В западных странах на медленную гонорею приходится одна треть всех лейкозов. Несмотря на ее высокую распространенность в странах Европы и Северной Америки, возможности лечения медленной гонореи были очень ограничены до начала 1890-х годов. После этого возможности лечения постоянно расширялись от простого консервативного лечения алкилирующими агентами до современных иммунотерапевтических методов, таких как нуклеозидные аналоги и моноклональные антитела. Появление новых возможностей поставило клинику перед выбором вариантов лечения. Поэтому важно учитывать возраст, телосложение, общее состояние пациента и риск прогрессирования или рецидива заболевания.
I. Показания к лечению
Пациенты с хронической гонореей весьма неоднородны; некоторые пациенты с «спокойной» хронической гонореей не имеют клинических проявлений в течение многих лет, в то время как другие уже на ранних стадиях находятся в прогрессирующей стадии. В заключение следует отметить, что лечить или не лечить гонорею следует в соответствии с рекомендациями международных руководств по лечению.
Лечение в основном направлено на пациентов в прогрессирующей стадии и пациентов с сочетанной недостаточностью костного мозга (стадия Rai III или IV, стадия Binet C), так как общая выживаемость этих пациентов составляет всего 1-2 года при использовании только поддерживающей терапии. И наоборот, согласно анализу имеющихся данных, активное лечение пациентов на ранних стадиях (стадия Rai 0-II, стадия Бине A или B) не продлевает выживаемость больных. Поэтому, помимо клинических испытаний, лечение пациентов в непрогрессирующей стадии должно назначаться только в том случае, если у пациента имеется один из следующих симптомов: тяжелые симптомы группы В (потеря веса на 10% и более в течение шести месяцев, лихорадка более 38°C, ночная потливость); крайняя усталость, исключающая другие заболевания; симптомы сдавления из-за сильного увеличения печени, селезенки или лимфатических узлов; время удвоения лимфатических узлов менее шести месяцев; или комбинированная аутоиммунная анемия или тромбоцитопения без ответа на глюкокортикоиды.
В последнее время выбор традиционных стратегий лечения был поставлен под сомнение появлением новых прогностических показателей, включая: хромосомные аномалии, такие как 11q- или 17 q-, положительные перестройки гена IgH, сверхэкспрессия ZAP70 или CD38, высокие уровни тимидинкиназы и β2-микроглобулина (β2-МГ) в сыворотке крови — все это факторы плохого прогноза заболевания. Предполагается, что при непрогрессирующем бессимптомном ХЛЛ с такими неблагоприятными факторами ранняя терапия первой линии может принести пользу. В настоящее время это исследование проводится в соответствующих клинических испытаниях, но окончательные результаты пока неизвестны. Поэтому, за исключением клинических испытаний, лечение по-прежнему не рекомендуется пациентам, у которых нет клинических признаков прогрессирования заболевания, а есть только вышеперечисленные неблагоприятные показатели.
Выбор лечения первой линии
Варианты лечения хронической гонореи включают одноагентную химиотерапию и многолекарственную комбинированную химиотерапию. На сегодняшний день ни один метод лечения не смог вылечить заболевание или улучшить общую выживаемость. Однако при использовании современных схем лечения можно добиться ремиссии в 95% случаев, причем устойчивая ремиссия сохраняется в течение 4-5 лет. Эффективность и токсичность различных вариантов лечения сильно различаются, поэтому выбор метода лечения должен быть индивидуальным. Варианты лечения описаны ниже один за другим.
(i) Глюкокортикоиды
Для пациентов с комбинированной аутоиммунной гемолитической анемией или иммунной тромбоцитопенией эффективным препаратом является преднизон. Обычно назначают 40-60 мг/день, постепенно снижая дозу через неделю, и прекращая прием препарата после недельного снижения. После этого его продолжают поддерживать в дозе 60 мг/сут в течение 5 дней в месяц. Однако монотерапия гонореи является медленной, имеет низкий процент полной ремиссии и легко сочетается с такими осложнениями, как инфекция, задержка воды и натрия, вторичная гипергликемия.
