Старый К (синдром Кальмана) в настоящее время требует длительной заместительной терапии лекарственными препаратами для поддержания вторичных половых признаков и гормонального гомеостаза в организме, а также для улучшения качества жизни. Существует 3 основных варианта лечения, которые тщательно подбираются эндокринологами в соответствии с возрастом, физическим состоянием и различными потребностями пациента, и эти 3 варианта лечения могут меняться между собой. Мужчины должны продолжать лечение до конца жизни; женщины должны продолжать лечение до нормальной женской менопаузы.
Подход 1: Заместительная гормональная терапия
Женщины: заместительная терапия эстрогеном и прогестероном
Добавление половых гормонов для имитации нормального пубертатного развития, насколько это возможно. Стандартная схема: начать с низкой дозы эстрогена (0,5-1мг1/день) в течение 6-12 месяцев; затем увеличить дозу эстрадиола (2мг1/день) в течение 6-12 месяцев; если развитие молочных желез и размер матки (УЗИ) приближаются к уровню взрослой женщины или соответствуют ему, следует циклическая комбинированная терапия эстроген-прогестинами (эстрадиола валерат 2мг1/день х 11 дней, эстрадиола валерат 2 мг + ципротерона ацетат 1 мг х 10 дней, с абстинентным вагинальным кровотечением во время прекращения приема).
В течение первых 2 лет лечения наблюдайте за изменениями размеров груди и матки с интервалом в 2-3 месяца. После этого последующее наблюдение следует проводить раз в 6-12 месяцев.
Мужчины: заместительная терапия тестостероном
Заместительная терапия тестостероном может способствовать проявлению мужского начала, если у пациента нет непосредственной потребности в фертильности после постановки диагноза ВГН. Первоначально пероральные таблетки тестостерона ундеканоата от 40 мг 1 раз в день до 40 мг 3 раза в день или инъекции тестостерона ундеканоата 125 мг внутримышечно в течение 1 месяца. Этот режим постепенно увеличивает дозу тестостерона, имитируя нормальный процесс полового созревания, позволяя пациенту постепенно развивать мужские качества и избегая быстрого повышения тестостерона, приводящего к болезненным эрекциям.
Пациенты моложе 18 лет, наблюдающиеся по поводу маленького полового члена: краткосрочная терапия низкими дозами тестостерона (таблетки тестостерона ундеканоата, 40 мг 1-2 раза в день в течение 3 месяцев) помогает увеличить размер полового члена до размеров человека того же возраста, как правило, не влияя на костный возраст или рост в течение всей жизни.
Пероральные таблетки тестостерона ундеканоата всасываются в виде цельных частиц через лимфатические пути кишечника, поэтому их следует принимать во время или сразу после еды. Всасывание препарата облегчается при употреблении богатой жирами пищи.
Инъекционные препараты тестостерона ундеканоата имеют масляную основу. После глубокой внутримышечной инъекции тестостерон ундеканоат, содержащийся в каплях масла, постепенно всасывается в кровоток, что позволяет поддерживать высокий уровень тестостерона в течение месяца с помощью одной инъекции.
Эффективность: значительная маскулинизация может наблюдаться после 6 месяцев приема, а через 2-3 года она может приблизиться к нормальным уровням маскулинизации взрослого человека.
Последующее наблюдение: первоначально 2 года, с последующими 2-3 ежемесячными визитами для контроля изменений вторичных половых признаков, объема яичек, гонадотропинов и тестостерона. После этого можно проводить плановое ежегодное физическое обследование, включая рост, вес, объем яичек, гонадотропины, тестостерон, УЗИ предстательной железы и ПСА, гемоглобин и минеральную плотность костной ткани. Если наблюдается прогрессирующее увеличение объема яичек, препарат следует отменить для наблюдения и предупреждения возможности обратного изменения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси до нормального уровня.
Этот вариант лечения эквивалентен замене яичек, а средняя стоимость лечения составляет 100 долларов в месяц.
Метод 2: комбинированная терапия ХГЧ/ХМГ
Население: пожилые К. с потребностями в рождаемости.
Принцип: хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) является таким же, как альфа-субъединица и аналогичен бета-субъединице ЛГ, и может имитировать стимулирующее действие ЛГ на мезенхимальные клетки яичек для стимулирования выработки тестостерона. Постменопаузальный уротропин (HMG) содержит компоненты ФСГ и ЛГ. Поэтому комбинированная внутримышечная инъекция ХГЧ+ХМГ способствует выработке сперматозоидов в яичках.
