Почти 1/3 побочных эффектов лекарств возникает в результате взаимодействия лекарств и препаратов. Недостаточные знания о взаимодействии лекарств и препаратов могут привести к избыточному или недостаточному лечению. В этой статье мы рассмотрим и опишем частоту возникновения лекарственных взаимодействий при лечении онкологии, способы их возникновения и типичные примеры, которые часто встречаются и легко упускаются из виду в клинической практике. Взаимодействие лекарственных препаратов с другими лекарственными средствами у онкологических пациентов встречается чаще, чем у других пациентов. Одна из причин этого заключается в том, что противоопухолевые препараты часто имеют сложные фармакологические профили, узкие терапевтические окна и крутые кривые «доза-токсичность», а фармакокинетика и фармакодинамика могут заметно отличаться у разных пациентов и у разных больных. Вторая причина заключается в том, что онкологические пациенты часто нуждаются в приеме препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, купирования побочных эффектов и облегчения таких симптомов, как боль, венозный тромбоз и эпилепсия, в дополнение к противоопухолевой терапии. Другой важной причиной является то, что у онкологических пациентов фармакокинетика может отличаться от фармакокинетики других пациентов, например, снижение всасывания препарата из-за мукозита или недоедания, изменение распределения препарата из-за отека или изменения уровня связывающего белка в плазме, или снижение клиренса выведения препарата из-за нарушения функции печени или почек. Лекарственные взаимодействия при лечении онкологии вызывают все большую озабоченность. Имеется мало сообщений о частоте лекарственных взаимодействий у онкологических пациентов. В норвежском исследовании [1] 4% смертей госпитализированных пациентов, связанных с онкологией, были связаны с серьезными лекарственными взаимодействиями. Канадское исследование [2] включало 100 стационарных пациентов с онкологией, не получающих антинеопластическую терапию, и выявило в общей сложности 180 возможных лекарственных взаимодействий у 63 пациентов, 75% из которых были умеренно тяжелыми. В другом канадском исследовании [3], включавшем амбулаторных пациентов, получающих системную антинеопластическую терапию, было применено программное обеспечение «Факты лекарственного взаимодействия» версии 4.0, которое выявило потенциальные лекарственные взаимодействия по крайней мере у 109 из 405 пациентов (27%). Всего наблюдалось 276 лекарственных взаимодействий, из которых 9% были тяжелыми, а 77% — умеренными; 49% были подтверждены одним или двумя научными доказательствами; 55% происходили на фармакокинетическом уровне, 25% — на фармакодинамическом и 20% были неизвестны; 87% происходили между неантинопластическими препаратами. 13% (36 случаев) включали во взаимодействие антинеопластические препараты, а наиболее распространенными неантинопластическими препаратами были, в порядке предпочтения, Варфарин [15 случаев]. Фарин [15 случаев с пролонгированным INR из-за взаимодействия с флуороурацилом, карбоплатином, паклитакселом, этопозидом (VP16) и Кензимом], гидрохлорперазин [6 случаев с пролонгированной нейтропенией из-за взаимодействия с циклофосфамидом (CTX) и 5-флуороурацилом (5-FU)], хинолоны (5 случаев с CTX, химиотерапевтический мукозит мог изменить поглощение хинолонов), ондансетрон (5 случаев с CTX, химиотерапия-ассоциированный мукозит мог изменить поглощение хинолонов). ) и ондансетрон (4 случая, взаимодействие с цисплатином, что привело к снижению уровня цисплатина в крови). Многофакторный анализ показал увеличение количества и типа применяемых препаратов и повышенный риск лекарственных взаимодействий в случае метастазов в мозг. Лекарственные взаимодействия при лечении онкологии могут происходить на различных уровнях и в широком смысле могут быть классифицированы как фармакологические, фармакокинетические и фармакодинамические [4]. I. Фармакологические взаимодействия — это взаимодействия, при которых препараты взаимодействуют друг с другом химически или