Начальная терапия инсулином при диабете 2 типа — интерпретация китайских рекомендаций по профилактике и лечению диабета 2 типа (издание 2010 года) Ян Гуоцин, отделение эндокринологии, Пекинская больница 301
По данным эпидемиологического исследования диабета, организованного Китайским диабетическим обществом (CDS) в 2008 году, распространенность диабета в зависимости от возраста составила 9,7% среди людей старше 20 лет [1]. Хронические сосудистые осложнения диабета представляют собой большую угрозу для жизни и качества жизни пациентов, причиняя огромные страдания как семье, так и отдельному пациенту, а также ложатся тяжелым экономическим бременем на семью, государство и общество. Сложный патогенез сахарного диабета пока не позволил человечеству найти лекарство, но эффективный гликемический контроль может значительно уменьшить или отсрочить возникновение и развитие хронических осложнений сахарного диабета [2]. Для достижения раннего, эффективного и длительного гликемического контроля решающее значение имеют обучение больных диабетом, улучшение способности пациентов самостоятельно контролировать гликемию, рекомендации по образу жизни и рациональное медикаментозное лечение. В связи с быстрым развитием доказательной медицины в области эпидемиологии, диагностики и лечения диабета в последние годы, CDS опубликовала Китайские рекомендации по профилактике и лечению диабета 2 типа 2010 года в 2011 году после внесения большого количества изменений и дополнений в издание 07 Китайских рекомендаций по профилактике и лечению диабета 2 типа на основе результатов последних исследований, особенно большого количества доказательных медицинских данных населения материкового Китая. Для большинства пациентов с диабетом 2 типа для достижения целевого уровня глюкозы в крови в конечном итоге может потребоваться инсулинотерапия [3]. В новой версии руководства дана интерпретация инициирующей терапии инсулином при диабете 2 типа.
1 Начальная терапия базальным инсулином
Руководство по лечению диабета Американской диабетической ассоциации (ADA) 2007 года установило важность базального инсулина в лечении диабета. Руководство рекомендует, что для пациентов с диабетом 2 типа добавление базального инсулина является наиболее эффективной стратегией гликемического контроля, когда мероприятия по коррекции образа жизни плюс один пероральный гипогликемический препарат (ПГП) плохо контролируют уровень глюкозы в крови. В 07-м издании Китайских рекомендаций по лечению диабета 2 типа также указывается, что терапия базальным инсулином может быть начата, если уровень HbA1c не достигается с помощью 2 или более ОГК на основе мероприятий, связанных с образом жизни. Китайские пациенты с диабетом 2 типа имеют плохую функцию β-клеток поджелудочной железы и относительно мягкую инсулинорезистентность, поэтому своевременное начало базальной инсулинотерапии является стратегией лечения, соответствующей особенностям китайского диабета 2 типа. Базальный инсулин не только эффективно контролирует уровень глюкозы крови натощак и тем самым достигает полного соответствия стандартам глюкозы крови, но, что более важно, он может максимально сохранить функцию β-клеток и задержать прогрессирование диабета 2 типа. В настоящее время базальные инсулины, применяемые в клинической практике, включают нейтральный протамин хагедорн (НПХ) и аналоги инсулина длительного действия. В новой версии руководства говорится, что инсулинотерапия необходима, когда пероральные гипогликемические препараты неэффективны для контроля уровня глюкозы в крови. Среди них базальный инсулин по-прежнему является инсулиновой схемой выбора, когда гликемический контроль не достигается при лечении ОГА. Преимуществами выбора базального инсулина являются простота, хорошая комплаентность пациента, лучший контроль уровня глюкозы натощак и относительно меньшая гипогликемия.
НПХ является первым базальным инсулином, используемым для контроля глюкозы крови, и может эффективно контролировать глюкозу крови натощак, но поскольку НПХ представляет собой суспензию кристаллического инсулина, пациенты должны хорошо взбалтывать его перед каждой инъекцией, его всасывание имеет определенную вариабельность, и глюкоза крови натощак колеблется, поэтому частота гипогликемии выше при достижении контроля глюкозы крови. Поэтому он также не может хорошо контролировать базальный уровень глюкозы в крови в течение дня. С развитием технологий молекулярной биологии и препаратов инсулина было разработано больше инсулинов, соответствующих физиологической секреции инсулина, а инсулин гларгин и инсулин дигест являются клинически доступными аналогами инсулина длительного действия. В новой версии руководства говорится, что при назначении только инсулина нет необходимости использовать одну и ту же дозу. В новых рекомендациях говорится, что при применении только базального инсулина нет необходимости прекращать терапию агонистами инсулина и переходить на режим базального инсулина в сочетании с ОХА.
