синдром Каллмана, также известный как синдром потери обоняния-гипогонадизма. Описание заболевания: Синдром Каллмана (KS) — это гипогонадотропный гипогонадизм с отсутствием или потерей обоняния. КС может быть семейным или спорадическим и наследуется тремя способами: Х-сцепленным рецессивным, аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным. В 1856 году испанский патолог Маэстре де Сан Хуан впервые в мире сообщил о наличии дефицита обонятельной луковицы и маленьких яичек в мозге у одного и того же человека. В 1944 году американский медицинский генетик Каллманн сообщил о наличии дефицита обонятельной луковицы и маленьких яичек в мозге у одного и того же человека. Каллманн, американский медицинский генетик, изучил три семьи с гипогонадизмом с потерей обоняния и обнаружил, что у всех больных пациентов потеря обоняния и гипогонадизм демонстрировали цепь несбалансированной «совместной сегрегации», и определил заболевание как наследственное. В 1950-х годах швейцарский анатом де Морсье сообщил, что некоторые мужчины с гипогонадизмом имеют недоразвитые или отсутствующие обонятельные луковицы и пучки. Эпидемиологические особенности КС не известны, но по приблизительной оценке заболеваемость составляет 1 на 8000 мальчиков и примерно 1 на 5 девочек. Этиология и патогенез: Патогенез КС изучен недостаточно хорошо. В настоящее время считается, что нейроны ГнРГ, происходящие из обонятельного субстрата, по разным причинам не могут мигрировать и правильно локализоваться в гипоталамусе, что приводит к полной или частичной потере способности синтезировать и секретировать ГнРГ, вызывая гипофункцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и неспособность инициировать половое созревание, что проявляется задержкой пубертатного развития. По мере углубленного изучения генетики КС был выявлен ряд генов, связанных с патогенезом КС, таких как ген KAL1, ген рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFRI), ген фактора роста фибробластов 8 (FGF8), ген рецептора прокинетического протеина 2 (PROKR2) и ген прокинетического протеина 2 (PROK2), функции которых могут быть связаны с ГнРГ. Миграция нейронов, развитие обонятельной луковицы и проекция аксонов нейронов ГнРГ на срединный бугор тесно связаны. Однако только 30% случаев синдрома Каллмана связаны с этими генами, что позволяет предположить, что существуют и другие гены, связанные с развитием KS, которые еще не идентифицированы. Клинические проявления: 1. Гипогонадизм: у большинства пациентов мужского пола нижний объем больше верхнего, телосложение евнухоподобное, инфантильное состояние наружных половых органов, короткий половой член, маленькие яички или крипторхизм, отсутствие развития вторичных половых признаков в период полового созревания (отсутствие бороды, подмышечных волос, роста волос на лобке, отсутствие изменения голоса),. У женщин недоразвиты внутренние и наружные половые органы, не развиваются молочные железы, не растут волосы в подмышечных впадинах и на лобке, отсутствуют менструации в период полового созревания. 2. Отсутствие или гипосмия: у пациентов может наблюдаться полное отсутствие обоняния, неспособность различать ароматные запахи, но у некоторых пациентов может наблюдаться только гипосмия. 3. Сопутствующие соматические аномалии: В дополнение к дефициту ГнРГ и обонятельной недостаточности, КС может быть связан с различными соматическими аномалиями, включая дефекты развития средней линии лица, такие как расщелина губы и расщелина нёба, короткие пястные кости и аномальное развитие почек. Неврологические проявления включают сенсорную потерю слуха, зеркальные движения (движения ассоциативной группы), аномалии движения глаз и мозжечковую атаксию. До настоящего времени аномальное развитие почек и зеркальные движения были обнаружены только при Х-сцепленном КС. Диагностика В настоящее время не существует лабораторных тестов для определения уровня ГнРГ в периферической крови. Обычные лабораторные тесты включают: ЛГ, ФСГ и Т. Диагноз КС основывается на: 1) мужском возрасте >18 лет (выбранный возраст 18 лет исключает некоторые случаи полового созревания в 14-18 лет); 2) клинических признаках гипогонадизма; 3) низких уровнях ЛГ, ФСГ и Т (Т <100ng/dl); 4) функции тиреоидной оси, функции надпочечников. 