Заболеваемость лимфопролиферативными заболеваниями у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно выше, чем в обычной популяции. Возникновение СПИД-ассоциированной лимфомы связано с продолжительностью и степенью иммуносупрессии, вызванной ВИЧ-инфекцией, а также с дефектами иммунного регуляторного надзора и коинфекцией другими вирусами, такими как EBV, HHV-8 и саркома Капоши-ассоциированная герпесвирусная инфекция. Приблизительно 2/3 АРЛ относятся к диффузному крупноклеточному В-клеточному типу, лимфома Биркитта составляет 25%, а другие редкие лимфопролиферативные заболевания включают: Т-клеточная лимфома, болезнь Кастлемана, злокачественные поражения плазматических клеток и первичная экссудативная лимфома.
Патологические особенности
1. НХЛ, связанные со СПИДом: Подавляющее большинство — это высокопрогрессирующие и высокозлокачественные В-клеточные лимфомы, с клеточными типами в основном мелкоклеточного анапластического типа, крупноклеточного и иммунобластного типа. Они включают первичную лимфому центральной нервной системы (PCNSL) и системные лимфомы, причем последние по патологической гистологии делятся на четыре категории, включая: лимфома Беркитта и атипичная лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL), иммунобластная лимфома (с плазмоклеточной дифференцировкой) и первичная экссудативная лимфома (PEL).
2.СПИД-ассоциированная БГ: типы клеток ткани в основном смешанный тип клеток и лимфоцитарно-аблативный тип, а частота обнаружения EBV в опухолевых клетках составляет 100%.
3.Другие лимфопролиферативные заболевания
(1) Т-клеточные лимфомы — крупнозернистый лимфоцитоз, мезенхимальная крупноклеточная лимфома, синдром Сезари и ангиоцентрическая Т-клеточная лимфома.
(2) Патология болезни Кастлемана характеризуется поликлональной гипергаммой глобулинов и плазматических клеток, перифолликулярной сосудистой гиперплазией лимфатических узлов и сосудистым склерозом герминального центра.
(3) Плазмоклеточное злокачественное поражение Морфологически клетки опухоли напоминают плазматические материнские клетки и обычно положительны на легкую цепь, эпителиальный мембранный антиген (EMA), иммуноглобулин G и Ki-67. Опухолевые клетки положительны на VS38c, CD79a и CD138.
Клинические особенности
Общие клинические признаки АРЛ: у большинства пациентов наблюдается быстрое увеличение лимфатических узлов и системные симптомы: лихорадка, ночная потливость и потеря веса. Часто наблюдается поражение внелимфатических узлов, инвазия в костный мозг, ЦНС, желудочно-кишечный тракт, печень, кожу и слизистые оболочки, может возникнуть первичная лимфома ЦНС.
Комбинированная химиотерапия
В связи с особенностями больных АРЛ с различной степенью снижения иммунной функции, пациенты склонны к рецидивам и смерти от АРЛ, если получают химиотерапию в уменьшенных дозах, однако, пациенты склонны к смерти от смертельных инфекций, если получают адекватную химиотерапию.
1. Уменьшенная доза химиотерапии: Химиотерапия уменьшенной дозой нелегко удаляет опухолевые клетки. Литтл и др. применили скорректированный по дозе режим EPOCH с поддержкой факторами роста и приостановленной противовирусной терапией к 39 пациентам с АРЛ, при котором адриамицин, винкристин и гликозиды педиалита вводились в течение 96 часов. В этой группе больных 59% пациентов находились в группе умеренного или высокого риска по шкале IPI, а у 41% количество CD4 клеток было равно или меньше 100. Несмотря на наличие многих неблагоприятных признаков, в этой группе пациентов удалось достичь полной ремиссии 74% и 53-месячного периода наблюдения, выживаемости без болезни 92% и общей выживаемости OS 60%.
2, для пациентов в хорошем общем состоянии и толерантных к химиотерапии, может быть проведена химиотерапия по схеме CHOP в стандартной дозе с частотой CR до 48%, но для пациентов, находящихся на одновременной антиретровирусной терапии антиретровирусными препаратами (HAART), необходимо обратить внимание на возникновение миелосупрессии и нейтропения IV степени чаще возникает в группе стандартной дозы.
3, высокодозная химиотерапия: Европейские исследователи предпочитают высокодозную химиотерапию, которая может привести к лучшим результатам лечения при АРЛ с хорошим прогнозом.
Применение антиретровирусных препаратов (HAART).