(II) Химиотерапия на основе алкилирующих агентов
1.Азотный иприт фенилбутировой кислоты
До конца 1880-х годов широко использовался азотистый иприт фенилбутират, самостоятельно или в комбинации с преднизоном. Он хорошо переносится перорально и имеет мало побочных эффектов. Обычная доза при непрерывном дозировании составляет 2-4 мг/день, которая может быть постепенно увеличена до 6-8 мг/день при хорошей переносимости, поддерживаться после достижения эффективности и постепенно снижаться; также может использоваться прерывистая терапия, при этом общая доза составляет 0,4-0,7 мг/кг, вводимая каждые 2-4 недели в течение 1-4 дней, с аналогичной эффективностью при обоих методах дозирования и минимальной токсичностью костного мозга в последнем случае. Общая частота ответа при монотерапии бензодиазепинами составляет 37%-72%, но частота полной ремиссии — всего 0%-7%, причем рецидив часто возникает раньше, чем у пациентов, получавших нуклеозидные аналоги.
Хотя бензодиазепин больше не является выбором для молодых и здоровых пациентов, результаты доступных в настоящее время клинических исследований позволяют предположить, что бензодиазепин остается препаратом первого выбора для пожилых и менее здоровых пациентов. Хотя у пациентов старше 65 лет с хронической гонореей полная ремиссия не достигается, показатели безболезненного прогрессирования и общей выживаемости сходны с таковыми при применении нуклеозидных аналогов.
2. бендамустин (B)
Бендамустин представляет собой нуклеозидный аналог, гибридизированный с алкилирующим агентом. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило препарат бендамустина гидрохлорид компании Cephalon для лечения медленной гонореи 21 марта 2008 года. Его доза составляет 50-60 мг/м2/сут в течение 3-5 дней, повторяемых один раз в 4 недели или 100-120 мг/м2 каждые 3-4 недели.
Последние клинические испытания III фазы свидетельствуют о том, что бендамустин является безопасным и высокоэффективным средством лечения лимфобластной гонореи. Полная ремиссия, вызванная только бендамустином, составила 30%, общая ремиссия — 68%, а период без прогрессирования был значительно длиннее, чем в группе бензодиазепина (22 против 9 месяцев). Однако еще предстоит выяснить, превосходит ли бендамустин бензодиазепин у пожилых и плохо приспособленных к жизни пациентов с впервые установленным диагнозом.
3. Химиотерапия на основе антрациклинов
Общая частота ответа при применении схем CHOP или CAP составляет 58%-72%. Однако эти две схемы не имеют значительных преимуществ перед нуклеозидным аналогом флударабином с точки зрения индукции ремиссии, продолжительности ремиссии, общей выживаемости и токсичности у пациентов с первичной хронической гонореей. В настоящее время они не являются предпочтительными для нелеченых первичных случаев.
(C) Химиотерапия на основе нуклеозидных аналогов
1.Флударабин
Появление флударабина (F), позднего нуклеозидного аналога, в 1880-х годах открыло новую эру лечения первой линии хронической гонореи. Флударабин назначался в обычной дозе 25 мг/м2/сут в виде 30-минутных капельниц в течение 5 дней, повторяемых в течение 4 недель. Результаты трех клинических исследований III фазы показали, что у пациентов с первичной хронической гонореей, получавших лечение флударабином, частота полной ремиссии составила 20%-40%, а частота общей ремиссии — 63%-71%. Медиана выживаемости без прогрессирования превысила 25 месяцев по сравнению с фенилбутиратом азотистого иприта, но улучшения общей выживаемости не наблюдалось.
В текущем клиническом исследовании у пожилых пациентов >65 лет флударабин не имел преимущества перед бензодиазепином в продлении беспрогрессивной выживаемости (18-19 месяцев в обеих группах). Разница в токсичности между этими двумя препаратами была незначительной, за исключением того, что флударабин более значительно подавлял костный мозг. В случае рецидива пациенты из группы бензодиазепинов чаще получали терапию спасения, чем пациенты из группы флударабина (26% против 12%), и лучше отвечали на терапию. Эти данные и недавний мета-статистический анализ позволяют предположить, что преимущества монотерапии флударабином при медленно протекающей гонорее в прошлом, возможно, были переоценены.
