Несмотря на растущее число эффективных методов лечения и методов мониторинга уровня глюкозы в крови, большинство людей с диабетом 1 типа по-прежнему не могут достичь рекомендуемых целей гликемического контроля. Многие эксперты считают, что наиболее эффективным вариантом краткосрочного лечения для людей с диабетом 1 типа является система, восстанавливающая баланс между инсулином и глюкозой в крови.
По словам профессора Аарона Ковальски, вице-президента Международного фонда исследований ювенильного диабета (JDRF), «система искусственной поджелудочной железы станет самым революционным достижением в лечении диабета с момента открытия инсулина».
В основе искусственной поджелудочной железы лежит простая концепция: автоматизированная система, которая доставляет инсулин и другие гормоны поджелудочной железы в ответ на изменения уровня глюкозы в крови в режиме реального времени. Однако исследователи столкнулись с многочисленными проблемами при воплощении этой концепции в жизнь.
Некоторые из нас работают в этой области уже более 20 лет, и большинство из нас сейчас могут с гордостью сказать, что действительно полностью автоматизированное устройство находится на пороге клинического применения в ближайшие 3-5 лет», — говорит профессор Фрэнк Дойл, заведующий кафедрой химической инженерии Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, США. Однако, как и любая другая технология, эта находится в процессе постоянного развития и непрерывного совершенствования.»
Этапы развития искусственной поджелудочной железы
По данным Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), искусственная поджелудочная железа может быть полностью механической, полностью биологической (например, трансплантация островков) или гибридной механико-биологической терапией. «Я не думаю, что существует только одно определение искусственной поджелудочной железы, и на рынке уже есть несколько продуктов с искусственной поджелудочной железой», — отмечает профессор Дойл. »
Системы искусственной поджелудочной железы первого поколения сегодня используются во многих странах. Осенью прошлого года FDA одобрило к продаже новую систему инфузии инсулина, разработанную компанией Medtronic. С помощью этой новой системы инфузии инсулина система автоматически прекращает инфузию инсулина, когда уровень глюкозы в крови рецепторов системы достигает заданного порога, даже если у пациента нет предупреждающих симптомов гипогликемии.
Компания Medtronic утверждает, что рецепторы этого устройства для вливания инсулина могут обнаружить до 93% случаев гипогликемии при нормальной работе системы сигнализации с заданным порогом. Однако устройство для введения инсулина еще не полностью имитирует биологическую функцию поджелудочной железы, и оно все еще требует манипуляций со стороны пациента, например, когда пациенту необходимо поесть, чтобы устранить гипогликемию.
Это устройство Medtronic является первым из шести этапов разработки искусственной поджелудочной железы, согласно дорожной карте искусственной поджелудочной железы, разработанной JDRF. Каждый шаг в этом процессе представляет собой прогрессивный прогресс в технологии, начиная с устройства, которое автоматически останавливает введение инсулина для предотвращения гипогликемии, и заканчивая полностью автоматизированной системой, которая может поддерживать уровень глюкозы в крови на целевом уровне и не требует ручного введения инсулина во время приема пищи. Первое поколение сфокусировано на предотвращении небезопасного уровня глюкозы в крови, с целью поддержания уровня глюкозы в крови от 70 до 180 мг/дл.
Первым из шести этапов дорожной карты искусственной поджелудочной железы, созданной JDRF, является устройство типа Medtronic, которое динамически отслеживает уровень глюкозы в крови и приостанавливает инфузию инсулина, когда уровень глюкозы в крови падает ниже определенного порога.
Второй этап заключается в прогнозировании того, когда уровень глюкозы в крови пользователя достигнет заранее определенного нижнего порога, и в автоматическом прекращении или уменьшении введения инсулина до того, как уровень глюкозы в крови пользователя достигнет нижнего порога. Такое устройство известно как система гипогликемической паузы с прогнозированием и может быть создано путем добавления управляющего программного обеспечения к имеющимся в настоящее время в продаже инсулиновым помпам и глюкозорецепторам.