Применение ВААРТ привело к значительному снижению заболеваемости первичной лимфомой головного мозга, с 1,99 случаев/100 в год до применения ВААРТ до 0,3 случаев (p0,001). Относительный риск АРЛ в первичной ЦНС снизился с 0,50 до применения ВААРТ до 0,35. Частота АРЛ была значительно выше у пациентов, не получавших ВААРТ, с худшими результатами лечения.
В ряде исследований было показано, что применение ВААРТ значительно улучшает прогноз пациентов за счет клинического подавления вируса и снижения частоты осложнений ВИЧ. Сравнение групп в итальянском исследовании 2001 года показало, что нейтрофильная токсичность и анемия были более выражены в группе CHOP-HAART по сравнению только с CHOP-подобной схемой, однако частота инфекций значительно снизилась.
Применение Меровала.
Рандомизированное исследованиеAMC, сравнивающее CHOP с режимом R-CHOP: смертность, связанная с бактериальной инфекцией, была значительно выше в группе режима R-CHOP, чем в группе CHOP (14% δ 2%), причем большинство смертей происходило при количестве клеток CD4 50/мм3, исследование II фазы в Испании: Частота CR улучшилась до 70%, а 2-летняя общая выживаемость улучшилась до 64% в группе R+CDE по сравнению с группой только CDE, но частота инфекций увеличилась с 14% до 23%. Рекомендуется с осторожностью использовать мелфалан у пациентов с уровнем CD4 клеток 50/мм3.
Терапия трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В последнее время во множестве одноцентровых небольших серий сообщалось, что лечение АРЛ высокого риска в первой ремиссии, рецидиве или рефрактерного АРЛ с помощью аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток еще не является окончательным из-за небольшого количества и неоднородности случаев, зарегистрированных в разных центрах. Согласно этим сообщениям, успешность забора ГСК находится в диапазоне от 80% до 100%, с низкой частотой неудач при имплантации и нормальным качеством стволовых клеток. О неудачной трансплантации сообщалось редко. Сообщалось о задержке имплантации у 1 из 20 пациентов из-за применения противовирусного препарата цидовир во время трансплантации, хотя неясно, может ли цидовир непосредственно вызвать неудачу трансплантации, и авторы рекомендуют избегать применения цидовира во время аутологичной трансплантации. Пациентам с АРЛ рекомендуется контролировать заболевание ВИЧ-инфекцией с невыявленной вирусной нагрузкой ВИЧ и количеством клеток CD4 100/мм3 до трансплантации.
Существует очень мало сообщений о лечении АРЛ с помощью аллогенной ГСКТ. Kang и др. сообщили о двух пациентах, получивших аллогенную ГСКТ в уменьшенной дозе, один из которых с АМЛ все еще находится в ремиссии после трансплантации, а другой — с первичной лекарственно-устойчивой лимфомой Ходжкина, умерший от рецидива через 12 месяцев после трансплантации. Хотя количество случаев невелико, из этих двух сообщений ясно, что аллогенная ГСКТ при АРЛ выполнима.
Характеристика и лечение особых типов АРЛ.
Первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL) часто встречается на конечной стадии СПИДа. Пациенты с неврологическими и психиатрическими симптомами ВИЧ-инфекции должны быть настороже в отношении PCNSL, с клиническими проявлениями внутричерепной гипертензии и локализованными признаками в соответствующих областях поражения мозга. Для постановки диагноза требуется биопсия ткани мозга, а другие тесты, такие как цитоморфология спинномозговой жидкости, анализ на EBV и визуализация мозга, могут быть полезны для диагностики и дифференциальной диагностики у пациентов, которые не могут получить биопсию. Лечение ПЦНСЛ может включать локальную радиотерапию, высокодозную MTX и антиретровирусную терапию в соответствии с рекомендациями NCCN. Гормоны могут уменьшить местный отек и снизить внутричерепное давление, но потенциально могут усугубить инфекцию и могут применяться в течение короткого периода времени, в дополнение к необходимости интенсивной поддерживающей терапии.
Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) увеличивается в 5-10 раз по сравнению с нормальной популяцией, а ВИЧ-ассоциированная ЛХ более агрессивна и распространена, в основном связана с EBV-инфекцией, с гистопатологией смешанных клеток и лимфоцитарной атрофии.
Терапевтические меры: сильная поддерживающая терапия в сочетании с противовирусными, противогрибковыми препаратами, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и ВААРТ на основе стандартных доз комбинированной химиотерапии. Например, ABVD, EBVP, BEACOPP, чередование MOPP/ABVD и т.д. Хотя частота ответов и излечения все еще значительно ниже у инфицированных, чем у неинфицированных пациентов, получающих сильную поддерживающую терапию, в нескольких исследованиях сообщалось о выживаемости в течение 1-2 лет. Однако недавняя серия отчетов показала, что после лечения с использованием ВААРТ для подавления вируса, поддерживающей терапии и стандартных доз ABVD-режимов, 5-летняя общая выживаемость может достигать 60-70% у некоторых пациентов.
