Обзор сахарного диабета
Это заболевание возникает в результате медленного аутоиммунного повреждения β-клеток островков поджелудочной железы. На ранних стадиях диабет может не иметь явных симптомов, но по мере прогрессирования заболевания могут наблюдаться избыточное питье, прием пищи, мочеиспускание, потеря веса и т.д. Это заболевание обусловлено генетическими, иммунными факторами и т.д. Лечение может заключаться в коррекции образа жизни, глюкозоснижающей терапии и иммуномодулирующей терапии.
Определение
Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) — это тип диабета, характеризующийся медленным аутоиммунным повреждением β-клеток поджелудочной железы и не зависящий от инсулинотерапии на ранней клинической стадии.
Американская диабетическая ассоциация (ADA) относит LADA к подтипу диабета 1-го типа.
Типирование
Классификация по титру антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA)
LADA 1-го типа
Титр GADA ≥180 Ед/мл, т.е. высокий титр LADA, имеет клинические признаки, сходные с классическим диабетом 1-го типа, с более быстрым снижением функции панкреатических островков и реже с метаболическим синдромом.
LADA 2-го типа
Титр GADA < 180 Ед/мл, т.е. LADA с низким титром, сходная с диабетом 2-го типа.
Классифицируется в зависимости от типа антител к LADA
GADA-позитивная LADA
Имеет наиболее типичный клинический фенотип: пациенты моложе, худее, хуже функционируют β-клетки, у них быстрее происходит аттенуация островков.
LADA с аутоантителами к трансмембранному белку 7 (Tspan7A positive)
LADA с аутоантителами к трансмембранному белку 7 (Tspan7A) также характеризуется более быстрым снижением функции островков по сравнению с пациентами с отрицательным результатом на Tspan7A.
Другие
Реже у больных LADA выявляются аутоантитела к единственному белку тирозинфосфатазы (IA-2A), аутоантитела к транспортеру цинка 8 (ZnT8A) или аутоантитела к инсулину (IAA).
Классификация LADA в зависимости от возраста начала заболевания
Взрослая LADA
Возраст начала LADA у взрослых составляет 18-59 лет. У взрослых пациентов с LADA хуже функция β-клеток, меньше инсулинорезистентность и меньше коморбидный метаболический синдром.
LADA пожилого возраста
Возраст начала заболевания у пожилых людей с LADA составляет ≥60 лет. По сравнению с пожилыми людьми с сахарным диабетом 2-го типа пожилые люди с LADA имеют сходную функцию островков поджелудочной железы, уровень инсулинорезистентности, метаболический синдром и генетические особенности лейкоцитарного антигена человека (HLA).
Распространенность
LADA распространена во всем мире, а распространенность LADA в Китае находится на высоком уровне и занимает первое место в мире по числу случаев заболевания.
Данные многоцентрового потока 2016 года показали, что пациенты с LADA составили 65% новых пациентов с диабетом 1-го типа в Китае, а по данным потока диабета 2018 года предполагается, что в Китае насчитывается более 10 млн существующих пациентов с LADA [1-3].
Наше многоцентровое исследование LADA, в котором проводился скрининг на наличие одного антитела GADA, показало, что распространенность LADA среди китайских пациентов с впервые выявленным диабетом 2-го типа в возрасте 18 лет и старше составила 6,1%, а среди китайских пациентов с впервые выявленным диабетом 2-го типа в возрасте 30 лет и старше — 5,9% [1,4].
Этиология
Патогенез
Патогенез LADA имеет значительный генетический фон, причем в патогенез LADA вовлечены гены предрасположенности как к диабету 1-го, так и 2-го типа, например гены лейкоцитарного антигена человека (HLA), особенно гены HLA ⁃ класса II.
LADA — это Т-клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание, которое относится к аутоиммунно-опосредованному диабету, а иммунологические признаки включают панкреатит и изменения гуморального иммунитета.
Гистоиммунопатологической особенностью LADA является воспаление островков, при этом в панкреатических островках инфильтрируются различные виды иммунных клеток, включая CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, CD20+ В-клетки, CD68+ макрофаги и т.д. При этом в панкреатических островках повышается уровень многих факторов воспаления, таких как интерлейкин ⁃ 1 β (IL ⁃ 1 β), фактор некроза опухоли ⁃ α (TNF ⁃ α), IL ⁃ 10 и т.д.