физически, что приводит к изменению таких характеристик, как эффективность или побочные эффекты одного или обоих препаратов после смешивания перед инфузией. Добавление месны к цисплатину приводит к инактивации цисплатина вследствие образования ковалентного соединения месна-платина [5]. Когда митомицин применяется в конфигурации 5% раствора GS (pH 4-5), он быстро разрушается до неактивного митозена [6]. Напротив, в растворах с низким pH паклитаксел, 5-ФУ и другие образуют преципитаты. Когда интерлейкин-2 (IL-2) вводится с очень медленной скоростью, может произойти полная потеря активности препарата из-за адсорбции инфузионным набором, поэтому в настоящее время для профилактики рекомендуется разведение IL-2 5% глюкозой с 0,1% альбумином [7]. Лекарственные вспомогательные вещества или упаковочные материалы, растворители также могут влиять на фармакокинетику и/или фармакодинамику. Липосомы адриамицина значительно менее кардиотоксичны, чем адриамицин, с примерно 300-кратным увеличением площади под кривой «концентрация-время» в плазме (AUC), 250-кратным снижением клиренса и 60-кратным увеличением объема распределения по сравнению со свободным препаратом [8]. Ограничивающая дозу токсичность также изменилась с миелосупрессии и кардиотоксичности обычного адриамицина на синдром «рука-нога». В отличие от этого, связывание цисплатина с липосомами препятствует эффективному достижению препаратом терапевтических мишеней и затрудняет образование цитотоксических конъюгатов платина-ДНК, что говорит о том, что липосомы цисплатина не подходят для клинического применения. Когда паклитаксел растворяли в смеси полиоксиэтиленового касторового масла и этанола, растворители существенно влияли на фармакокинетический профиль препарата, приводя к увеличению AUC и снижению скорости клиренса и объема распределения, при этом фармакокинетика паклитаксела в клинических исследованиях характеризовалась нелинейным состоянием. Возможной причиной этого является то, что содержащее паклитаксел полиоксиэтиленовое касторовое масло образует в крови коллоидные частицы, препятствующие распределению препарата в тканях. Во-вторых, фармакокинетические взаимодействия возникают, когда один препарат влияет на всасывание, распределение, метаболизм или клиренс другого. Фармакокинетика — это то место, где вероятность возникновения лекарственных взаимодействий наиболее высока. Всасывание: Транспортные белки лекарств и изоферменты CYP (CYP3A4 и CYP3A5) в эпителии кишечника являются основными барьерами для эффективного всасывания перорально принимаемых препаратов. Многие химиотерапевтические препараты являются субстратами АТФ-связанных кассетных мембранных транспортных белков, которые включают P-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью белок (MRP). Белки-транспортеры связаны с пероральной биодоступностью противоопухолевых препаратов и выведением препаратов в гепатобилиарный тракт, прямую кишку и мочу. Препараты, влияющие на активность этих транспортных белков, могут затем влиять на всасывание соответствующих пероральных противоопухолевых препаратов. Повышенная экспрессия белков-транспортеров является одной из основных причин лекарственной устойчивости. Распределение: Противоопухолевые препараты могут связываться с различными компонентами крови, такими как альбумин, альфа1-кислый гликопротеин, липопротеины, иммуноглобулины и эритроциты. Несвязанные препараты считаются биологически активной фракцией и могут покидать кровеносную систему, чтобы достичь терапевтической тканевой мишени. Цитотоксические препараты с высокой способностью связывать белки, такие как паклитаксел и Vp-16, могут иметь потенциальные взаимодействия с другими белково-связывающими препаратами, такими как варфарин, на уровне распределения лекарств. Метаболизм: Взаимодействия, связанные с метаболическими аспектами химиотерапевтических препаратов, включают как ферменты CYP450, так и ферменты, не относящиеся к CYP450, причем последние в основном являются глюкуронозилтрансферазами уридиндифосфата. Лекарственное взаимодействие может