Дозировка и режим: Начните с внутримышечного ХГЧ 2000-3000 МЕ дважды в неделю в течение 3 месяцев, в течение которых доза ХГЧ корректируется для поддержания тестостерона в крови на уровне 300-500 нг/дл; затем добавьте внутримышечный ХМГ 75-150 МЕ 2-3 раза в неделю в сочетании с ХГЧ для сперматогенной терапии. Для повышения комплаентности ХГЧ и ХМГ можно смешивать в физрастворе (или воде для инъекций) и вводить внутримышечно два раза в неделю.
Последующее наблюдение: наблюдение с интервалом в 2-3 месяца с контролем уровня тестостерона и ХГЧ в крови, объема яичек и рутинного анализа спермы; 70-85% пациентов производят сперму в течение 0,5-2 лет после начала комбинации. Генетически рекомбинантно сконструированные синтетические ЛГ и ФСГ, которые являются более чистыми и могут самостоятельно вводиться пациентам подкожно, стоят дорого и имеют схожую эффективность с комбинированной терапией ХГЧ+ГМГ.
Предикторы эффективности: исходный объем яичек и величина увеличения объема яичек во время лечения являются наиболее важными предикторами сперматогенеза. Исходный объем яичек более 4 мл является благоприятным фактором для успешного сперматогенного лечения, в то время как для крипторхизма (история болезни) верно обратное; история предыдущей андрогенной терапии не влияет на результат сперматогенного лечения.
Лечение плохого исхода: Если уровень тестостерона ниже 100ng/dl на протяжении всего курса лечения, или если нет прогрессивного увеличения объема яичек и не обнаруживаются сперматозоиды в сперме в течение 2 лет лечения, можно рассмотреть вопрос о прекращении или испытании импульсной терапии ГнРГ.
Прочее: Некоторые литературные данные свидетельствуют о том, что только ХГЧ может поддерживать сперматогенез после выработки большого количества сперматозоидов; при выработке большого количества сперматозоидов сперма может быть заморожена, если у пациента нет необходимости иметь детей на данный момент; если при длительном лечении вырабатывается лишь небольшое количество сперматозоидов, а жена не может иметь естественную беременность в течение длительного времени, для повышения шансов на беременность необходимы вспомогательные репродуктивные технологии; если в сперме не обнаруживаются сперматозоиды, для извлечения спермы может быть предпринята пункция придатка или яичка; после успешных родов Если в сперме не обнаружены сперматозоиды, можно попытаться извлечь сперму из придатка яичка или яичка.
Этот вариант лечения эквивалентен замене гипофиза, а средняя стоимость лечения составляет 300 долларов в месяц.
Метод 3: Импульсная помповая терапия ГнРГ
1. В импульсной терапии ГнРГ используется препарат ГнРГ: гонарелин, который вводится внутривенно в течение 2 минут, концентрация в крови достигает пика и имеет период полураспада 20 минут, что делает его идеальным для имитации импульса ГнРГ. Другие типы аналогов ГнРГ длительного действия обычно используются для вмешательства в нормальную секрецию ГнРГ в гипоталамусе и поэтому не рекомендуются для пульс-терапии.
2. начальные настройки для импульсной терапии ГнРГ
2.1 Конфигурация и установка дозы гонарелина.
Гонарелин для инъекций, набранный в резервуар в концентрации 200 мкг/мл и помещенный в импульсный насос ГнРГ, соединенный с инфузионной трубкой и набором для подкожной инфузии.
2.2 Начальная доза, установка частоты
Установите импульсный насос на 1 импульс каждые 90 минут, 10 мкг на подкожную инфузию, всего 16 импульсов в течение 24 часов.
2.3 Период пробной носки (3-5 дней).
◆Пациенты с первоначальным диагнозом ЛГХ в соответствии с диагностическими критериями AACE 2002 года
◆LH >3 раз больше базального значения и >1mIU/мл после теста на возбуждение гонарелином; FSH >2 раз больше базального значения и >1mlU/мл
◆Пациенты, которым был поставлен диагноз ВГН и которые прекратили прием таких препаратов, как ХГЧ, ХМГ, андрогены или искусственные циклы эстрогена и прогестерона, по крайней мере, на 1 месяц
эффективность импульсного насоса gnrh:
◆ Быстрое повышение уровня ЛГ и ФСГ после 3 дней лечения, с соответствующими колебаниями при пульсовых инъекциях.
После 12 недель лечения наступает половая зрелость (т.е. ЛГ/ФСГ > 0,7), гипофиз регулярно выделяет импульсы ЛГ/ФСГ, развиваются гонады, повышается уровень половых гормонов и изменяются половые признаки.
