В то время как за последние несколько лет было достигнуто много успехов в области минимально инвазивной и таргетной терапии опухолей почек, обновленных обзоров по липоме гладкой мускулатуры сосудов почек (AML) было мало. Эпидемиология, патофизиология, клиническая картина, диагностика, дифференциальная диагностика и стратегии лечения почечного AML были тщательно рассмотрены профессором Флумом и др. из Северо-Западного университета и опубликованы онлайн в Journal of Urology в ноябре этого года.
Эпидемиология
Исследования, проведенные в Японии, показали, что заболеваемость почечным АМЛ составляет примерно 0,13%, причем 0,22% у женщин и 0,1% у мужчин, причем заболеваемость у женщин в два раза выше, чем у мужчин. Заболеваемость почечным АМЛ обычно делится на две категории: чисто диссеминированная форма и комбинированная форма с туберозным склерозом (ТСК) или лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ). Поскольку в клинической практике TSC встречается чаще, чем LAM, в данной статье приводится лишь краткое описание TSC.
Туберозный склероз
TSC — аутосомно-доминантное заболевание с распространенностью от 1 на 14 000 до 1 на 12 000 детей в возрасте до 10 лет в Великобритании и 1 на 6 000 новорожденных. 55% пациентов с TSC имеют почечный AML, и документально подтверждено, что до 90% пациентов имеют почечный AML, и в дополнение к множественному AML в обеих почках, есть также множественные поражения в центральной нервной системе, коже и других системах. Почечный АМЛ с TSC чаще встречается у людей в возрасте 20-30 лет, а диссеминированный почечный АМЛ — у людей в возрасте 40-50 лет.
Два гена, кодирующие гамартин и туберин, взаимодействуют, образуя гетеродимеры, которые ингибируют аномальную активацию пути mTOR. Согласно статистике, 2/3 пациентов с TSC имеют мутации в TSC1 и TSC2, которые могут привести к дерегуляции ряда биологических действий, таких как рост, пролиферация и миграция клеток, а также ангиогенез, что приводит к развитию опухоли.
Другие клинические проявления TSC включают рабдомиосаркому сердца, пороки развития сетчатки, десмоплакию, пятна «акульей кожи» и ангиофиброму лица. Генетическое тестирование не только помогает подтвердить диагноз TSC, но и обеспечивает раннее обследование членов семьи с TSC.
Клиническая картина
Благодаря доступности КТ и МРТ более 80% почечных АМЛ выявляются случайно, при этом менее чем у 15% пациентов наблюдается гематурия и еще менее чем у 10% — шок. Классическая триада рака почки (РП) — боль в спине, гематурия и пальпируемые образования — присутствует в 37% — 41%, 11% — 35% и 11% — 24% почечных АМЛ соответственно.
При спорадическом почечном АМЛ самая большая опухоль обычно не превышает 4 см в диаметре, тогда как при ТСК с почечным АМЛ опухоль не только больше в диаметре (3,5-19,3 см), но и чаще вовлекает обе почки.
Изображение
КТ и МРТ стали наиболее часто используемыми и наиболее важными инструментами для диагностики почечного АМЛ, поскольку клиническая картина имеет ограниченную ценность из-за низкой специфичности симптомов. Если в почечной массе присутствует жир, то в первую очередь следует думать о почечном АМЛ, поскольку частота встречаемости жира при РСС очень низка. УЗИ обычно не рекомендуется для диагностики почечного АМЛ, но может быть использовано в качестве последующего исследования, если диагноз почечного АМЛ ясен на КТ.
КТ в настоящее время является предпочтительным тестом для выявления почечного АМЛ из-за его превосходной чувствительности и специфичности, а также эффективности и быстроты. Даже образования размером менее 2 см можно отличить по наличию жира на снимке (см. рис. 1). Значение КТ менее -15 Hu обычно рассматривается как жировой компонент, но в 4-5% почечных АМЛ типичная гипоинтенсивная тень не видна на КТ, потому что содержание жира слишком мало или потому что опухоль затемнена кровоизлиянием. В этом случае его можно легко спутать с РСС.