Версия была разработана компанией Medtronic и, как ожидается, будет одобрена сначала в Европе, отмечает Ковальски: «Когда производитель устройства планирует запустить свой продукт в какой-либо стране, он должен пройти процесс одобрения в этой стране. Время, необходимое для утверждения продукта, варьируется от страны к стране, поэтому часто бывает так, что один и тот же продукт отстает от запуска в другой стране».
Третий этап, известный как система снижения гипогликемии/гипергликемии, представляет собой систему, которая предотвращает не только небезопасное повышение уровня сахара в крови, но и небезопасное понижение уровня сахара в крови.
Четвертый этап, известный как система вливания инсулина с замкнутым циклом, самонастраивается на высокий и низкий порог сахара в крови и ориентируется на конкретный уровень сахара в крови, а не на его диапазон.
Пятый этап, с другой стороны, не требует ручной инфузии инсулина перед едой. В конечном итоге, на шестом этапе, в систему будет добавлена возможность вводить другие гормоноподобные препараты, которые более точно имитируют то, как организм поддерживает уровень глюкозы в крови. Например, когда уровень глюкозы в крови слишком низкий, можно самостоятельно ввести глюкагон, чтобы противодействовать действию инсулина и повысить уровень глюкозы в крови. Это необходимо, так как гипогликемия может привести к судорогам, коме и даже смерти, и может наступить ночью, когда пациент спит и не может контролировать уровень глюкозы в крови.
Система искусственной поджелудочной железы третьего поколения может также воздействовать на желудочно-кишечный тракт для замедления скорости всасывания углеводов после приема пищи и вводить быстродействующий инсулин, который действует подобно внутреннему инсулину организма для обеспечения быстрого гипогликемического эффекта.
Основные компоненты искусственной поджелудочной железы
Основные компоненты искусственной поджелудочной железы включают запрограммированную компьютером систему амбулаторного мониторинга глюкозы (CGM) и инсулиновую помпу, которая рассчитывает дозу инсулина на основе показаний уровня глюкозы в крови и направляет инсулиновую помпу на подачу инсулина. В настоящее время около 9% людей с диабетом 1 типа используют существующие амбулаторные системы мониторинга глюкозы, которые измеряют уровень глюкозы в крови в перицеллюлярной тканевой жидкости.
Многие эксперты считают, что показания глюкозы в тканевой жидкости могут отставать от фактического уровня глюкозы в крови, что может быть проблематично, когда концентрация глюкозы в крови быстро меняется (например, после приема пищи), — отмечает Ковальски, — Однако оказалось, что показания амбулаторной системы мониторинга глюкозы считываются гораздо быстрее, чем мы ожидали, так что это не проблема. Более того, данные исследования также показывают, что система динамического мониторинга глюкозы хорошо работает в системе искусственной поджелудочной железы.» Однако все еще существует потребность в более совершенных рецепторах глюкозы крови, и JDRF и другие международные организации работают над усовершенствованием существующих систем амбулаторного мониторинга глюкозы крови.
Для расчета соответствующей дозы инфузии инсулина также пытались использовать различные алгоритмы. Один из алгоритмов, известный как пропорционально-интегрально-дифференциальное управление, основан на расчете уровня глюкозы в крови и скорости изменения концентрации глюкозы в крови. Другой алгоритм, известный как модельное прогнозирующее управление (MPC), основан на модели физиологии человека и заданной вероятности для оценки возможных будущих значений глюкозы крови на основе предыдущих значений глюкозы крови.
Профессор Лутц Хайнеманн, научный руководитель Института метаболических заболеваний Profil в Германии, объясняет: «Таким образом, если уровень глюкозы в крови пациента повышается и, скорее всего, будет продолжать повышаться, система будет вводить больше инсулина. Однако, если только что было введено больше инсулина и рост уровня глюкозы в крови замедлился, это может стать сигналом к выравниванию и возможному последующему падению уровня глюкозы в крови, и тогда система не будет продолжать вводить больше инсулина».