Гуморальные иммунные нарушения при LADA проявляются главным образом наличием аутоантител к островкам в сыворотке крови пациента. К распространенным аутоантителам к островкам относятся антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к протеин-тирозинфосфатазе (IA ⁃ 2A) и аутоантитела к транспортеру цинка 8 (ZnT8A).
Симптомы
Основные симптомы
На ранних стадиях LADA проявляется в виде аутоиммунного инсулита и может протекать бессимптомно.
В неинсулинозависимой фазе, которая находится в начальной клинической стадии, картина заболевания сходна с таковой при сахарном диабете 2-го типа, без тенденции к спонтанному кетозу, а по мере прогрессирования заболевания у пациентов могут появляться такие типичные симптомы, как полидипсия, полифагия, полиурия и потеря веса.
В инсулинозависимом периоде пациенты склонны к диабетическому кетозу или ацидозу, у них могут усугубляться симптомы полидипсии, полифагии, полиурии, а также тошнота, рвота, потеря аппетита, привкус гнилых яблок в дыхательных путях и другие симптомы.
Сопутствующие симптомы
LADA ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями или аномалиями антител, связанными с аутоиммунными нарушениями. К распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся аутоиммунные заболевания щитовидной железы, целиакия, болезнь Аддисона и аутоиммунный гастрит.
Симптомы у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы зависят от типа заболевания.
У пациентов с тиреоидитом Хашимото могут наблюдаться зоб, боли в шее, давление, одышка, дисфагия и т.д. По мере прогрессирования заболевания у пациентов могут появляться симптомы гипотиреоза, такие как брадикардия, озноб, отек слизистой и запоры.
У пациентов с токсическим диффузным зобом могут наблюдаться такие симптомы, как раздражительность, учащенное сердцебиение, боязнь жары, повышенная потливость, диарея, утомляемость и бессонница.
У пациентов с целиакией могут наблюдаться диарея, вздутие живота, боли в животе, бледность век и отеки.
У пациентов с болезнью Аддисона могут наблюдаться утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота, углубление цвета кожи.
У пациентов с аутоиммунным гастритом могут наблюдаться боли в животе, потеря аппетита, вздутие живота, тошнота, рвота, черный стул, рвота кровью, диарея и отрыжка.
Осложнения
Пациенты с LADA склонны к развитию осложнений, связанных с диабетом, включая острые (диабетический кетоацидоз, гиперосмолярный гипергликемический синдром) и хронические (диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая стопа и др.) осложнения, а также инфекционные поражения. Более подробную информацию можно найти в статье Сахарный диабет.
Медицинская помощь
Медицинское отделение
Эндокринология
При выявлении повышенного уровня глюкозы в крови или таких симптомов, как обильное питье, обильный прием пищи, обильное мочеиспускание, потеря веса, рекомендуется незамедлительное обращение к врачу.
Отделение неотложной помощи
При появлении таких симптомов, как глубокое и учащенное дыхание, запах гнилых яблок при истечении воздуха, сонливость, кома и т.д., рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью.
Подготовка к оказанию медицинской помощи
Подготовка к медицинской консультации: регистрация, подготовка документов, часто задаваемые вопросы
Советы врачу
Рекомендуется записывать время измерения уровня глюкозы в крови и значение глюкозы в крови для справки врача.
Контрольный список для подготовки
Список симптомов
Обратите особое внимание на время появления симптомов, особые признаки и симптомы и т.д.
Когда было выявлено аномальное значение глюкозы в крови? Каково конкретное значение глюкозы в крови?
Наблюдается ли обильное питье, прием пищи или мочеиспускание?
Была ли в последнее время потеря веса? Какой вес был потерян?
Как долго продолжаются вышеуказанные симптомы?
Контрольный список истории болезни
Есть ли в семейном анамнезе диабет?
Любые аутоиммунные заболевания щитовидной железы?
Имеется ли в анамнезе аутоиммунный гастрит?
Есть ли в анамнезе лекарственная или пищевая аллергия?
Контрольный список
Результаты анализов за последние 6 месяцев, которые можно принести на прием к врачу
Общий осмотр: индекс массы тела и т.д.