МРТ имеет уникальную диагностическую ценность для почечной АМЛ с низким содержанием жира (см. рис. 1). Если используется фазово-контрастная МРТ и на снимке видны и жир, и кальцификация, то это, скорее всего, РСС, так как кальцификация крайне редко встречается в почечном АМЛ. В отличие от КТ, МРТ не несет риска ионизирующего излучения и не требует усиленного сканирования, что делает ее особенно подходящей для пациентов с почечной недостаточностью.
fig1.png
Рисунок 1. (a) На КТ с расширенным изображением видно экзофитное образование в передней средней части правой почки, преимущественно жировое; (b) Т2 на МРТ на том же уровне, что и на КТ, образование гипосигнальное из-за фиброза; (c) Т1 на МРТ на том же уровне, что и на КТ, образование высокосигнальное, внутри него виден жировой компонент, типичный для АМЛ; (d) Усиленная последовательность Т1 с липидной компрессией со сниженным сигналом в области жира, что также является характерной чертой визуализации АМЛ. (d) последовательность после усиления Т1 липидной компрессии со сниженным сигналом в жировой области, что также является особенностью визуализации АМЛ
Если на МРТ образование имеет высокий сигнал Т1 и становится низкосигнальным после сдавления жировой клетчатки, это говорит о высокой вероятности почечного АМЛ. АМЛ с низким содержанием жира может демонстрировать относительно низкий сигнал Т2, поскольку в нем в изобилии присутствуют гладкомышечные клетки.
Резкая черная тень на границе раздела жир-вода, наблюдаемая на последних снимках МРТ с химическим сдвигом изотропной и обратнофазовой визуализации (см. рис. 2), также является типичным признаком для диагностики почечного АМЛ, особенно если образование бедно жиром и опухоль имеет размер <3 см. Однако. Проведение МРТ может занимать больше времени, чем КТ, и стоит дороже.
fig2.png
Рис. 2. (a) КТ-изображение с корональным усилением, на котором виден нижний полюс правой почки размером 1,4 см с усилением на нижнелатеральной стороне (разница в показателях КТ до и после усиления 45 Hu) и точечной гипоинтенсивной тенью в центре, которая предположительно является жировым компонентом и должна быть отличима от АМЛ и РСС, лишенных жира; (b) без усиления, тень с высоким сигналом, указанная белой стрелкой на Т1, соответствует КТ-изображению; (c) после усиления, образование усилено на Т1 (d) резкая черная тень на стыке жир-вода на МРТ химического сдвига изотропной и противофазной визуализации, которая представляет собой жир
Патология
Гистологически почечная АМЛ имеет мезенхимальное происхождение и состоит из трех компонентов: гетерогенных кровеносных сосудов, веретенообразных миоцитов и зрелого жира, обычно в очень изменчивом соотношении. В настоящее время считается, что почечный АМЛ происходит из периваскулярных эпителиоподобных клеток. Поэтому было высказано предположение, что почечный AML является членом семейства PECOMA (определение ВОЗ PECOMA: мезенхимальное новообразование, состоящее из периваскулярных эпителиоидных клеток с гистологическими и иммуногистохимическими особенностями).
Ренальный АМЛ чаще всего наблюдается в почечной паренхиме и реже в перитонеальных и периренальных тканях. Типичная патология АМЛ показана грубо и микроскопически на рисунках 3 и 4 соответственно. Иммуногистохимия позволяет обнаружить HMB45, меланин A и маркеры, связанные с меланоцитами, на веретенообразных миоцитах в почечном АМЛ (см. рисунок 4d), тогда как кератин и маркеры, связанные с эпителиальными клетками, обычно экспрессируются отрицательно.
fig3a.png
fig3b.png
Рисунок 3. Грубый срез почечной АМЛ (a) АМЛ в почечной паренхиме, хрупкая и легко разрывается; (b) желто-белый срез
fig4.png
Рисунок 4. Типичные гистологические признаки АМЛ (a) жировая, сосудистая и гладкомышечная ткани видны (100×); (b) веретенообразные миоциты, распространяющиеся от стенки сосуда к периферии (100×); (c) незрелые веретенообразные миоциты в АМЛ (200×); (d) положительная экспрессия HMB-45 в АМЛ (200×).
Как упоминалось ранее, пропорции трех компонентов почечного АМЛ варьируются, и иногда жировой компонент трудно увидеть микроскопически. Наличие очаговой клеточной анизотропии, эпителиоидных изменений, изменений стекловидного тела, кистозных изменений и кальцификатов не означает, что почечный АМЛ является злокачественным, однако в патологоанатомическом отделении его часто принимают за РСС или саркому.
Хотя почечная АМЛ может возникать и в сочетании с РКС, вероятность злокачественного течения почечной АМЛ очень мала. Факторами риска развития злокачественной опухоли при почечном АМЛ являются: максимальный диаметр >7 см, некроз опухоли и эпителиоидный тип карциноида. Только простые эпителиоидные злокачественные опухоли почек являются потенциально агрессивными. Подавляющее большинство авторов считают, что почечный АМЛ с фокальными эпителиоидными изменениями должен оставаться в категории доброкачественных.
Стратегии управления
Когда диагностирован почечный АМЛ, вопрос о том, следует ли наблюдать или вмешиваться на ранней стадии, или когда вмешиваться, и какие конкретные меры лечения доступны, находится в центре внимания следующей дискуссии.