существовать между противораковыми препаратами и нецитотоксическими препаратами, если они связаны с одними и теми же метаболическими ферментами. Печеночная система CYP является основным местом метаболизма противоопухолевых препаратов и является общим местом для возникновения лекарственных взаимодействий. Антидепрессанты, противосудорожные препараты, кортизол, противотуберкулезные и противогрибковые препараты, которые часто используются в клинической практике для лечения сопутствующих онкологических заболеваний и осложнений, могут часто вмешиваться в работу печеночных ферментов CYP450 и влиять на метаболизм соответствующих антинеопластических препаратов. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, трициклические антидепрессанты частично являются сильными ингибиторами CYP2D6 и могут взаимодействовать с тамоксифеном, адриамицином или винкристином, которые метаболизируются CYP2D6. Больные раком молочной железы, принимающие тамоксифен, одновременно принимают пероральные селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, такие как пароксетин и флуоксетин, которые могут влиять на преобразование тамоксифена в более активные 4-гидрокситамоксифен и 4-гидрокси-n-десметилтамоксифен через CYP2D6, тем самым потенциально снижая противоопухолевую эффективность [9]. В клиническом исследовании I фазы, проведенном Kivistö KT et al [10], пациенты получали рифампицин 600 мг/день в течение 5 дней и тамоксифен 80 мг или торемифен 120 мг на 6-й день, и AUC тамоксифена и торемифена снизилась на 86% и 87%, соответственно, по сравнению с контрольной группой, а пиковые концентрации в плазме снизились на 55% в обоих случаях. AUC тамоксифена и торемифена снизилась на 86% и 87%, соответственно, по сравнению с контрольной группой, а пиковые концентрации в плазме снизились на 55%. В другом клиническом исследовании I фазы [11] 14 здоровых людей получали иматиниб 400 мг в дни 1 и 15 и рифампицин 600 мг/день в дни 8-18. AUC и пиковая концентрация иматиниба в плазме снизились на 74% и 54% соответственно, а клиренс увеличился на 385% при сочетании с рифампицином, поэтому комбинация с рифампицином могла привести к недостижению терапевтического уровня иматиниба. При сочетании с гефитинибом рифампицин снижает AUC первого на 85%, поэтому рекомендуется увеличить дозу гефитиниба до 500 мг/день. Напротив, циклофосфамид и изоциклофосфамид должны метаболизироваться печеночными ферментами CYP450 до активных продуктов с противоопухолевым действием, и в исследованиях клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы [12] одновременное применение рифампицина способствует усилению метаболической активации обоих препаратов. Противосудорожные препараты и кортизол индуцируют большинство изоферментов CYP и усиливают метаболизм противоопухолевых препаратов. Например, фенитоин является сильным индуктором CYP3A4 и может изменять фармакокинетику противоопухолевых препаратов, в метаболизме которых участвует этот фермент. Исследования показывают, что сочетание фенитоина с гефитинибом, иринотеканом и паклитакселом может привести к снижению уровня противоопухолевых препаратов в крови и, следовательно, потребовать увеличения дозы препарата. Противогрибковые препараты итраконазол и кетоконазол, ингибиторы CYP3A4, могут усиливать свое действие за счет повышения концентрации в крови при совместном применении с такими препаратами, как иматиниб и гефитиниб. Взаимодействие на уровне метаболизма лекарств может происходить и в сегменте ферментов, не относящихся к CYP. В Японии 15 онкологических больных с простым герпесом умерли от комбинации перорального мангиферина и противовирусного препарата неливудин. У пациентов наблюдались значительные симптомы передозировки 5-ФУ, такие как диарея, мукозит, лейкопения и тромбоцитопения. Фармакологические исследования на крысах выявили высокие концентрации 5-ФУ в плазме, костном мозге, печени и тонком кишечнике. Все животные погибли в течение 10 дней, а крысы, получавшие только мурфуралидин или неливудин, смогли прожить 20 дней без существенных признаков