В исследовании INSIGHT [5], опубликованном в 2006 году, изучалось глюкозопонижающее действие инсулина гларгин и традиционных стратегий лечения у пациентов с диабетом 2 типа с различной продолжительностью заболевания. 405 пациентов с диабетом 2 типа, получавших от 0 до 2 пероральных препаратов, были рандомизированы для получения инсулина гларгин и традиционного лечения. Группа инсулина получала ночные инъекции инсулина гларгин в начальной дозе 10 ЕД, скорректированной с целью достижения уровня глюкозы натощак <5,5 ммоль/л. Группа обычного лечения получала пероральные препараты под руководством врача, доза корректировалась с целью достижения уровня глюкозы натощак <5,5 ммоль/л и HbA1c <7,0%. По окончании 24 недель лечения доля пациентов с 2 последовательными показателями HbA1c <6,5% была на 68% выше в группе инсулина, чем в группе обычного лечения. Это исследование показало, что эффективность своевременно начатой терапии базальным инсулином была выше, чем оптимизированной терапии ОХА у пациентов с плохим гликемическим контролем на ОХА. Исследование Treat-to-Target [6] представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование с параллельными группами, в которое были включены 756 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем на одной или двух терапиях ОХА в дополнение к первоначальной терапии ОХА Всего в исследование было включено 756 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем на одной или двух терапиях ОХА. В результате как в группе НПХ, так и в группе инсулина гларгин после лечения наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c и глюкозы быстрой плазмы (FPG), а эффекты снижения уровня глюкозы были сопоставимы. Однако количество пациентов с симптоматической ночной гипогликемией было значительно меньше в группе инсулина гларгин, чем в группе НПХ (532 U886, P < 0,002). Частота ночных гипогликемий с HbA1c ≤ 7% и недокументированных составила 33,2% и 26,7% в двух группах в первичной конечной точке соответственно, причем группа инсулина гларгин была значительно лучше группы НПХ (P < 0,05). Это убедительно свидетельствует о том, что при введении инсулина гларгин в постельный режим больше шансов достичь уровня HbA1c ≤ 7% и снизить частоту ночных гипогликемий по сравнению с НПХ. В исследовании LEAD [7] и LANMET [8] сравнивались эффективность и безопасность лечения глимепиридом и метформином с НПХ, соответственно. В исследовании LEAD приняли участие 695 пациентов, которые ранее принимали пероральные гипогликемические средства в течение не менее 6 месяцев. Пациенты с диабетом 2 типа были рандомизированы на три группы и получали НПХ во время сна, инсулин гларгин во время сна и инсулин гларгин во время завтрака в дополнение к 3 мг глимепирида (Аморил) во время завтрака, а доза инсулина корректировалась для достижения FPG <5,6 ммоль/л в течение 24 недель. Исследование показало, что HbA1c значительно снизился во всех трех группах после лечения, но глюкозопонижающий эффект инъекции инсулина гларгин перед завтраком был лучше, чем эффект инсулина гларгин или инъекции НПХ во время ужина. Значительное снижение HbA1c во всех трех группах в основном произошло примерно через 2 месяца и затем могло продолжаться в течение 24 недель, но поддерживающий эффект был лучше в группе инъекций инсулина гларгин перед завтраком. В ходе исследования HbA1c ≤ 8,0% был определен как эффективный для лечения. Эффективность лечения в трех группах составила 43,9% в группе НПХ инъекций на ужин, 53,8% в группе гларгин инсулина на ужин и 57,9% в группе гларгин инсулина на завтрак, причем в группе гларгин инсулина она была значительно выше, чем в группе НПХ. Частота ночной гипогликемии в трех группах составила 38,2%, 22,9% и 16,5% соответственно. Результаты исследования LANMET, опубликованные в 2006 году, подтвердили эти результаты. 