I. ОБЗОР ЗАБОЛЕВАНИЯ GIST — уникальная и относительно редкая опухоль, определяемая в настоящее время как c-kit-положительная мезенхимальная (мезенхимальная или соединительнотканная) опухоль, возникающая в желудочно-кишечном тракте и имеющая специфические гистологические признаки. Гистологически ГИСТ классифицируются как доброкачественные и злокачественные; большинство из них диагностируются как доброкачественные, однако в настоящее время клиницисты и патоморфологи считают, что все ГИСТ в большей или меньшей степени содержат злокачественный потенциал. Эпидемиология Возраст начала заболевания GIST составляет 50-70 лет (средний возраст 55-65 лет), в редких случаях — до 40 лет. По современным оценкам, заболеваемость составляет примерно 10-20 случаев на 100 000 населения без гендерных, расовых и географических различий. Однако последние достижения в изучении этого заболевания позволяют предположить, что частота встречаемости GIST может быть гораздо выше, чем предполагается в настоящее время. Большинство мезенхимальных тканей, возникающих в желудочно-кишечном тракте, — это GIST, составляющие примерно 1% опухолей ЖКТ. Большинство GIST (60-70%) возникает в желудке, 20-30% — в тонкой кишке, 5% — в толстой и прямой кишке и <5% - в пищеводе, в то время как некоторые GIST могут возникать и в других местах, например в сальнике и брыжейке, и около 20-30% при обнаружении оказываются злокачественными. Гистопатология Опухоли мезенхимального происхождения в желудочно-кишечном тракте имеют типичную морфологию веретенообразных клеток и обычно классифицируются как опухоли гладкомышечных клеток (например, гладкомышечные опухоли или гладкомышечные саркомы) или опухоли, происходящие из нервных тканей (например, опухоли шванновских клеток, нейрофибромы). Хотя фенотип GIST варьирует в широких пределах, морфологически примерно 80% опухолей имеют веретеновидную форму, 20% - эпителиоидную, и лишь немногие из них являются злокачественными. Клинические проявления В зависимости от локализации опухоли, типа роста и размера опухоли проявления GIST различны, размеры GIST могут составлять от нескольких миллиметров до более чем 40 см. ① У 50-70% пациентов опухоль в брюшной полости может пальпироваться, что является наиболее частым симптомом и может сопровождаться неясными болями и дискомфортом в животе. ② Желудочно-кишечное кровотечение, которое возникает примерно у 1/3 пациентов. ③ Менее распространенные неспецифические признаки и симптомы включают анорексию, потерю веса, тошноту, желудочно-кишечную непроходимость или обструктивную желтуху. ④ Многие небольшие опухоли могут протекать бессимптомно и часто обнаруживаются непреднамеренно во время операции или других исследований. ⑤ GIST могут возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта. Наиболее частыми первичными локализациями являются желудок и тонкая кишка, на долю которых приходится 60-70% и 20-30% случаев соответственно, в то время как другие GIST могут возникать в пищеводе, сальнике, брыжейке, толстой и прямой кишке. Метастазирование GIST первоначально происходит в брюшную полость и часто распространяется на печень, реже в лимфатические узлы. V. Лечение До 2001 г. единственным эффективным методом лечения GIST была операция, и только полная резекция опухоли могла привести к излечению. Однако частота внутрибрюшных местных рецидивов достаточно высока даже у пациентов с полной резекцией опухоли и отсутствием опухоли при микроскопическом исследовании. В связи с низкой эффективностью химиотерапии при метастатическом GIST и отсутствием большого количества исследований послеоперационной системной химиотерапии послеоперационная адъювантная химиотерапия, как правило, не рекомендуется, за исключением пилотных исследований. Лучевая терапия при GIST применяется реже, поскольку опухоли обладают высокой резистентностью к облучению, а окружающие их органы более чувствительны к радиации. Несмотря на низкую эффективность химиотерапии, большинство пациентов с метастатической и/или нерезектабельной GIST получают несколько курсов химиотерапии из-за отсутствия других более эффективных методов лечения. Для лечения остаточных опухолей используются различные схемы химиотерапии, включая многоагентные комбинации химиопрепаратов, таких как адриамицин, альфа-интерферон, цетамидопиперидон, но они малоэффективны. Однако препарат Гливек, специфический ингибитор тирозинкиназы рецептора c-kit, в значительной степени улучшил прогноз пациентов со злокачественными GIST. Клинически рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут, а если удовлетворительные результаты не получены и отсутствуют побочные эффекты, доза может быть увеличена до 600 мг/сут на период 6-12 месяцев. Прогноз: Зачастую трудно предсказать клиническое поведение GIST, а поскольку большинство патологоанатомов считают, что GIST не являются истинно доброкачественными, термин "доброкачественный" в отличие от "злокачественного" был заменен термином "высокого риска" в отличие от "высокого риска". Термин "доброкачественный" в противоположность "злокачественному" был заменен на "низкий риск" и "недетерминированный злокачественный потенциал" в противоположность "высокому риску". Введение в Gleevec 1. Механизм действия: Gleevec (ингибитор тирозинкиназ) является производным 2-фениламинопиримидина. Он избирательно ингибирует несколько родственных тирозинкиназ, включая рецепторы C-KIT, bcr-abl и тромбоцитарного фактора роста. Гливек связывается с АТФ-связывающим сайтом в цитозольной (внутриклеточной) функциональной области тирозинкиназы C-KIT, блокируя перенос фосфатной группы от АТФ к тирозиновым остаткам белкового субстрата. Такая селективность в отношении C-KIT, присутствующего в злокачественных GIST, может приводить к ингибированию клеточной пролиферации и восстановлению апоптоза. Таким образом, механизм действия препарата Gleevec подчеркивает необходимость определения наличия или отсутствия CD177 и является важной частью выбора оптимального варианта лечения для пациента. 2.Основные показания: (1) Для лечения пациентов в острой фазе лентиго, ускоренной фазе или хронической фазе, которые не смогли пройти терапию альфа-интерфероном. (2) Для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным и/или метастатическим GIST. Побочные реакции: (1) Наиболее частые: тошнота, рвота, диарея, недомогание, миалгия, миалгии, эритема, конъюнктивит. (2) Отеки и задержка воды. В основном это периорбитальные отеки и отеки нижних конечностей, но также отмечаются отеки грудной клетки и брюшной полости и быстрое увеличение массы тела. (3) Панцитопения и анемия. (4) Реже встречаются кровотечения (около 12-20%) 4. Меры предосторожности (1) В связи с возникновением сильной задержки воды рекомендуется регулярно контролировать вес, а при быстром увеличении веса необходимо проводить симптоматическое лечение. (2) С осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью во избежание ее усугубления (3) В клинических исследованиях желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 5,4% пациентов, а внутриопухолевые кровоизлияния - у 2,7%, поэтому в период дозирования препарата следует контролировать наличие желудочно-кишечных симптомов. (4) С осторожностью применять у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. (5) Рекомендуется проверять картину цельной крови один раз в неделю в первый месяц лечения препаратом Гливек и один раз в две недели во второй месяц. В дальнейшем, по мере необходимости (например, каждые 2-3 месяца), следует контролировать функцию печени и почек до начала приема препарата, а затем, при необходимости, один раз в месяц.