Клинические испытания показали, что флударабин в комбинации с циклофосфамидом (FC) более эффективен, чем только F, в то время как FC более токсичен, чем только F. флударабин 20-30 мг/м2/сут в течение 3 дней и циклофосфамид 200-300 мг/м2/сут в течение 3 дней 28-дневным курсом. Клиническое исследование III фазы показало, что схема FC была эффективна в улучшении показателей полного ответа (22%-39% против 6%-15%) и общего ответа (70%-95% против 50%-83%) и значительно увеличила выживаемость без прогрессирования (41-48 месяцев против 18-20 месяцев), однако общая выживаемость не была значительно улучшена.
По результатам обоснованных клинических испытаний III фазы, схема FC в настоящее время используется в качестве стандартной схемы лечения первой линии при медленной гонорее. В настоящее время считается, что выживаемость без болезни лучше, чем при использовании одноагентных схем химиотерапии с алкилирующими агентами и нуклеозидными аналогами. Отсутствие значительного улучшения общей выживаемости, скорее всего, не связано с низкой эффективностью FC. Данные последних исследований позволяют предположить, что, вероятно, пациенты, получающие схемы FC в качестве терапии первой линии, имеют ограниченные возможности лечения второй линии и с такой же вероятностью получат меньшую пользу от схем второй линии.
Важно отметить, что преимущество ФК с точки зрения частоты ответов и стойкой ремиссии наблюдается в основном у молодых пациентов. У пациентов старше 70 лет, хотя ФК имеет хорошую частоту ответов, лечение часто прерывается из-за высокой частоты опасных для жизни осложнений. Поэтому обычно ФК в сочетании с химиотерапией применяется у пациентов в хорошем физическом состоянии. Доза препарата должна быть скорректирована для пациентов в плохом общем состоянии или пожилых пациентов.
2.Кладрибин (2′-хлородезоксиаденозин)
Это еще один аналог аденозина, обычная доза — 0,12 мг/кг/день, непрерывная капельница в течение более 2 часов, в течение 5 дней, один курс лечения в январе. У пациентов, получающих лечение алкилирующими средствами, эффективность лечения этим препаратом составляет 40-60%. Однако лечение этим препаратом не продлевает выживаемость, медиана времени до частичной ремиссии составляет около 9 месяцев. В настоящее время проводятся клинические испытания, в которых кладрибин используется в комбинации с циклофосфамидом для сравнения с группой FC. Основными побочными эффектами, связанными с лечением, являются тромбоцитопения, подавление костного мозга и длительное снижение уровня Т-клеток в крови. Грибковые и вирусные инфекции являются распространенными причинами неудач в лечении.
3. Пентостатин (2′-дезоксикоформицин, P)
Это пуриновый аналог, синтезированный из антибиотика стрептомицина, который может ингибировать аденозиндезаминазу. Применяемая доза 4 мг/м2 вводится внутривенно один раз в неделю, а после 3-6 недель лечения доза меняется на один раз в месяц в течение 6-месячного цикла лечения, при этом частота полной или частичной ремиссии составляет 25%.
(iv) Иммунотерапия и химиотерапия, содержащие антитела
1.Ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело)
Ритуксимаб связывается с CD20 на поверхности клеток CLL, тем самым убивая клетки CLL. Из-за низкой экспрессии CD20 на поверхности клеток КЛЛ и присутствия растворимых молекул CD20 в плазме крови, а также быстрого клиренса ритуксимаба у пациентов с КЛЛ для достижения эффективности требуется более высокая доза. Было проведено два клинических испытания с использованием F или FC в комбинации с ритуксимабом для лечения лимфомы (FR или FCR) с эффективностью 90-95% и частотой полной ремиссии 50-70%. Немецкая рабочая группа по лимфоме в настоящее время проводит клиническое исследование рандомизированной контролируемой терапии лимфомы FCR против FC (GCLLSG), набор участников которого завершился в 2006 году. В январе 2008 года управление данными сообщило спонсорам, что FCR превосходит FC по имеющимся достоверным данным, но окончательный анализ результатов еще продолжается.
Это может означать, что в ближайшем будущем FCR станет вариантом лечения первой линии для пациентов с хорошим здоровьем. Поэтому необходимо продолжать схему лечения для пациентов с хорошим здоровьем, но для пациентов с плохим общим состоянием и пожилых пациентов она не является вариантом лечения первой линии, учитывая состояние пациента и переносимость и токсичность препарата.