Лабораторные анализы: глюкоза крови, гликированный гемоглобин, С-пептид сыворотки, аутоантитела островковой железы, тест на толерантность к глюкозе (OGTT) и т.д.
Список медикаментов
Лекарства, использовавшиеся в течение последних 3 месяцев, если они имеются в коробках или упаковках, возьмите с собой в кабинет врача
Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-4i): селегилин, саксаглиптин и др.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA): лираглутид, дулаглутид и др.
Ингибиторы протеина 2 натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2i): даглифлозин, эмпаглифлозин и др.
Тиазолидиндионы (TZD): пиоглитазон, росиглитазон и др.
Препараты метформина: метформин и др.
Ингибиторы глюкозидазы: акарбоза и др.
Инъекции инсулина: гликемический инсулин, ментоловый инсулин и др.
Иммуномодуляторы: витамин D, третиноин и др.
Диагностика
Диагноз ставится на основании
Анамнез заболевания
Пациенты с этим заболеванием могут иметь следующий анамнез.
Семейный анамнез сахарного диабета.
История аутоиммунного заболевания щитовидной железы.
Аутоиммунный гастрит в анамнезе.
Клинические проявления
В начале заболевания явные симптомы могут отсутствовать, но по мере прогрессирования заболевания могут появиться такие симптомы, как полидипсия, полифагия, полиурия и потеря веса.
Могут наблюдаться и другие симптомы, характерные для аутоиммунных заболеваний, такие как зоб, боли в животе, тошнота и рвота.
Общее обследование
Индекс массы тела (ИМТ)
На основании роста и веса пациента можно рассчитать ИМТ по формуле ИМТ = вес (кг)/рост2 (м2); ИМТ пациентов с LADA обычно составляет <25 кг/м2.
Лабораторные тесты
Глюкоза в крови
У пациентов с LADA может быть повышен уровень глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы в крови.
Гликированный гемоглобин
Гликированный гемоглобин отражает средний уровень глюкозы в крови за последние 3 месяца. У пациентов с LADA может быть повышенный гликированный гемоглобин.
Аутоантитела к островку
В диагностике LADA представляют интерес аутоиммунные антитела к островкам поджелудочной железы, в том числе антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA), аутоантитела к протеин-тирозинфосфатазе (IA-2A), аутоантитела к инсулину (IAA), антитела к островковым клеткам (ICA), аутоантитела к транспортеру цинка 8 (ZnT8A).
Уровень С-пептида
У пациентов с LADA может быть снижен уровень С-пептида.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT-тест)
Для диагностики сахарного диабета необходимо обратить внимание на следующие моменты.
Пост в течение 8-10 часов перед тестом, а также пост после 12 часов дня накануне теста.
В день проведения анализа первым делом берется кровь на голодание.
Растворите 75 г глюкозы в 250-300 мл теплой кипяченой воды и выпейте ее в течение 5 минут после того, как она растает.
Начинайте отсчет времени с первого глотка и измеряйте уровень глюкозы в крови через 2 часа, либо берите кровь через полчаса, час, 2 часа и 3 часа для измерения уровня глюкозы в крови.
Во время проведения теста запрещалось курение, употребление алкоголя, кофе и чая, а также не выполнялись напряженные физические нагрузки [11].
Диагностические критерии
Диагностические критерии LADA описаны ниже, и диагноз ставится при наличии трех из перечисленных ниже признаков.
Возраст начала заболевания ≥18 лет;
Положительные островковые аутоантитела или островковые аутоиммунные Т-клетки;
отсутствие зависимости от инсулинотерапии в течение как минимум шести месяцев после установления диагноза сахарного диабета [1].
Дифференциальный диагноз
Диабет 1-го типа с началом во взрослом возрасте
Диабет 1 типа с началом у взрослых — это поздний диабет 1 типа с тенденцией к спонтанному кетозу без длительной неинсулинозависимой фазы, часто требующей инсулинотерапии в начале заболевания. При LADA нет тенденции к спонтанному кетозу, обычно имеется неинсулинозависимая фаза, которая переходит в инсулинозависимую фазу, часто требующую инсулинотерапии.
Сахарный диабет 2-го типа с нарушением функции островковых желез
Сахарный диабет 2-го типа с нарушением функции островков поджелудочной железы часто проявляется на поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа и требует инсулинотерапии, однако отрицательные сывороточные аутоантитела могут быть использованы для проведения дифференциального диагноза с LADA.