токсичности. Дальнейшие исследования показали, что кишечное превращение неливудина в (E)-5(- 2-бромвинил) урацил необратимо ингибирует действие дигидропиримидиндегидрогеназы, ключевого фермента в метаболизме аналогов фторурацила. Взаимодействие на фармакокинетическом уровне может также возникать при последовательном дозировании. В исследованиях на животных [14] цисплатин, применяемый перед паклитакселом, оказывал синергический противоопухолевый эффект, но при этом значительно увеличивал осложнения и смертность, а паклитаксел, применяемый перед цисплатином, имел повышенный терапевтический индекс, причем самый высокий индекс наблюдался при применении с разницей в 48 часов. В клиническом исследовании I фазы [15] цисплатин применялся до паклитаксела, и при этом возникла более выраженная миелосупрессия, поскольку цисплатин воздействовал на ферменты CYP, участвующие в метаболизме паклитаксела, что привело к снижению клиренса паклитаксела на 25%. Holmes FA et al [16] изучали влияние последовательности дозирования адриамицина и паклитаксела на метаболизм препарата у пациентов с распространенным раком молочной железы и обнаружили, что пиковые концентрации адриамицина в крови повышались, если первым вводился паклитаксел. Авторы рекомендовали назначать адриамицин первым, если эти два препарата назначаются последовательно. Кроме того, антинеопластические препараты могут вызывать изменения в метаболизме и всасывании препаратов, используемых для лечения других заболеваний, что требует клинического внимания, в частности, пероральных кумаринов и противоэпилептических препаратов. Механизм влияния капецитабина на варфарин изучен недостаточно хорошо и может быть связан с понижением регуляции функции фермента CYP2C9 капецитабином. У 5 пациентов, получавших химиотерапию 5-FU на фоне приема варфарина, был повышен риск кровотечений и потребовалось снижение дозы варфарина в среднем на 44%. Карбоплатин, VP-16, изоциклофосфамид, паклитаксел, Кензим, гефитиниб и Герцептин, по литературным данным, также удлиняют INR и повышают риск кровотечения при использовании с варфарином. Поэтому при применении кумариновых антикоагулянтов в комбинации с этими препаратами необходимо тщательно контролировать INR и своевременно корректировать дозу варфарина. Brickell K et al [19] сообщили о двух случаях развития симптомов токсичности фенитоина со стороны центральной нервной системы через 6-8 недель у пациентов, принимавших капецитабин и фенитоин в комбинации, механизм которых, как полагают, был связан с понижением функции фермента CYP2C9 капецитабином. Neef C et al [20] сообщили о случае большого припадка у молодой женщины, принимавшей противоэпилептические препараты, после одновременной химиотерапии цисплатином и адриамицином. Мониторинг концентрации препаратов показал, что концентрация карбамазепина и вальпроата в плазме снизилась через два дня после начала химиотерапии и восстановилась через два-три дня после прекращения цисплатина, а концентрация фенитоина снизилась до 37%, несмотря на внутривенное введение. Также сообщалось о случаях снижения уровня фенитоина в крови у пациентов, получавших цисплатин в комбинации с кармустином или винкристином и блеомицином или азуренимином и тамоксифеном. Поэтому во время вышеуказанной химиотерапии необходимо повышать концентрацию фенитоина для контроля эпилепсии. Клиренс Большинство антинеопластических препаратов очищаются метаболически, тогда как метотрексат и соединения платины выделяются в основном путем гломерулярной фильтрации и почечными канальцами. Некоторые пенициллины, такие как амоксициллин, мелоксициллин, пиперациллин и бензоциллин, по литературным данным, ингибируют почечную канальцевую секрецию метотрексата и снижают клиренс последнего. Titier K [21] и др. сообщили, что у 18-летнего пациента с остеосаркомой, получавшего второй цикл химиотерапии одноагентным метотрексатом 15 г и сопутствующим бензоциллином 1 г каждые 8 часов, пиковая концентрация метотрексата в крови была значительно повышена, а пиковая концентрация бензоциллина в крови была снижена. Blum