В дополнение к режиму FCR, пентостатин в сочетании с циклофосфамидом и бендамустином использовался в комбинации с ритуксимабом для лечения ХЛЛ (PCR или BR). По сравнению с FR и FCR, следует отметить, что схема PCR имеет лучший антилейкемический эффект у пожилых пациентов, наряду с относительно мягкой токсичностью. Будущие клинические испытания будут направлены на оптимизацию режимов FCR или применение режимов иммунотерапии, таких как FR, PCR и BR, которые могут иметь такую же эффективность, но меньшую токсичность, чем FCR.
2.Алемтузумаб (анти-CD52 моноклональное антитело)
Алемтузумаб представляет собой белок CD52, который связывается с поверхностью клеток CLL и вызывает апоптоз. По сравнению с ритуксимабом, алемтузумаб сам по себе может оказывать значительный противолейкемический эффект. Он назначается в дозе 30 мг внутривенно три раза в неделю в течение 12 недель и 30 мг подкожно три раза в неделю в течение как минимум 6 недель, чтобы уменьшить побочные эффекты, такие как лихорадка и сыпь при внутривенном применении. Данные недавнего клинического исследования III фазы показали, что применение алемтузумаба для лечения первичной хронической гонореи было эффективным в плане улучшения показателей ответа (83% общего ответа, 24% полного ответа), выживаемости без прогрессирования и времени цикла до смены схемы лечения (23 месяца) по сравнению с традиционными алкилирующими агентами.
В частности, применение алемтузумаба особенно важно у пациентов с мутациями или делециями Р53 при медленно растущей гонорее, поскольку эта группа пациентов часто неэффективна к химиотерапии как отдельно, так и в комбинации с химиотерапией (включая FCR). На сегодняшний день алемтузумаб является единственным препаратом, способным преодолеть резистентность гена Р53 к химиотерапевтическим средствам, и хотя нет достаточных оснований рекомендовать алемтузумаб для пациентов с делецией или мутацией Р53, для таких пациентов все же рекомендуется участие в соответствующих клинических испытаниях.
Алемтузумаб также использовался для консолидирующей терапии после терапии первой линии, например, у пациентов, получавших F или FC. Было показано, что выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших консолидированную терапию с алемтузумабом, выше, чем у пациентов, получавших только наблюдение. Однако стойкая супрессия Т-клеток после лечения, которая приводит к возникновению угрожающих жизни тяжелых инфекций, делает эти преимущества менее очевидными. Будущие направления будут заключаться в дальнейшем изучении роли алемтузумаба и вариантов консолидирующей терапии.
III. Показания к спасительной терапии
Спасательная терапия обычно показана, когда у пациентов имеются следующие клинические признаки прогрессирования заболевания: тяжелые симптомы группы В (потеря веса на 10% и более в течение шести месяцев, лихорадка >38°C, ночная потливость); крайняя усталость, исключающая другие заболевания; признаки сдавления вследствие тяжелой гепатомегалии, спленомегалии или увеличения лимфатических узлов; увеличение лимфатических узлов менее 6 месяцев; или комбинированная аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, не дающая ответа на глюкокортикоиды.
Микрорезидуальные поражения (MRD), которые можно отслеживать с помощью проточной цитометрии или ПЦР, могут свидетельствовать о прогрессировании заболевания до появления клинических проявлений, поэтому в настоящее время пропагандируется мониторинг MRD для раннего выявления прогрессирования заболевания, однако он все еще находится на экспериментальной стадии и требует дальнейших рандомизированных клинических испытаний. Однако вне клинических испытаний показания к спасительной терапии по-прежнему основываются на вышеупомянутых показателях.
IV. Выбор вариантов спасительной терапии
Варианты спасительной терапии при рецидиве ХЛЛ еще не стандартизированы. Для пациентов с прогрессирующим рецидивом (пациенты, у которых традиционная одноагентная химиотерапия действует более одного года или современные режимы иммунохимиотерапии эффективны более 2 лет) могут быть использованы режимы лечения первой линии.