Сахарный диабет взрослого типа с ювенильным началом
Сахарный диабет с ювенильным началом — аутосомно-доминантное заболевание, семейный анамнез которого составляет более двух поколений. Возраст начала заболевания обычно не превышает 25 лет, заболевание протекает в легкой форме, в большинстве случаев не требует инсулинотерапии, а негативность аутоантител в сыворотке крови позволяет дифференцировать его с LADA.
Лечение
Цель лечения: контроль уровня глюкозы в крови, регуляция аутоиммунитета, защита функции островков поджелудочной железы, профилактика и контроль осложнений и сопутствующих заболеваний.
Принцип лечения: выбор глюкозоснижающих препаратов, которые могут оказывать иммунное регулирование, защищать островковую функцию поджелудочной железы и улучшать сердечные и почечные показатели, для достижения индивидуального контроля уровня глюкозы в крови для достижения целевого показателя.
Вмешательство в образ жизни
Диетическое лечение
Ведение здорового образа жизни, сбалансированное питание, рекомендуется диета с низким содержанием соли, жира и сахара.
Питание должно быть регулярным, небольшим и частым.
Лечение физическими упражнениями
Правильно подобранные физические упражнения могут повысить чувствительность организма к инсулину, что способствует контролю уровня глюкозы в крови.
Способ и объем физических упражнений должен быть различным для каждого конкретного человека, при этом следует уделять внимание постепенному прогрессу и настойчивости.
Рекомендуется ежедневно уделять 60 минут физической нагрузке умеренной интенсивности.
Глюкозопонижающие препараты
Уровень HbA1c у пациентов с LADA рекомендуется обычно контролировать на уровне менее 7%. Для большинства пациентов с LADA рекомендуется контролировать уровень глюкозы крови натощак на уровне 4,4~7,2 ммоль/л и постпрандиальный уровень <10 ммоль/л.
Во время беременности целью является контроль уровня глюкозы натощак на уровне 3,9-5,3 ммоль/л, через 1 ч постпрандиальной — 6,1-7,8 ммоль/л и через 2 ч постпрандиальной — 5,6-6,7 ммоль/л [1].
Инсулин
Инсулинотерапия может защитить функцию β-клеток поджелудочной железы у пациентов с LADA, способствуя восстановлению островков и вызывая иммунную толерантность.
Раннее начало инсулинотерапии необходимо пациентам с LADA с высокими титрами GADA, множественными островковыми аутоантителами, низким уровнем С-пептида или плохим гликемическим контролем.
Для пациентов с низкими титрами GADA, низким уровнем С-пептида или хорошим гликемическим контролем предлагаются соответствующие пероральные гипогликемические средства.
Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-4i)
DPP-4i могут инактивировать фермент DPP⁃4, повышать уровень GLP⁃1 и стимулировать секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы для снижения уровня глюкозы в крови.
При отсутствии противопоказаний пациенты с LADA могут выбрать лечение DPP⁃4i, как самостоятельно, так и в комбинации с такими препаратами, как селегилин, саксаглиптин.
Препараты тиазолидиндионов (ТЗД)
Препараты ТЗД (например, пиоглитазон, росиглитазон) активируют внутриклеточный рецептор пероксисомного пролифератора (PPAR), который повышает чувствительность к инсулину и оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.
Препараты TZD (например, росиглитазон) могут использоваться для лечения LADA при отсутствии противопоказаний к применению препарата, а также для защиты функции β-клеток поджелудочной железы у пациентов с LADA.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)
GLP-1RA могут стимулировать синтез и секрецию инсулина, подавлять высвобождение глюкагона, подавлять аппетит, замедлять опорожнение желудка и снижать уровень глюкозы в крови.
GLP-1RA (например, лираглутид, дулаглутид) могут применяться у пациентов с LADA, у которых еще сохранилась функция островков.
Ингибиторы протеина 2 натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2i)
SGLT2i (например, даглифлозин, энджелетин) снижают уровень глюкозы в крови путем ингибирования натрий-глюкозного котранспортера проксимальных почечных канальцев и способствуют выведению глюкозы с мочой.
Применение SGLT2i может быть рассмотрено у пациентов с LADA, имеющих высокий уровень С-пептида и сочетанные кардиологические и почечные осложнения, а также избыточную массу тела.