110 пациентов с ОГА (более 90% сульфонилмочевины + метформин) с неудовлетворительной эффективностью Пациенты с диабетом 2 типа, получавшие лечение инсулином гларгин плюс метформин или НПХ плюс метформин, соответственно, показали среднее снижение HbA1c на 2,4% через 9 месяцев. Инсулин гларгин снова продемонстрировал выдающиеся преимущества в снижении частоты гипогликемии и лучшем контроле гипергликемии перед ужином. Еще одним новым аналогом инсулина длительного действия является инсулин дисте, который, как и инсулин гларгин, имеет продолжительность действия более 24 часов и характеризуется меньшей вариабельностью, меньшим влиянием на массу тела и меньшим местным раздражением в месте инъекции. достижение цели гликемического контроля HbA1c <7%, а за последние 4 недели почти 50% достигли цели контроля HbA1c <7% без возникновения гипогликемии. Несколько других исследований последовательно показали, что значительное улучшение гликемического контроля сопровождалось значительно меньшим риском ночной гипогликемии при использовании детергентного инсулина по сравнению с НПХ, причем в одном многоцентровом, открытом, рандомизированном, Параллельное исследование на 504 пациентах с диабетом 2 типа дополнительно продемонстрировало, что после 20 недель лечения детергентным инсулином один раз в день и НПХ достигался аналогичный гликемический контроль, но по сравнению с НПХ в вечерней группе детергентного инсулина все и ночные гипогликемии были значительно снижены на 53% (P=0. 019) и 65% (P=0,031), соответственно [10].Hermansen et al [11] сравнили эффективность и безопасность комбинации детергентного инсулина и НПХ с лечением ОХА у 476 пациентов с диабетом 2 типа и показали, что HbA1c снизился до 1,8% в группе детергентного инсулина и что группа детергентного инсулина была связана с Более важно, что увеличение веса также было значительно ниже в группе лечения НПХ (1,2 кгU2,8 кг, P < 0,001). Увеличение веса, связанное с инсулинотерапией, может быть основным препятствием для пациентов в достижении адекватного гликемического контроля. Большое количество данных свидетельствует о том, что детергентный инсулин может уменьшить увеличение веса у пациентов с сахарным диабетом, при этом эффективно контролируя уровень глюкозы в крови. Исследование, проведенное среди пациентов с диабетом 2 типа, показало, что после 52 недель лечения 1-дневной дозой дисульфирама по сравнению с инсулином гларгин был достигнут аналогичный гликемический контроль, но прибавка в весе была значительно меньше в группе дисульфирама, чем в группе гларгина (2,3 кгU3,9 кг, P < 0,000 1). Еще у 1863 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших в течение 3 месяцев лечение либо дисте-инсулином, либо гларгином, значительно улучшился гликемический контроль, но у пациентов в группе дисте-инсулина потеря веса составила 0,5 кг (P < 0. 000 1), а у пациентов с ИМТ (индекс массы тела) >35 кг/м2 потеря веса достигала 1,5 кг (P < 0.000 1) [12].Пять клинических исследований с диабетом 2 типа показали значительное преимущество в весе детергентного инсулина по сравнению с инсулином НПХ или инсулином гларгин. Среди них исследование Philis-Tsimikas et al. показало, что увеличение веса было меньше в группе, получавшей дигитонин, чем в группе НПХ при аналогичном гликемическом контроле (0,7 кг и 1,6 кг, P=0,005). Мета-анализ шести многоцентровых, открытых, рандомизированных клинических исследований показал преимущество в весе при улучшенном гликемическом контроле при использовании инсулина дигитонина по сравнению с НПХ [13]. Что касается использования базального инсулина в качестве стартовой терапии, в новой версии руководства говорится, что комбинация человеческого инсулина промежуточного действия или аналога инсулина длительного действия назначается на ночь в дополнение к продолжающейся пероральной гипогликемической терапии. Начальная доза составляет 0,2 ЕД/(кг・день). Доза инсулина корректируется в зависимости от уровня глюкозы крови натощак, обычно каждые 3-5 дней, и каждый раз 1-4 ЕД в зависимости от уровня глюкозы крови до достижения нормы глюкозы крови натощак. Если контроль уровня глюкозы натощак удовлетворительный, но HbA1c не достигает нормы через 3 месяца, следует рассмотреть вопрос о корректировке схемы лечения инсулином. 2 Начальная терапия премиксовым инсулином Предварительно смешанный инсулин - это препарат инсулина, в котором смешиваются инсулины быстрого и промежуточного действия в определенном соотношении, что позволяет удовлетворить потребности в инсулине как во время еды, так и в базальном периоде. В зависимости от химической структуры инсулина он подразделяется на премиксный человеческий инсулин и премиксные аналоги инсулина. По сравнению с премиксным человеческим инсулином премиксные аналоги инсулина ближе к физиологической секреции инсулина и имеют больше преимуществ в гликемическом контроле, особенно постпрандиальном гликемическом контроле и снижении частоты гипогликемии, а также в гибкости дозирования [14]. Новая