Для пациентов с короткой ремиссией требуется изменение схемы лечения. Для пациентов, ранее получавших лечение нуклеозидными аналогами или иммунохимиотерапию, лечение только бендамустином имеет небольшой успех. Бендамустин отдельно или в комбинации с другими препаратами эффективен у некоторых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. Антрациклин эпиамицин и комбинация с флударабином (режим EF) более эффективны при рецидиве ХЛЛ, но не превосходят комбинированную химиотерапию FC.
Препараты, подавляющие рост клеток (флударабин, флударабин в сочетании с циклофосфамидом, пентостатин, бендамустин), использовались в комбинации с ритуксимабом или алемтузумабом (FA, CFAR, FCR, PCR, BR) для лечения пациентов с рецидивом ХЛЛ. Аутологичная или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также применяется у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ.
V. Аутологичная трансплантация
Статистика 72 пациентов в пяти финских центрах в течение десятилетия 1995-2005 гг. показала средний возраст 57 лет (38-69 лет), среднее время от трансплантации до постановки диагноза 32 месяца (6-181 месяц) и использование в среднем одного вида лечения до трансплантации. Наиболее часто используемой схемой предварительного лечения была TBI + циклофосфамид (38 из 53%), ранних смертей, связанных с лечением, не было, а рецидив или прогрессирование заболевания произошли у 37% пациентов примерно через 28 месяцев наблюдения. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 48 месяцев и 95 месяцев, соответственно.
В исследовании Консорциума медицинских исследований (MRC), в котором участвовали пациенты с первичной хронической гонореей, 65 из 115 пациентов перенесли аутологичную трансплантацию стволовых клеток после лечения флударабином, и только один пациент умер от ранних осложнений трансплантации, при этом частота полной ремиссии после трансплантации составила 74% (48/65), 5-летняя общая выживаемость — 77,5%, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования — 51,5%. Были проанализированы данные 20 из этих пациентов, которых удалось проанализировать, и 16 из них достигли полной молекулярно-биологической ремиссии в течение 6 месяцев после трансплантации. Следует отметить, что у 5/65 (8%) пациентов развилась острая миелоидная лейкемия или МДС вторично после трансплантации.
Несмотря на низкую смертность, связанную с ранней трансплантацией, пациенты с ХЛЛ склонны к коинфекции по сравнению с другими заболеваниями. Является ли это следствием иммунодефицита, связанного с самим ХЛЛ, или вторичной иммуносупрессией после трансплантации, неизвестно. Сроки сбора аутологичных стволовых клеток требуют дальнейшего изучения, но клетки должны быть собраны не менее чем за 3 месяца после приема флударабина.
Рецидив после аутологичной трансплантации в настоящее время остается серьезной проблемой, и для мониторинга рецидива заболевания в настоящее время используются проточная цитометрия и ПЦР. Молекулярная ремиссия может быть достигнута у двух третей пациентов, но не навсегда, поэтому молекулярный мониторинг позволяет рано выявить прогрессирование заболевания.
Теоретически, опухолевые клетки внутри трансплантата могут повышать риск рецидива заболевания. Многие исследовательские центры стремятся улучшить результаты лечения путем обеззараживания трансплантата. Один из подходов использует моноклональные антитела к В-клеткам для удаления опухолевых клеток, а другой — моноклональные антитела к CD34 для отбора стволовых клеток. Однако оба эти подхода неэффективны и приводят к потере стволовых клеток, чего можно добиться, добавив алемтузумаб или моноклональное антитело мелфалан в схему предварительного лечения для деконтаминации in vivo. Клиническое исследование с использованием высоких доз алемтузумаба в настоящее время проводится в немецкой группе по изучению хронической гонореи. В этом исследовании 16 пациентов получали алемтузумаб в средней дозе 103 мг. Вначале наблюдались кожные затеки, которые требовали дальнейшего анализа.
У двенадцати пациентов (87%) в период с 43 по 601 день после аутотрансплантации развились кожные затеки, причем у семи из них был поставлен диагноз GVHD, чего не произошло в группе TBI/циклофосфамид. ГВГД аутотрансплантата — это аутоиммунная реакция, опосредованная распознаванием антигенов самогистосовместимости II типа самоэффективными Т-клетками и обычно самоограничивающаяся. Всем пациентам требуется иммуносупрессивная терапия, а средний цикл составляет 517 дней. Испытание было прервано из-за высокой смертности в связи с нерецидивирующими осложнениями, такими как инфекция.
