Предпосылкой для развития акне является гиперкератоз сальных протоков волосяных фолликулов. Изменения в составе кожного сала, действие местных андрогенов и секреция воспалительных факторов Propionibacterium acnes играют определенную роль в развитии гиперкератоза. Представлен обзор научных достижений в этой области.
Акне — это самое основное патологическое изменение угревой сыпи. Начальным проявлением формирования акне является гиперкератоз фолликулярных сальных протоков. Какие факторы способствуют гиперкератозу фолликулярных сальных протоков? Детальный механизм неясен, но в нем участвуют несколько факторов.
I. Формирование гиперкератоза фолликулярных сальных протоков
Гиперкератоз фолликулярных сальных протоков обусловлен гиперпролиферацией протоковых кератинообразующих клеток и снижением отслойки эндотелиальных кератинизированных клеток. Гиперпролиферация протоковых клеток была экспериментально подтверждена иммуногистохимическими исследованиями с использованием Ki67, маркерного антитела для клеточной пролиферации, которые выявили значительно более сильное окрашивание эпителиальных базальных клеток волосяных фолликулов при акне, чем в волосяных фолликулах, не пораженных акне. Кератин 16 является маркером аномальной дифференциации и избыточной пролиферации кератинообразующих клеток, а экспрессия кератина 16 кератинообразующими клетками в сальных протоках фолликулов акне указывает на гиперкератинизацию эпителия и аномальную пролиферацию клеток [1]. Кератинизированные кератинообразующие клетки в угревых фолликулах становятся плотными с повышенной межклеточной адгезией и нелегко отделяются. Гиперпролиферация кератинообразующих клеток катетера и нарушение десквамации эндотелия приводят к образованию кератиноцитов и обструкции фолликулярного канала, тем самым вызывая образование акне.
Во-вторых, изменения в компонентах клеточных соединений приводят к нарушению десквамации.
Электронно-микроскопические исследования выявили значительное увеличение натянутых микрофиламентов и мостиковых зерен в эпителиальных клетках фолликула акне. Однако при сравнении между пораженными и не пораженными акне волосяными фолликулами не было обнаружено различий в антигенном составе мостиковых гранул. Мостиковые гранулы представляют собой межклеточные соединения, а внутриклеточные перициты могут быть вовлечены в десквамацию, поэтому увеличение количества межклеточных мостиковых гранул увеличивает межклеточные соединения, а уменьшение количества внутриклеточных перицитов приводит к нарушению десквамации [2]. Было показано, что наличие гликопротеина в клеточном матриксе под названием цитоадгезивный белок, который может взаимодействовать с клетками, изменяя клеточную адгезию, миграцию и пролиферацию, увеличивает экспрессию адгезина в сальных протоках фолликулов акне, что также может влиять на клеточную адгезию [3].
В модели ушей кролика местное применение олеиновой кислоты может привести к образованию акне, а гистологические наблюдения показали, что после обработки олеиновой кислотой эпителий фолликулярных протоков оказался многослойным и плотно кератинизированным, количество и размер гранул гиалинового кератина увеличились, а кератинизированные клетки были плотно связаны между собой мостиковыми зернами. десквамация [4]. Таким образом, основными ультраструктурными изменениями при образовании акне являются увеличение количества межклеточных мостиковых зерен и уменьшение количества внутриклеточных везикул Одланда, оба из которых способствуют нарушению десквамации.
В-третьих, изменение липидного состава и гиперкератоз фолликулярных сальных протоков.