Первичная экссудативная лимфома (ПЭЛ) Первичная экссудативная лимфома составляет 1-5% случаев АРЛ и характеризуется злокачественным экссудатом при отсутствии поражения лимфатических узлов. Она имеет клональное происхождение В-клеток и возникает в основном у ВИЧ-инфицированных пациентов на поздней стадии СПИДа, когда иммунная функция полностью подавлена. Экссудат содержит большое количество лимфоцитов, а поверхности плазматических мембран соседних органов могут быть инфильтрированы большим количеством злокачественных клеток иммунобластов или интерстициальных макрофагов. В клетках pEL отсутствует экспрессия В-клеточно-ассоциированных антигенов, но могут быть обнаружены перестройки генов иммуноглобулинов, поэтому они имеют клональное В-клеточное происхождение. Ассоциируется с EBV, а также с инфекцией герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши (KSHV, HHV-8). Simonelli и др. сообщили о 11 пациентах, получавших химиотерапию по схеме CHOP, с частотой CR 42% и средней выживаемостью 6 месяцев.
Болезнь Кастлемана Мультицентрическая болезнь Кастлемана Клиникопатология характеризуется поликлональным гипергамма-глобулином и плазматическими клетками, перифолликулярной сосудистой пролиферацией в лимфатических узлах и сосудистым склерозом в герминативном центре, обычно с гепатоспленомегалией и системными симптомами. Лабораторные анализы обычно показывают повышенный уровень С-реактивного белка, иногда аутоиммунную гемолитическую анемию, дисрегуляцию цитокинов, особенно IL-6, и наличие в тканях вирусных антигенов HHV-8, которые могут играть важную роль. Лечение болезни Кастлемана в большинстве случаев неудовлетворительное, средняя выживаемость составляет всего 14 месяцев. Некоторые пациенты умирают от перехода в НХЛ, другие — от токсичности химиотерапии и инфекции. Недавно сообщалось, что некоторым пациентам может помочь противовирусная терапия HAART, мелфалан, спленэктомия или препараты против вируса опоясывающего герпеса, такие как ганцикловир. Многоцентровая болезнь Кастлемана остается клинической проблемой в ВИЧ-инфицированной популяции, для которой отсутствует стандартизированное лечение.
Плазмацитоидная лимфома (ПЛЛ) Плазмацитоидная лимфома также встречается у ВИЧ-отрицательных пациентов, но преимущественно наблюдается у ВИЧ-положительных пациентов и впервые была описана в ротовой полости в 1997 году Delecluse et al. Плазмацитоидная лимфома может возникать на различных участках и имеет более молодой возраст начала заболевания, чем у ВИЧ-отрицательных лиц, средний возраст 33 года, отрицательна по маркерам В- и Т-клеток, но легкая цепь, эпителиальные маркеры В-клеток и Т-клеток отрицательны, но легкая цепь, эпителиальный мембранный антиген (EMA), иммуноглобулин G и Ki-67 обычно положительны. Опухолевые клетки были положительны на VS38c, CD79a и CD138. Морфологически опухолевые клетки напоминают материнские плазматические клетки, но выражают фенотип зрелых плазматических клеток без присутствия моноклонального глобулина, что отличает их от множественной миеломы. До применения ВААРТ прогноз был плохим, средняя выживаемость составила всего 5,5 месяцев. В двух других случаях сообщалось о значительном улучшении прогноза после применения ВААРТ.
Т-клеточная лимфома (ТКЛ) Заболеваемость периферической Т-клеточной лимфомой значительно повышается у ВИЧ-инфицированных лиц, а Biggar и др. зарегистрировали 6788 случаев СПИД-ассоциированной НХЛ в 11 регионах США с частотой Т-клеточной лимфомы 1,4% и относительным риском 5,0 (95% ДИ,10,0-21,7), содержащим множество подтипов Т-клеток. 1 итальянская коллаборативная группа сообщила о 3 периферических Т-клеточных ARL цитотоксического типа CD3+/CD8+/TIA-1+/granzyme B с перестройкой гена TCR. Другое ретроспективное исследование проанализировало 429 случаев АРЛ, из которых у 11 был Т-клеточный АРЛ, и у Т-клеточного было больше инвазии кожи и костного мозга, чем у пациентов с В-клеточным АРЛ, но не было разницы в выживаемости (10,6δ6,6 месяцев p=0,13).