Использование алемтузумаба в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами было эффективным в предотвращении GVHD при аллогенных трансплантациях, и поэтому было постулировано, что чрезмерные иммуносупрессивные режимы, очищающие регуляторные CD4 и CD8 Т-клетки и естественные киллерные клетки, приведут к развитию аутоиммунного заболевания. У пациентов, предварительно получавших алемтузумаб/ТБИ/циклофосфамид, наблюдается тяжелая лимфоцитопения CD8 в течение одного года после трансплантации. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты, проходящие деконтаминацию in vivo с алемтузумабом в последующей терапии, получали менее иммуносупрессивную схему предварительного лечения, такую как BEAM, и по возможности избегали TBI.
У 34 пациентов, ответивших на лечение флударабином стандартными дозами алемтузумаба (10 мг подкожно три раза в неделю в течение шести недель), частота полной ремиссии увеличилась с 35% до 79,5%, а очищение от остаточных поражений было достигнуто у 56%. 92% пациентов успешно прошли процедуру забора стволовых клеток. 18 пациентам была проведена аутологичная трансплантация, и 17 из них находились в состоянии полной ремиссии.
VI. Чистая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
В отличие от аутологичной трансплантации, аллогенная трансплантация также обладает эффектом «трансплантат против лейкемии». Это способствует лучшему контролю заболевания и даже излечению, но сопровождается повышенной стоимостью и токсичностью. Смерть от аллогенной трансплантации часто связана с режимами предварительной терапии и острым и хроническим GVHD. Также отмечается значительное увеличение частоты возникновения инфекций вследствие GVHD и применения иммуносупрессивных препаратов.
Впервые целесообразность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения медленной гонореи была описана в 1988 году: восемь пациентов прошли лечение, пять выжили и находились в полной ремиссии через 27 месяцев после трансплантации, а смертность, связанная с лечением, составляла 46-50%. Из 25 пациентов с аллогенной трансплантацией CLL, проведенной в Онкологическом центре Фреда Хатчинсона, у 14 развился острый GVHD II-IV степени, а у 10 — обширный хронический GVHD. 100 дней рецидива неродственного заболевания привели к связанной с лечением смертности, достигающей 57% в группе с предварительным лечением марилином, циклофосфамидом и 17% в группе с предварительным лечением TBI. 25 пациентов 5-летняя выживаемость составила 32%. Все пациенты, получавшие предварительное лечение марином и циклофосфамидом, умерли в течение 3 лет. Общая 5-летняя выживаемость составила 56% у 14 пациентов с ТБИ в качестве только предварительной терапии, что говорит о возможности долгосрочного выживания в этой группе.
Нет данных, подтверждающих повышение эффективности за счет увеличения дозы. На самом деле, использование аллогенной трансплантации в основном использует ее эффект ГВЛ, позволяя избежать рецидива заболевания за счет острого или хронического эффекта ГВЛ. Это может быть достигнуто путем инфузии донорских лимфоцитов после трансплантации или после прекращения приема иммуносупрессивных препаратов. В настоящее время ведутся исследования относительно объема и сроков инфузии лимфоцитов.
В настоящее время предпринимаются попытки трансплантации от неродственных доноров, поскольку шанс полного совпадения донора с братом или сестрой составляет лишь 1 к 4. Из 38 пациентов, перенесших трансплантацию от неродственного донора, 5-летняя общая выживаемость составила 33%, смертность, связанная с лечением, — 38%, а частота прогрессирования заболевания — 32%. В частности, у 45% развился острый GVHD 2-4-й степени, а у 85% — хронический GVHD. Таким образом, считается, что хотя долгосрочная выживаемость может быть достигнута при трансплантации от неродственного донора, смертность, связанная с лечением, очень высока, поэтому трансплантация от неродственного донора с неполной совместимостью не рекомендуется.