Третий часто используемый алгоритм известен как нечеткая логика, также известная как экспертные правила. Этот алгоритм основан на том, как эксперт будет действовать с сахаром в крови пациента в данный момент времени при определенных условиях.
Профессор Хайнеманн является руководителем проекта ЕС под названием AP@home, который направлен на улучшение домашнего лечения пациентов. Помимо тестирования существующих приборов, в рамках проекта разрабатывается новое устройство, которое может одновременно измерять уровень глюкозы в крови и вводить инсулин в одно и то же место.
Недавнее клиническое исследование, проведенное исследователями проекта AP@home, показало, что два алгоритма замкнутого цикла обеспечивают безопасный гликемический контроль для пациентов. По словам профессора Хайнеманна, «в первом параллельном контролируемом исследовании двух алгоритмов управления не было обнаружено существенной разницы между ними в плане гликемического контроля. Оба алгоритма контроля поддерживали уровень глюкозы в крови в желаемом диапазоне с низкой частотой гипогликемии по сравнению с пациентами, самостоятельно контролирующими уровень глюкозы в крови».
Тем временем доктор Дойл с коллегами разработали инструмент, который в настоящее время проходит клинические испытания на различных системах искусственной поджелудочной железы.Доктор Дойл и др. использовали компьютерную платформу для тестирования комбинации различных систем динамического мониторинга глюкозы, инсулиновых помп и алгоритмов. Этот инструмент обеспечивает платформу для связи различных инсулиновых насосов, рецепторов глюкозы и алгоритмов, позволяя всем трем системам работать вместе как замкнутая система.
По словам доктора Дойла, «мы начали наши клинические исследования на ноутбуках, а теперь используем микропланшеты для амбулаторных пациентов. В конечном итоге мы увидим эту технологию в сочетании с инсулиновой помпой и рецептором глюкозы в целом, но при этом возникнут всевозможные интересные требования к пользователю и необходимые усовершенствования в пользовательском интерфейсе.»
От клиники до рынка
С 2004 года было написано более 40 статей о клинических испытаниях систем искусственной поджелудочной железы, и с каждым годом количество опубликованных статей о клинических испытаниях систем искусственной поджелудочной железы неуклонно растет. Сравнивать клинические испытания систем искусственной поджелудочной железы сложно из-за большого различия в дизайне исследований и протоколах, но исследования можно обобщить, сказав, что контроль глюкозы в крови искусственной поджелудочной железой аналогичен или превосходит традиционные методы лечения.
В недавнем исследовании частота ночных гипогликемий продолжительностью более 2 часов снизилась на 74%, когда пациентам установили устройство, которое предсказывало гипогликемию и прекращало инфузию инсулина, что является вторым шагом Дорожной карты JDRF «Искусственная поджелудочная железа». Кроме того, первое применение алгоритма MPC у амбулаторных пациентов с искусственной поджелудочной железой дало удовлетворительные результаты.
Хотя в создании системы искусственной поджелудочной железы достигнут значительный прогресс, остается еще много проблем, — говорит Дойл, — Безопасность является ключевым фактором, долговечность важна, но, на мой взгляд, одним из самых важных аспектов системы искусственной поджелудочной железы является надежность. Существует много неопределенности в отношении системы искусственной поджелудочной железы: неопределенность в отношении пациента, неопределенность в отношении повседневной деятельности пациента, такой как прием пищи, физические упражнения и болезни.
Полностью автоматизированная искусственная поджелудочная железа может появиться на рынке через несколько лет, но пациенты будут продолжать получать пользу по мере развития искусственной поджелудочной железы.
По словам Ковальски, «процесс разработки нового лечения будет продолжаться, постепенно снижая ежедневную нагрузку, побочные эффекты и осложнения. Наша конечная цель — восстановить регуляцию глюкозы в организме при нормальной физиологической функции с помощью целого ряда методов лечения».