в почках.
(4) Камни из оксалата кальция: подавляющее большинство камней в почках — это камни из оксалата кальция. Исследования показали, что оксалатные камни кальция тесно связаны со следующими факторами.
(i) среда с высоким содержанием щавелевой кислоты в месте образования камня;
(ii) участие кальций-связывающих белков в формировании кристаллических ядер оксалата кальция;
(iii) Роль макрофагов и цитокинов в образовании камней из оксалата кальция;
(iv) наличие ингибиторов кальций-оксалатного камня в матрице камня и моче.
Общий процесс образования камней из оксалата кальция заключается в следующем: в просвете дистального канальца или в тубулярных клетках почки в условиях действия причинных факторов образования камня (например, гипероксалурии, инфекции и гидронефроза) образуются кристаллы, а также повышается местная концентрация щавелевой кислоты в тканях почки. Первый позволяет кристаллам продолжать расти, агломерироваться, слипаться, оставаться в эпителиальных клетках просвета канальцев и формировать каменные частицы. Последний побуждает макрофаги накапливать и поглощать кристаллы щавелевой кислоты и оксалата кальция, высвобождая при этом остеопонтин и кальциневрин, которые при участии цитокинов формируют ядро камня и сбрасывают его в просвет канальцев, образуя камень.