R et al [22] сообщили о двух случаях пациентов с остеосаркомой, получавших высокодозную химиотерапию метотрексатом, у которых значительно замедлился клиренс метотрексата и ухудшилась функция почек в результате приема ванкомицина в течение первых 10 дней химиотерапии. В-третьих, фармакодинамические взаимодействия часто возникают потому, что два класса препаратов имеют схожие механизмы действия, или один препарат вызывает электролитные изменения, которые влияют на другой, и таким образом могут взаимодействовать фармакодинамически синергически, аддитивно или антагонистически. С точки зрения противоопухолевого эффекта, комбинация 5-ФУ с фолиновой кислотой кальция имела более высокий уровень терапевтического ответа, чем только 5-ФУ у пациентов с раком толстой кишки. Синергетический противоопухолевый эффект цисплатина и гемцитабина наблюдался в клеточных линиях немелкоклеточного рака легких [23], а в четырех клеточных линиях мезенхимального рака щитовидной железы [24] эти два препарата были синергетическими при применении до цисплатина, в то время как цисплатин был антагонистическим при применении до гемцитабина. С точки зрения токсичности, комбинация цисплатина и доксорубицина показала нейротоксичность у 75% из 55 пациентов, когда кумулятивная доза превышала 200 мг/м2 , с более высокой частотой и степенью по сравнению с таковой при применении только цисплатина [25]. tomirotti M et al [26] сообщили, что пациенты без сердечных симптомов после лечения адриамицином могут вызывать рецидивирующие обратимые прекордиальные боли, чувство сдавленности в груди и ишемию ЭКГ после применения цисплатина. проявления. В исследовании I фазы [27] у пяти пациентов после приема карбоплатина 200-300 мг/м2 развилась тяжелая потеря слуха, все они имели в недавнем анамнезе прием аминогликозидных антибиотиков, и было рассмотрено взаимодействие между этими двумя препаратами. Изоциклофосфамид в сочетании с цисплатином может усугубить вызванное цисплатином нарушение слуха [28], а Г-КСФ или ГМ-КСФ в сочетании с винкристином может привести к тяжелой периферической нейропатии [29]. Кроме того, не следует упускать из виду опасность безрецептурных лекарств, таких как витамины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), растительные препараты и продукты питания при сочетании с химиотерапией, а недостаточная информированность часто приводит к возможности внезапных, непредсказуемых и серьезных токсических эффектов для пациента. Высокие дозы витамина С подкисляют мочу и, в сочетании с высокими дозами MTX, могут привести к острой почечной недостаточности из-за нерастворимого в воде метаболита MTX, 7-гидрокси MTX, который выпадает в осадок в почечных канальцах в условиях низкого pH [30]. При сочетании MTX и пеметрекседа с применением НПВС наблюдается значительное усиление побочных эффектов, что может быть связано с конкурентной секреторной экскрецией в почечных канальцах и т.д. Поэтому рекомендуется не сочетать НПВС в течение десяти дней после применения высоких доз MTX и прекратить прием НПВС до и после применения пеметрекседа у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. В заключение следует отметить, что механизмы лекарственных взаимодействий в терапии онкологических заболеваний до конца не выяснены, а количество применений лекарственных средств растет. Увеличение количества применяемых препаратов и новые комбинации усложнили взаимодействие лекарственных средств. Для получения максимального терапевтического эффекта необходимо собрать больше теоретической и клинической информации о взаимодействии лекарственных средств, чтобы рационально использовать синергию лекарств и избежать антагонистических эффектов. Необходимы регулярные клинические проверки пациентов по использованию лекарств, с особым вниманием к использованию других препаратов, кроме антинеопластической терапии, и особое внимание к лекарственному взаимодействию у пациентов, принимающих такие препараты, как варфарин, рифампицин, противоэпилептические препараты, антидепрессанты и антигипертензивные средства.