(I) Аутологичная трансплантация в сравнении с аллогенной трансплантацией
По последним данным онкологического центра M.D. Anderson, из 14 случаев рецидива или рефрактерности после лечения флударабином, в 13 (87%) была достигнута полная ремиссия после аллогенной трансплантации. На момент составления отчета девять пациентов (53%) были живы и находились в полной ремиссии со средним сроком наблюдения 36 месяцев. В исследовании II фазы, проведенном в Институте рака Дана Фарбер, в которое были включены 162 пациента высокого риска с острой гонореей, наблюдавшихся с 1989 по 1999 год, 25 пациентам была проведена аллогенная трансплантация родных братьев и сестер с использованием de-T и 137 пациентам была проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток с очисткой В-клеток, поскольку не было донора из числа родных братьев и сестер. Смертность в течение 100 дней составила 4%, а средний период наблюдения в обеих группах составил 6,5 лет, при этом различий в общей выживаемости не было (аутологичная 58%, аллогенная 55%). Выживаемость без прогрессирования была значительно выше при аутологичной трансплантации, чем при аллогенной трансплантации de-T, но не было существенной разницы в рецидивах заболевания или смертности.
(ii) Режим предварительного лечения с уменьшенной дозой (RIC) для аллогенной трансплантации
Снижение дозы предварительной обработки в основном направлено на снижение высокой смертности, связанной с очищающими схемами, при одновременном оказании эффекта ГВЛ при аллогенной трансплантации. Результаты исследований подтверждают, что режимы RIC действительно снижают смертность, расширяют возрастной диапазон трансплантации и обеспечивают эффект GVL. Пациенты в этих исследованиях часто получали многократное лечение и были резистентны к лекарственным препаратам, но, тем не менее, достигли высокой частоты CR после трансплантации. Использование иммуносупрессивных препаратов до и после трансплантации изучается для достижения состояния полного химеризма донорских клеток. Несмотря на то, что схема предварительного лечения с уменьшенными дозами показала значительное снижение ранней патогенности и летальности, долгосрочная эффективность требует дальнейшего наблюдения.
При сравнении 73 пациентов, которым была проведена трансплантация по схеме предварительной обработки с уменьшенной дозой, с 82 пациентами, зарегистрированными в Европейском реестре трансплантации костного мозга, которым в тот же период была проведена прозрачная трансплантация, у пациентов, которым была проведена трансплантация по схеме RIC, была значительно ниже смертность, связанная с лечением, но выше частота рецидивов. Показатели общей выживаемости и выживаемости без болезни статистически не отличались между двумя группами.
В Онкологическом центре Фреда Хатчинсона 64 пациентам с медленной гонореей была проведена аллогенная трансплантация от родственных (44) и неродственных (20) доноров с использованием схемы предварительной терапии с уменьшенной дозой. Результаты показали, что средний возраст пациентов составил 56 лет (44-69 лет), подавляющее большинство пациентов были устойчивы к флударабину, а 100-дневная смертность, связанная с лечением, составила 11%, а 2-летняя смертность, связанная с лечением, составила 22%, в основном из-за GVHD. В среднем через 24 месяца наблюдения 39 пациентов были живы, а 25 пациентов находились в состоянии CR. Двухлетняя общая выживаемость составила 60%, а выживаемость без болезни — 52%. Хотя у пациентов, перенесших трансплантацию от неродственного донора, было несколько больше осложнений, у них была выше частота CR и ниже частота рецидивов благодаря эффекту GVL. Последние результаты показывают, что 5-летняя частота прогрессирования без болезни составляет 39%, а общая выживаемость — 50%.
Добавление алемтузумаба в схему предварительного лечения может уменьшить возникновение GVHD и, следовательно, ТРМ, однако при этом наблюдается сопутствующее замедление посттрансплантационного восстановления кроветворения, повышенный риск инфекции и снижение эффекта GVL. Это может быть компенсировано ранней инфузией донорских лимфоцитов. В исследование, проведенное в Центре трансплантации костного мозга в Великобритании, с использованием алемтузумаба в комбинации с флударабином и марфаланом в качестве режима предварительного лечения был включен 41 пациент, включая 24 аллотрансплантата от братьев и сестер и 17 трансплантатов от неродственных доноров (4 неполных), при этом 100% пациентов, чувствительных к химиотерапии, и 86% пациентов, устойчивых к химиотерапии, достигли полной или частичной ремиссии. 2-летняя частота ТРМ 26%, OS 51%, частота рецидивов 29%. острый GVHD у 17 пациентов (41%) и хронический GVHD у 13 пациентов (33%). смерти, связанные с лечением, были в основном вызваны грибковыми и вирусными инфекциями. В этом исследовании был выявлен плохой прогноз для пациентов в группе, устойчивой к флударабину: общая выживаемость в течение 2 лет составила всего 31%.