Ранее показаниями к лечению почечного АМЛ были: максимальный диаметр >4 см, подозрение на злокачественную опухоль и женщины детородного возраста. Однако авторы данной статьи предлагают включить в показания также наличие комбинированной аневризмы >5 мм, пациентов с ТСК, не соблюдающих режим наблюдения и экстренных пациентов.
По современным данным, подавляющее большинство наблюдаемых пациентов — это пациенты с диссеминированным, не связанным с ТСК почечным АМЛ, и профессор Сейам и др. обнаружили, что диссеминированный почечный АМЛ рос в среднем со скоростью 0,19 см/год, по сравнению с 1,25 см/год при ТСК. Единого мнения о том, как часто следует наблюдать за почечным АМЛ, нет, но авторы предполагают, что решение должно зависеть от размера АМЛ и от того, сочетается ли он с ТСК.
Некоторые исследования показали, что почечная АМЛ размером более 4 см не только чаще сопровождается кровотечением или другими симптомами, но и быстрее растет во время наблюдения. Поэтому любая опухоль размером более 4 см, особенно в сочетании с TSC, должна подвергаться оперативному лечению. Однако этот вариант не был полностью принят.
Ouzaid и др. наблюдали 130 пациентов с почечным АМЛ (среднее наблюдение 4 года), 80% из которых изначально были бессимптомными, и 38 пациентов с максимальным диаметром опухоли >4 см. 17 пациентов прошли лечение за этот период, включая 13 пациентов с начальным диаметром >4 см. Хотя исследование показывает, что наличие болевой дистрофии или гематурии на момент первоначальной диагностики и диаметр опухоли >4 см были предикторами прекращения наблюдения, оно также предполагает, что даже с учетом этих факторов риска 2/3 пациентов получали избыточное лечение.
Размер аневризмы при почечной АМЛ является важным фактором, определяющим наличие кровотечения. Размер аневризмы также положительно коррелирует с размером аневризмы почечной АМЛ. При почечной АМЛ с максимальным диаметром >4 см, аневризмы >5 мм также более склонны к разрыву и кровотечению. У таких пациентов следует в полной мере оценить риски консервативного наблюдения.
Хотя о разрыве почечного АМЛ во время беременности сообщалось лишь в единичных случаях, последствия довольно серьезны, а профессор Boorjian и др. обнаружили экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона и даже андрогенов в почечном АМЛ, поэтому агрессивное лечение является первым вариантом для женщин детородного возраста, планирующих беременность.
В настоящее время конкретные варианты лечения включают хирургическую резекцию, артериальную эмболизацию, чрескожную абляцию и пероральные ингибиторы mTOR.
1. хирургическая резекция
Хирургическая резекция составляет большинство методов лечения почечного АМЛ. Поскольку хирургия, щадящая почечную единицу (NSS), получила широкое распространение в лечении РСС, она также была распространена на лечение почечного АМЛ. Для пациентов, особенно с множественным AML в обеих почках при TSC, большим утешением является то, что NSS может сохранить максимальное количество функций в их остаточной почке.
Частота осложнений и рецидивов опухоли после НСС при спорадическом почечном АМЛ низкая. Boorjian et al. сообщили о 12% осложнений после открытого NSS и 3,4% рецидивов в течение 8 лет. К распространенным осложнениям относятся утечка мочи/фистула, кровотечение и кишечная непроходимость. Чем больше опухоль, тем больше интраоперационная кровопотеря, продолжительность ишемии и количество дней пребывания в больнице. Как и в случае с РСС, безопасность и эффективность люмпэктомии NSS в лечении почечного АМЛ является удовлетворительной.
Если НСС невозможна из-за расположения опухоли, может быть рассмотрена возможность субтотальной операции на почке или эмболизации.
2. эмболизация артерий
Селективная артериальная эмболизация (САЭ) в последние годы также становится все более популярной среди урологов. Он даже стал методом выбора, особенно в случаях гемодинамической нестабильности из-за разрыва кровоизлияния (см. рис. 5). Основными эмболическими агентами, используемыми сегодня при САЭ, являются этанол, поливиниловый спирт (ПВА) и гелевые микросферы (Эмбосферы), и существует недостаток сравнительных данных о безопасности этих трех эмболических агентов при лечении почечного АМЛ.
fig8.png
Рисунок 5. (a) КТ показывает большую гематому в забрюшинном пространстве с гиподенсной тенью спереди, которая была расценена как жировая и, в сочетании с историей дистоции и гипертонии пациентки, была диагностирована как разрыв АМЛ правой почки. После процедуры артериальное давление пациента пришло в норму.
