Ралтитрексед не получил достаточного внимания за рубежом из-за предыдущих зарубежных исследований, которые пришли к выводу, что он ассоциируется с большим количеством смертей, чем 5-ФУ, и что его эффективность не превосходит эффективность 5-ФУ. Отечественное исследование было начато в 2010 году компанией Nanjing Zhengda Tianqing (Safeguard) и было основано на тщательно разработанном многоцентровом рандомизированном слепом параллельном контроле положительного препарата. Показания к применению ралтитрекседа заключаются в том, что он может использоваться самостоятельно для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком, которым не подходит 5-ФУ/кальций фолиевая кислота, когда они не могут получать комбинированную химиотерапию. В настоящее время он широко используется в Китае и постепенно завоевывает признание. На самом деле, ралтитрексед можно использовать не только в качестве самостоятельной химиотерапии, но все больше ученых используют ралтитрексед в комбинации с другими препаратами. Растет количество литературы, подтверждающей, что ралтитрексед может быть более безопасным для китайских онкологических пациентов, чем для западных. 1. ралтитрексед — лучшая альтернатива препаратам фторурацила для пациентов с кардиотоксичностью Клинически препараты фторурацила (5-ФУ, капецитабин, капсулы тегео и т.д.) могут вызывать тяжелую кардиотоксичность, и в прошлом от препаратов фторурацила можно было только отказаться. 2012 год Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) опубликовало исследование ARCTIC для пациентов, получающих препараты фторурацила с кардиотоксичностью. В 2012 году Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) опубликовало результаты исследования ARCTIC, в котором ралтитрексед (специфический ингибитор тимидилатсинтазы (ТС)) использовался в качестве альтернативного и безопасного препарата для пациентов, испытывающих кардиотоксичность от флуороурацила. Частота кардиотоксичности, связанной с 5-ФУ/капецитабином, в литературе варьирует от 0,55% до 19% (среднее: 5,0%, медиана: 3,85%), в то время как о кардиотоксичности, связанной с ралтитрексом, не сообщалось. Однако недавно сообщалось, что у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания сердца или кардиотоксичность, вызванную 5-ФУ/капецитабином, после приема ралтитрекседа кардиотоксичность может наблюдаться у 4,5% пациентов. 2. Побочные реакции встречаются чаще, но с ними легко справиться Крупное отечественное клиническое исследование III (Journal of Clinical Oncology 2012): «Рандомизированное контролируемое многоцентровое клиническое исследование III фазы ралтитрекседа или флуороурацила/кальция фолиновой кислоты в комбинации с оксалиплатином при местнораспространенном или рецидивирующем метастатическом колоректальном раке», нейтропения 1-2 класса в группе исследования Частота нейтропении 1-2 класса (48,2% против 29,4%, P = 0,005) и повышенных трансаминаз (49,1% против 35,3%, P = 0,041) была значительно выше в группе исследования, чем в контрольной группе. Частота рвоты была значительно выше в контрольной группе, чем в опытной (61,8% против 40,2%, P = 0,0002). Все побочные реакции легко купировались. Следует отметить повышение уровня трансаминаз в 49,1%, которое купировалось симптоматически и не влияло на схему химиотерапии, что позволяет предположить, что даже если применение ралтитрекседа вызвало повышение уровня трансаминаз, это не повлияло на схему химиотерапии. В отечественной литературе ралтитрексед в основном назначается в дозе 3 мг/м2 в 1-й день и повторяется каждые 21 день. В сочетании с опытом автора рекомендуется снизить дозу ралтитрекседа до 2,5 мг/м2 на 2-й день с повторением каждые 21 день, что является клинически более безопасным. 4. Экстраколоректальные злокачественные опухоли В литературе сообщается, что ралтитрексед также может применяться при злокачественной плевральной мезотелиоме, распространенном раке поджелудочной железы, распространенных опухолях головы и шеи, распространенном раке желудка, распространенном раке кардии, распространенном раке пищевода, распространенном раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, опухолях желчевыводящих путей и лейкемии. Из них чаще всего изучалась злокачественная плевральная мезотелиома. Было установлено, что ралтитрексед также может быть эффективен против глиомы. 5. Можно ли сочетать ралтитрексед с препаратами 5-фторурацила? В литературе сообщалось, что ралтитрексед и 5-FU/CF не только оказывают синергическое действие в клеточных линиях, но и наблюдаются многообещающие терапевтические эффекты у клинических пациентов. Эти два препарата действуют через различные механизмы без совпадения профилей токсичности. В клинической работе автора не наблюдалось повышенной токсичности при использовании комбинации ралтитрекседа и сироды в лечении распространенного рака прямой кишки. Предлагается опробовать эту комбинацию. Исследование было прекращено досрочно, поэтому нельзя было сделать вывод о роли ралтитрекседа в адъювантном лечении колоректального рака, а доза ралтитрекседа в исследовании составляла 4 мг/лВ. Доза 4 мг/м2 в этом исследовании была на высокой стороне, и недавно было предложено 3 мг/м2 как не уступающая схеме 5-FU/LV при последнем заболевании. Текущее руководство NCCN не рекомендует статическую схему 5-FU/CF для адъювантного лечения колоректального рака. Нельзя сделать вывод о возможности использования ралтитрекседа в адъювантном лечении колоректального рака, поэтому необходимы дальнейшие исследования. 7.Ралтитрексед можно комбинировать с химиотерапевтическими препаратами Комбинированные препараты в основном включают иринотекан, оксалиплатин и цисплатин, среди которых ралтитрексед, иринотекан и оксалиплатин могут использоваться в комбинации. Ралтитрексед также можно сочетать с карбоплатином, капецитабином, 5-ФУ, митомицином-С, гемцитабином, доцетакселом, эпотилоном, адриамицином, гефитинибом и др. Автор использовал ралтитрексед в комбинации с Эндо в клинической работе, и результаты показали безопасность, соответствующие исследования продолжаются. Теоретически, химиотерапевтические средства, которые можно сочетать с 5-ФУ, также можно сочетать с ралтитрексом. Существуют и другие области применения ралтитрекседа, которые здесь подробно не рассматриваются. Интерес представляет то, что существует много возможностей для исследования клинических аспектов применения ралтитрекседа.