5) МРТ области седла не выявляет органических аномалий гипоталамуса и гипофиза; 6) МРТ обонятельной луковицы/обонятельного пучка: гипопластическая или недоразвитая обонятельная луковица и обонятельный пучок; 7) отставание костного возраста; 8) тест на возбуждение ГнРГ показывает замедленный ответ; 9) нормальный кариотип хромосом. Дифференциальный диагноз 1. Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм В настоящее время гипогонадизм с нормальным обонянием и отсутствием четкой клинической причины принято называть идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (nIHH). Поскольку гипосмия при КС может проявляться в разной степени, иногда нелегко четко разграничить КС и НИЗГ, тем более что у пациентов с гипогонадизмом часто не проводится тщательная оценка обонятельной функции. Существуют генетические доказательства того, что гены, кодирующие рецепторы ГнРГ и кисспептина, связаны с нИГХ, но не с миграцией нейроэндокринных клеток ГнРГ (у пациентов с КС может быть аномальная миграция нейроэндокринных клеток ГнРГ), что позволяет предположить, что КС и нИГХ могут иметь различные генетические предпосылки и патогенез. 2. Соматическая задержка пубертатного развития Из-за задержки активности импульсного аппарата ГнРГ, приводящей к более позднему, чем обычно, началу полового созревания у детей, в семейном анамнезе часто имеется задержка роста, а клинические проявления включают низкий рост с сопутствующим гипогонадизмом. У них часто наблюдается нормальное начало полового созревания к 18 годам, с нормальным пубертатным процессом, и в конечном итоге они достигают нормальной половой зрелости. В отличие от этого, у пациентов с KS нет нормального начала полового созревания. Лечение: В настоящее время основными вариантами лечения мужчин с КС являются: 1. Андрогены: Пациентам, не нуждающимся в фертильности, после 14 лет можно назначать андрогенную терапию, чтобы способствовать развитию мужских вторичных половых признаков, поддерживать нормальную половую функцию, состав жира в организме, плотность костной ткани, а также помогать поддерживать нормальное настроение и познание, но андрогенная терапия не может восстановить фертильность. Важно контролировать костный возраст во время приема андрогенов, чтобы избежать преждевременного закрытия эпифиза, что может повлиять на рост пациента в зрелом возрасте. Важно отметить, что после 6 месяцев лечения андрогенами препарат может быть отменен для наблюдения и повторной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Если наблюдается значительное увеличение объема одностороннего яичка более 4 мл и значительное повышение уровня эндогенного тестостерона, препарат должен быть отменен для наблюдения и рассмотрения вопроса об обратном развитии гонадной функции. Возможность возвращения к нормальной жизни. 2. Гонадотропины: лечение гонадотропинами способно восстановить фертильность и назначается в виде ХГЧ 2,000-5,000 ЕД дважды в неделю путем внутримышечной инъекции. Доза корректируется в зависимости от уровня тестостерона и роста яичек, и когда уровень тестостерона достигает среднего значения для нормальных взрослых мужчин, добавляется ХМГ/ФСГ 75-150 ЕД 2-3 раза в неделю путем внутримышечной инъекции. Исследования показали, что средний срок выработки сперматозоидов составляет 7 месяцев. Гинекомастия является распространенным побочным эффектом лечения ХГЧ. Гинекомастии можно избежать, если корректировать дозу ХГЧ для поддержания тестостерона в сыворотке крови на нижней границе нормы, чтобы избежать чрезмерной выработки эстрогена. Пульс-терапия ГнРГ: если передняя доля гипофиза функционирует нормально, можно рассмотреть возможность пульс-терапии ГнРГ: с помощью портативного инфузионного насоса ГнРГ вводится подкожно импульсами каждые 1,5-2 часа для имитации физиологической секреции ГнРГ и стимулирования синтеза и высвобождения гонадотропинов в передней доле гипофиза, что, в свою очередь, способствует росту и развитию яичек, секреции тестостерона и производству спермы. Сообщалось, что уровень производства спермы у пациентов, получавших импульсы ГнРГ в течение 12 месяцев, достигал 77%.