Частота рецидивов после САЭ выше, чем после НСС, и составляет от 11% до 40% по данным литературы. В случае TSC обычно рекомендуется пожизненное наблюдение. Однако САЭ связаны с более коротким пребыванием в больнице и меньшей кровопотерей, чем хирургическое лечение. К распространенным осложнениям относятся постэмболизационный синдром, повреждение сосудов, септическая почка или даже инфаркт почки, а также нецелевая эмболизация сосудов. Постэмболизационный синдром, выражающийся в лихорадке, дистимии и лейкоцитозе, встречается в литературе примерно у 80% пациентов, но восстанавливается при консервативном лечении.
3. перкутанная абляция
Перкутанная абляция еще не получила широкого распространения и обычно ограничивается бессимптомными пациентами с небольшими опухолями. Пациенты, которым проводится радиочастотная абляция (РЧА), состоят из двух групп: те, у кого изначально подозревается РСС, а затем при биопсии во время люмпэктомии предполагается наличие почечного АМЛ, и те, кому РЧА проводится непосредственно после окончательного визуализационного диагноза. Частота рецидивов и осложнений после РЧА очень низкая, что также указывает на перспективность абляционной терапии.
4. Медикаментозная терапия
Для пациентов с TSC и LAM, которые не могут перенести операцию, эмболизацию или абляцию, единственным вариантом является пероральная терапия препаратами mTOR.
Мишенью ингибиторов mTOR является сигнальный путь mTOR. Этот препарат не только останавливает дальнейший рост опухолей, но и может уменьшить размеры некоторых опухолей. Сиролимус был одним из первых ингибиторов mTOR, и четыре известных клинических исследования II фазы этого препарата включали 94 пациента с TSC или LAM с почечным AML. В итоге у 50% пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухоли, а 46,8% достигли частичной ремиссии через 12 месяцев после лечения.
В двух клинических исследованиях не было обнаружено существенной разницы в объеме опухоли и максимальном диаметре между двумя группами пациентов, принимавших сиролимус в течение 24 месяцев и 12 месяцев соответственно, означает ли это, что пациенты достигли пика эффективности через 12 месяцев? Если да, то что следует предпринять после 12 месяцев лечения? Это вопросы, с которыми мы сталкиваемся сегодня.
Побочными эффектами сиролимуса в основном были стоматит (52%), гиперлипидемия (40%), поражения кожи (30%), респираторные инфекции (29%) и протеинурия (18%). До настоящего времени сообщалось только об одном пациенте, умершем от тяжелой респираторной инфекции.
Еще один новый ингибитор mTOR, эверолимус, показал свою эффективность в исследовании EXIST-2 для лечения почечного АМЛ, а также был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения метастатического РКС, который не прошел терапию TKI.
EXIST-2 — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование 118 пациентов с почечным АМЛ с TSC или LAM, рандомизированных на пероральный эверолимус и плацебо на средний период наблюдения 38 недель, при этом сокращение объема опухоли на 50% или более считалось ответом. Исследование показало, что частота ответа составила 42% в группе эверолимуса по сравнению с 0% в группе плацебо, а 12-месячный показатель отсутствия прогрессирования опухоли составил 92% в группе эверолимуса и 25% в группе плацебо.
Общие побочные эффекты эверолимуса включали стоматит (48%), назофарингит (24%), акнеподобные поражения (22%), головную боль (22%), кашель (20%) и гиперхолестеринемию (20%).
Хотя многие исследования показали эффективность и безопасность эверолимуса в лечении TSC-связанного почечного АМЛ, неизвестно, является ли его эффективность продолжительной, насколько длительный курс лечения требуется и как справляются с токсическими побочными эффектами. Вопрос о том, обладает ли эверолимус такой же эффективностью при диссеминированном почечном АМЛ, также требует изучения в клинических испытаниях.
Заключение
Почечный АМЛ — относительно редкая доброкачественная опухоль, которая может быть диссеминированной или сочетаться с TSC или LAM. Однако некоторые почечные АМЛ с низким содержанием жира нелегко обнаружить на КТ и МРТ, поэтому для уточнения этого требуется МРТ с изотропной и противофазной визуализацией с химическим сдвигом.
Для бессимптомных почечных АМЛ с размером опухоли <4 см активное наблюдение является первым вариантом, в то время как только те, у кого есть клинические симптомы, такие как гематурия, большие опухоли, склонные к разрыву и кровотечению, должны быть рассмотрены для вмешательства. Хирургическая резекция и артериальная эмболизация в настоящее время являются наиболее часто используемыми методами лечения, но решения должны приниматься с учетом индивидуальных особенностей пациента.
У пациентов с почечным АМЛ с TSC и LAM и плохой остаточной функцией почек пероральные ингибиторы mTOR, как было показано, оказывают благоприятное воздействие на замедление прогрессирования заболевания и хорошо переносятся пациентами. Конечно, в отношении лечения почечного АМЛ остается много неизвестных, и на данный момент важно определить, сочетается ли TSC или LAM, прежде чем разрабатывать план лечения с учетом ситуации пациента.