версия руководства рекомендует пациентам с сахарным диабетом 2 типа начинать комбинированную терапию пероральными препаратами и инсулином, если уровень глюкозы крови все еще не достигает нормы на основе изменения образа жизни и комбинированных пероральных гипогликемических препаратов. В дополнение к базальному инсулину, в зависимости от конкретной ситуации пациента, можно использовать схему введения премиксового инсулина один или два раза в день. В большом обсервационном исследовании 71,4% из 21 729 китайских пациентов с диабетом 2 типа, принимавших участие в исследовании, получали дифазный ментоловый инсулин 30 в течение 26 недель, и у 71,4% уровень HbAlc был <7%; у пациентов, не получавших предшествующего лечения, среднее снижение уровня HbAlc и глюкозы натощак составило 3. 27% и 6,06 ммоль/л, а у пациентов, получавших только ОХА, среднее снижение HbAlc и глюкозы натощак составило 2,57% и 4,54 ммоль/л у пациентов, получавших только ОХА [15]. В исследовании Bebakar et al [16] 192 пациента с диабетом 2 типа были рандомизированы в соотношении 2U1 на дифазный ментоловый инсулин 30 и пероральную гипогликемическую терапию, и у пациентов, получавших дважды в день дифазный ментоловый инсулин 30, снижение HbAlc составило 1,34%, что значительно лучше, чем 0,67% в группе пероральных препаратов (p < 0,01). В исследовании INITIATE пациенты без предшествующей инсулинотерапии и с HbAlc ≥ 8% были рандомизированы для получения либо двухдневной дозы двухфазного ментолового инсулина 30, либо однодневной дозы инсулина гларгин, и через 28 недель снижение HbAlc было более значительным у пациентов, получавших двухфазный ментоловый инсулин 30, чем у пациентов, получавших инсулин гларгин [(-2. 79 0,11) %U ( -2,36 0,11)%, P < 0,01]; доля пациентов, получавших HbAlc < 7,0% в группе, лечившейся дифазным ментоловым инсулином 30, и группе, лечившейся инсулином гларгин, составила 66% и 40% соответственно (P < 0,001) [17]. Новая версия руководства рекомендует продолжать контроль диеты и физические упражнения после начала инсулинотерапии, усилить обучение пациентов, чтобы поощрять и направлять пациентов проводить самостоятельное тестирование уровня глюкозы для облегчения корректировки дозы инсулина и предотвращения гипогликемии, а также прекратить прием пролифераторов инсулина на фоне терапии премиксовым инсулином два раза в день. Применение премиксного инсулина дважды в день осуществляется следующим образом: начальная доза премиксного инсулина составляет 0,4-0,6 Ед/(кг・д), распределенная в соотношении 1 Ед1 перед завтраком и перед ужином. Доза инсулина перед завтраком и перед ужином корректируется в зависимости от уровня глюкозы крови натощак, глюкозы крови после завтрака и глюкозы крови до и после ужина, соответственно, каждые 3-5 дней, и доза корректируется на 1-4 ЕД каждый раз в зависимости от уровня глюкозы крови до достижения нормы глюкозы крови. Если пациенты не могут принять 2 ежедневные инъекции на начальном этапе, в качестве стартовой схемы введения инсулина можно использовать 1 ежедневную дозу премиксового инсулина. В исследовании 1-2-3 пациенты, которые не получали лечение инсулином или ранее получали инсулин гларгин или человеческий инсулин, не отвечающие гликемическим стандартам, были переведены на дифазный ментоловый инсулин 30 инъекций 1 раз в день, что позволило 41% пациентов достичь уровня HbAlc 7,0% или менее; переход на двухдневные инъекции у пациентов, которые по-прежнему не соответствовали гликемическим стандартам, позволил 70% пациентов достичь уровня HbAlc <7,0% [18 ]. Новые рекомендации рекомендуют, чтобы начальная доза однократных ежедневных инъекций премиксового инсулина составляла, как правило, 0,2 ЕД/(кг・сут), вводимых перед ужином. Если FPG составляет от 4,4 до 6,1 ммоль/л, а HbAlc > 7% при однократном ежедневном введении премиксного инсулина, или FPG > 6,1 ммоль/л и при изменении дозы инъекции возникает гипогликемия, лечение может быть переведено на дифазный ментоловый инсулин 30 два раза в день [19]. Если глюкоза крови натощак ≤6,1 ммоль/л, 3 ЕД вводят перед завтраком; если глюкоза крови натощак >6,1 ммоль/л, 6 ЕД вводят перед завтраком. Дозу инсулина корректируют каждые 3-5 дней в зависимости от уровня глюкозы крови пациента перед завтраком и перед ужином до достижения гликемического контроля. Инсулин можно комбинировать с метформином, но в принципе, стимуляторы инсулина должны быть отменены.