После 24 недель лечения у мужчин увеличиваются яички, пенис растет и утолщается, значительно увеличивается количество утренних эрекций и частота эрекций, значительно улучшается либидо с выработкой спермы и сперматозоидов; у женщин развивается регулярное менструальное течение, овуляция и лютеиновая продукция.
3. корректировка дозы импульсной инфузии ГнРГ.
Принцип корректировки дозы заключается в динамической корректировке в соответствии с собственным сексуальным опытом (утренняя эрекция, частота эрекции; частота мастурбации, семенная эмиссия, либидо, качество сексуальной жизни, оценка качества жизни), физическим обследованием (распределение волос на лобке, яички, развитие наружных половых органов, развитие молочных желез по шкале Таннера), исследованием половых гормонов (FSH, LH, E2, T, P, PRL) и результатами ультразвукового исследования гонад, каждые 1-3 месяца. Последующие визиты должны быть регулярными, также следует упомянуть о плановом исследовании спермы для пациентов мужского пола, которые лечились более 6 месяцев. Доза должна корректироваться под руководством медицинского работника и не должна легко изменяться.
4. регулировка частоты входного импульса ГнРГ
Как правило, частота импульсов ГнРГ составляет 90 минут, что позволяет всем пациентам мужского пола и более 80% пациентов женского пола получить идеальный эффект лечения без корректировки.
Однако у меньшинства пациенток с МГН фиксированная частота импульсов ГнРГ может только способствовать формированию фолликулов (ЛГ, ФСГ, Е2 в нормальном диапазоне фолликулярной фазы, УЗИ, предполагающее поликистоз яичников и эндометрий <8 мм) и не может вызвать овуляцию и менструацию. Для таких пациенток, если ановуляторные менструальные циклы все еще отсутствуют после 6 месяцев лечения с фиксированной частотой, можно рассмотреть возможность применения пульс-терапии ГнРГ с переменной частотой. 5. период элюции препарата перед пульс-терапией ГнРГ (1) ХГЧ, ХМГ, андрогенная или эстроген-прогестиновая заместительная терапия должны быть прекращены как минимум на 1 месяц до начала пульс-терапии ГнРГ. (2) Во время пульс-терапии ГнРГ старайтесь избегать применения препаратов, связанных с половыми гормонами, которые нарушают гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. 6. прекращение лечения (1) Оперативное прекращение пульс-терапии ГнРГ в течение 2 месяцев беременности рекомендуется для пациенток женского пола на основании физиологических механизмов и опыта клинического применения, но доказательная медицинская база отсутствует. (2) Все пациентки, которые успешно родили ребенка с помощью пульс-терапии ГнРГ и не хотят больше иметь детей, могут прекратить пульс-терапию ГнРГ и перейти на заместительную терапию половыми гормонами для поддержания. (3) Пульс-терапия ГнРГ должна быть прекращена у пациентов с отсутствием развития гонад после 24 месяцев применения. В настоящее время в Китае используется только импульсная помпа GNRH, однако этот подход подходит для большинства пациентов с функционирующим гипофизом. Это эквивалентно ношению с собой небольшого автоинфузора. Более идеальный и соответствующий принципам работы гонадной оси, он использует импульсный шприцевой насос GnRH для подкожных инъекций, который стимулирует гипофиз к высвобождению ФСГ и ЛГ, что в свою очередь стимулирует развитие яичек, выработку андрогенов и производство спермы. Преимуществом является то, что она наиболее близко напоминает эндокринную картину нормального человека. Недостатки: на животе постоянно висит игла и насос, частая смена лекарств и материалов, а импульсный насос GNRH стоит 29 800 долларов в Китае и почти 1000 долларов в месяц. Любое из этих средств действует по принципу гонадальной оси гипоталамус → гипофиз → гонады/органы. Лечение синдрома Калмана длится всю жизнь, не будьте нетерпеливы, и результат у каждого человека разный. Существует сотня различных исходов для сотни различных пациентов. Некоторые пациенты чувствуют что-то после нескольких дней лечения, другим требуются десятки дней, месяцы или даже больше; у одних после нескольких уколов ХГЧ меняется голос, другим требуются месяцы; у одних после лечения растет борода, у других нет. Бесчисленное количество людей имеют бесчисленные различия и бесчисленные эффекты лечения. Причин для различий много: 1) разница в возрасте на момент лечения, 2) чувствительность к препаратам, 3) различия в степени половых признаков до лечения, 4) количество и тип используемых лекарств, 5) генетические или индивидуальные физические различия и т.д. Разные пациенты должны выбрать для себя правильное лечение в соответствии со своими физическими различиями и не следовать им слепо. Лучшее может не быть самым подходящим, но самое подходящее - это то, что нам больше всего нужно!