(iii) Европейские рекомендации по лечению трансплантации костного мозга
В EBMT установлены показания к аллогенной трансплантации при медленной гонорее. В руководстве говорится, что существуют доказательства того, что аллогенная трансплантация стволовых клеток эффективна в лечении СЛТ, особенно для пациентов с высоким риском. Конкретные факторы высокого риска еще не до конца изучены, но трансплантация должна быть предпочтительной после первой ремиссии у пациентов с делециями или мутациями Р53. Статус IgVH-статуса и цитогенетических аномалий в прогнозе заболевания в настоящее время оценивается, чтобы уточнить, может ли им помочь трансплантация в первой ремиссии. Рабочая группа EBMT достигла консенсуса, что для молодых пациентов, не достигших CR или прогрессирующих в течение 12 месяцев после терапии нуклеозидными аналогами, и получавших комбинированную химиотерапию или аутологичную трансплантацию, содержащую схему нуклеозидных аналогов Пациенты, которые эффективны, но рецидивируют в течение 24 месяцев, являются показаниями к аллогенной трансплантации.
Пациенты с рецидивом хронической гонореи должны по возможности включаться в клинические исследования. При выборе режима лечения следует учитывать следующие факторы: тип и количество предыдущих режимов лечения, генетический риск, возраст и общее физическое состояние. Пациентов с ранним рецидивом после стандартных схем FC можно лечить иммунохимиотерапией (например, FCR, BR, FA, FCA) или только алемтузумабом. Спасительный режим, содержащий алемтузумаб, может быть рассмотрен для пациентов с рефрактерным ЛГК (не отвечающим на терапию первой линии) или рецидивирующим ЛГК с мутациями или делециями Р53. Аллогенная трансплантация должна рассматриваться в качестве следующего метода лечения для молодых и в целом хорошо выздоровевших пациентов с рефрактерными рецидивами, пациентов с факторами высокого риска и пациентов с делециями или мутациями гена Р53.
В частности, у пациентов с делецией или мутацией гена Р53 ни один из вариантов лечения, кроме трансплантации, до сих пор не позволил добиться стойкой ремиссии. Для пожилых пациентов с рецидивом после лечения бензодиазепином могут использоваться схемы с уменьшенной дозой флударабина или FC, бендамустина или CHOP. Также может быть рассмотрена монотерапия или лечение новыми препаратами, такими как ранидомид.
VII. Перспективы
В последние годы были достигнуты огромные успехи в первой линии и спасительном лечении медленной гонореи, и в ближайшем будущем будут сделаны дальнейшие улучшения. Например, современные клинические испытания III фазы показывают, что иммунохимиотерапия превосходит нынешнее стандартное лечение первой линии. Стандартные схемы лечения первой линии для пациентов с высоким риском и пациентов с плохим общим состоянием еще предстоит усовершенствовать. Роль аутологичной трансплантации в лечении хронической гонореи остается неясной и не указана в рекомендациях по традиционному лечению. Клинические испытания показали, что аутологичная трансплантация не изменяет плохого прогноза у пациентов с высоким риском, и в этой группе пациентов следует рассмотреть возможность аллогенной трансплантации. Чистые миелоаблативные режимы предварительной терапии не показали никаких преимуществ при аутологичной трансплантации, поэтому в настоящее время основное внимание исследователей сосредоточено на нечистых миелоаблативных режимах предварительной терапии при аллогенной трансплантации.
Хотя первые результаты обнадеживают, неизвестно, приведет ли аллогенная трансплантация, выполненная методом RIC, к долгосрочной выживаемости пациентов с ХЛЛ, поскольку период наблюдения все еще короткий. При лечении пациентов с КЛЛ важно всесторонне взвесить, обеспечит ли выбор пациентом режима трансплантации наибольшую пользу, а не просто повышенный риск лечения. Новые препараты для лечения медленной гонореи все еще разрабатываются. Последние результаты обнадеживают, и ранидомид, моноклональные антитела или генная терапия — все это многообещающие новые подходы к лечению C. diff.