3 Интенсивная инсулинотерапия
В новой версии руководства также отмечается, что для пациентов с начальной стадией сахарного диабета 2 типа с высоким уровнем глюкозы крови пероральными препаратами трудно добиться удовлетворительного гликемического контроля и улучшения симптомов гипергликемии в краткосрочной перспективе, поэтому инсулинотерапия может быть использована на короткое время. В отечественном исследовании [20] 138 недавно диагностированных пациентов с диабетом 2 типа с уровнем глюкозы натощак >11,1 ммоль/л получали 2-недельное интенсивное лечение с помощью непрерывной подкожной инфузии инсулина (CSII), и 126 пациентов имели хороший гликемический контроль в среднем за 6,3 ± 3,9 дня. У пациентов был хороший гликемический контроль в течение 6,3 ± 3,9 дней, и 72,6%, 67,0%, 47,1% и 42,3% пациентов имели нормальный уровень глюкозы в крови через 3, 6, 12 и 24 месяца после окончания лечения CSII соответственно. Они также изучали пациентов с тяжелой гипергликемией, которые получали интенсивную инсулинотерапию [многократные ежедневные инъекции (MDI или CSII) и ОХА (гликлазид и/или метформин), соответственно, у пациентов с первым эпизодом диабета 2 типа [21], и 92% из общего числа 382 пациентов в обеих группах достигли целей гликемического контроля в среднем за 8 дней (уровень глюкозы натощак и 2-часовой постпрандиальной глюкозы был ниже 110 мг/дл и 144 мг/дл, соответственно), а глюкозопонижающие препараты были отменены через 2 недели после достижения гликемической цели и проводились только мероприятия, связанные с образом жизни. Пациенты, ранее получавшие лечение инсулином, достигали нормы в большем количестве случаев, чем пациенты в группе ОХА, а время, необходимое для достижения нормы, было значительно короче, чем у пациентов, получавших ОХА. HOMA-B (индекс функции островковых бета-клеток) и HOMA-IR (индекс инсулинорезистентности) были одинаковыми в обеих группах после прекращения лечения, но через 1 год после прекращения лечения частота ремиссий была значительно выше в группе, усиленной инсулином (MDI: 45%, CSII: 51%), чем в группе ОХА (27%), а острый инсулиновый ответ был значительно ниже в группе ОХА, тогда как в группе, усиленной инсулином, он был таким же, как после лечения. Другое исследование, сравнивающее влияние терапии инсулином и ОГА (глифенилмочевиной) на гликемический контроль и функцию β-клеток при первичном диабете 2 типа, также показало, что долгосрочный гликемический контроль и функция β-клеток были значительно лучше в группе, получавшей инсулин, чем в группе, получавшей ОГА [22]. Кроме того, в этих исследованиях не было разницы в изменении массы тела между группами, получавшими лечение инсулином и ОХА, и не было тяжелых гипогликемических событий. Эти исследования показывают, что интенсивное лечение инсулином пациентов с начальной стадией диабета 2 типа с высоким уровнем глюкозы в крови значительно улучшает инсулинорезистентность и снижение функции β-клеток, вызванное гипергликемией. Конечно, план лечения следует корректировать в зависимости от состояния, когда гипергликемия контролируется и симптомы облегчаются, например, переходить на пероральную лекарственную терапию или только на лечебное питание и физические упражнения. Следует обратить внимание на усиление контроля уровня глюкозы в крови, своевременно корректировать дозу инсулина и уделять внимание тому, чтобы по возможности избежать гипогликемии.
В заключение следует отметить, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа должны незамедлительно начать инсулинотерапию, если гликемический контроль не достигается двумя или более видами лечения ОХА. В частности, премиксные аналоги инсулина имеют преимущества более гибкого и удобного использования и низкой частоты гипогликемических событий. Поэтому клиницисты должны следовать рекомендациям в клинической практике, сочетать конкретные клинические характеристики пациентов и уделять особое внимание индивидуализации при выборе стартовой схемы лечения инсулином.
[1] Автор-корреспондент: Г. Янг Электронная почта: [email protected]