Бигуаниды
При отсутствии противопоказаний к применению метформина его можно использовать в комбинации с другими соответствующими препаратами для лечения LADA.
Ингибиторы глюкозидазы
У больных LADA с хорошей функцией островков ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза) могут рассматриваться в качестве тройной комбинации препаратов в зависимости от уровня осложнений и гликемического контроля.
Иммуномодуляторы
Витамин D
Может оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее действие через рецептор витамина D (VDR).
Было показано, что применение 1α⁃гидроксивитамина D3 в комбинации с инсулином при лечении пациентов с LADA улучшало уровень С-пептида натощак по сравнению с группой, получавшей только инсулин.
Полипептид радикса
Полиглюкозид Lei Gong Teng — традиционный китайский препарат, обладающий противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.
Малые дозы полиглюкозида Radix Rehmanniae могут защищать функцию остаточных островковых β-клеток поджелудочной железы у пациентов с LADA.
По общему мнению, для лечения LADA можно попробовать использовать комбинацию с низкими дозами третиноина [1].
Вакцина GAD
Вакцина против островково-специфического антигена GAD65 помогает защитить функцию β-клеток поджелудочной железы у пациентов с LADA.
Однако эта вакцина все еще находится на стадии исследований, и ее эффективность и безопасность еще предстоит подтвердить.
Моноклональные антитела и клеточная терапия
Такие методы иммунотерапии, как моноклональные антитела против CD3, моноклональные антитела против CD20, стволовые клетки или регуляторные Т-клетки, все еще находятся на стадии исследований.
Прогноз
Лечение
Лекарства от LADA не существует, но активное лечение позволяет контролировать прогрессирование заболевания и отсрочить возникновение сопутствующих осложнений.
При плохом контроле уровня глюкозы в крови заболевание может продолжать прогрессировать, и могут возникнуть острые или хронические осложнения сахарного диабета, вплоть до летального исхода.
Опасности
У пациентов с плохим контролем уровня глюкозы в крови могут развиться острые или хронические осложнения сахарного диабета, такие как диабетический кетоацидоз, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и т.д., которые могут привести даже к смерти.
Ежедневно
Ежедневное ведение
Соблюдайте сбалансированную и легкую диету, обеспечьте поступление в организм белка, откажитесь от продуктов с высоким содержанием сахара и жира, выбирайте больше продуктов с высоким содержанием клетчатки.
Обращайте внимание на порядок приема пищи, ешьте в порядке овощи-мясо-скобная пища.
Уделяйте внимание приготовлению пищи с меньшим количеством масла и соли: ежедневное количество потребляемого масла не должно превышать 30 г, а ежедневное потребление соли не должно превышать 6 г.
Употребление алкоголя не рекомендуется.
Для повышения чувствительности организма к инсулину можно выполнять соответствующие спортивные упражнения [5-11].
Мониторинг заболевания
Плохой гликемический контроль требует ежедневного мониторинга уровня глюкозы в крови по указанию врача до тех пор, пока он не будет находиться под контролем.
Применение диеты и физических упражнений требует целенаправленного измерения уровня глюкозы в крови для корректировки диеты и упражнений.
При приеме пероральных препаратов необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы крови натощак и постпрандиально.
Для тех, кто использует инсулин, контроль уровня глюкозы в крови должен осуществляться в соответствии с физическими нагрузками и диетой.
Последующие наблюдения
Регулярное наблюдение за пациентами может помочь им скорректировать режим приема глюкозопонижающих препаратов и избежать или отсрочить возникновение осложнений.
В ходе наблюдения можно проводить анализ крови на глюкозу, гликированный гемоглобин, уровень С-пептида и другие тесты, при этом конкретное время и тесты должны соответствовать указаниям врача.
Для пациентов с длительностью заболевания более 5 лет комплексное обследование на предмет выявления осложнений, включая диабетическую ретинопатию и диабетическую стопу, необходимо проводить не реже одного раза в год [1].
Профилактика
Придерживайтесь правильного образа жизни, например, уделяйте внимание отдыху, не засиживайтесь допоздна.
Следить за питанием и избегать переедания.
Контролировать артериальное давление и уровень липидов в крови для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и диабетической микроангиопатии.