Очаги акне содержат большое количество Propionibacterium acnes, которые могут вырабатывать ферменты, расщепляющие кожное сало, что приводит к изменению состава кожного сала. Например, триглицериды могут расщепляться с образованием глицерина и свободных жирных кислот, которые являются основным источником свободных жирных кислот в кожном сале, но недавние исследования показали, что клетки сальных желез сами могут производить небольшое количество свободных жирных кислот. У пациентов с акне производство свободных жирных кислот повышено в очагах поражения. Клигман впервые обнаружил, что свободные жирные кислоты могут вызывать повышенную кератинизацию фолликулярных протоков, а в животных моделях экзогенные свободные жирные кислоты могут вызывать образование акне. Сквален и пероксид сквалена в составе кожного сала образуются в результате метаболизма кожного сала бактериями Propionibacterium acnes. Сквален обладает слабым прокомедогенным эффектом, но пероксид сквалена имеет сильный прокомедогенный эффект, а основным механизмом действия сквалена и пероксида сквалена является индукция гиперкератоза эпителия фолликулярных сальных протоков [5].
У пациентов с акне, у которых уровень линолевой кислоты в коже ниже нормы, это может быть связано с гиперкератозом протоков [6]. Линолевая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, и ее недостаток в пище может вызывать чешуйчатые дерматозы. Местное применение линолевой кислоты может рассасывать прыщи и уменьшать их.
Роль андрогенов в гиперкератозе сальных протоков волосяных фолликулов
Андрогены в основном повышают активность сальных желез в патогенезе акне, но некоторые исследования показали, что андрогены играют важную роль в контроле гиперкератоза фолликулярных сальных протоков. Кератинообразующие клетки в фуникулезе имеют более сильную способность метаболизировать андрогены, что может быть связано с гиперкератозом фуникулеза [7]. В модели уха кролика экзогенное местное введение андрогенов вызывало гиперкератоз протоков волосяных фолликулов.
V. Роль микроорганизмов и воспалительных факторов в стимулировании кератинизации протоков фолликулярных сальных желез
В фолликулярном отделе сальной железы, особенно на основе образования микрокомедонов, кожное сало может обеспечить хорошую культуральную среду и анаэробные условия для Propionibacterium acnes, которые могут размножаться и вызывать заболевания. Основная роль P. acnes в патогенезе акне заключается в индукции иммунного ответа организма и развитии местного воспаления, но она также участвует в гиперкератозе эпителия фолликулярных протоков [8]. Основным компонентом новообразованного кожного сала является триглицерид с некоторым количеством восковых липидов, сквалена и небольшим количеством холестерина и холестериновых липидов, однако после секреции в протоки его состав изменяется из-за выделения бактериями липазы, что увеличивает количество свободных жирных кислот, 95% которых образуется под действием липазы, вырабатываемой Propionibacterium acnes, наряду со скваленом и пероксидом сквалена. Кератинизации фолликулярных протоков косвенно способствуют аномальные микроорганизмы, вызывающие образование липидов.
VI. Ретиноевая кислота и фолликулярная кератинизация
Витамин А и его активная форма ретиноиды необходимы для поддержания дифференциации эпидермальных клеток. Ретиноиды влияют на пролиферацию и дифференциацию клеток, регулируют иммунные реакции, регулируют синтез ДНК и, соответственно, экспрессию белков, подавляют выработку кожного сала и оказывают противовоспалительное действие. Механизм действия ретиноидов зависит от ткани, на которую они действуют. В эпидермальных кератинообразующих клетках в ядре имеются рецепторы для ретиноидов, которые относятся к семейству стероидных рецепторов. Ретинол превращается в ретиноевую кислоту, т.е. ретиноид, который связывается с CRABP в цитоплазме и попадает в ядро посредством транспорта ретиноевой кислоты CRABP, где он связывается с рецепторами ретиноевой кислоты (RARS), образуя комплекс. Неизвестно, является ли рецептор для цис-ретиноевой кислоты тем же самым, что и рецептор ретиноевой кислоты. В ядре комплекс ретиноевой кислоты действует как транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов и, таким образом, активность эпидермиса [15]. Дефицит естественной ретиноевой кислоты может вызвать аномальную дифференциацию клеток сальных желез и гиперкератоз протоков волосяных фолликулов. CRABP может контролировать концентрацию ретиноевой кислоты в эпидермальных кератинообразующих клетках, тем самым косвенно регулируя экспрессию генов.
В культивированных кератинообразующих клетках человека ретиноевая кислота вызывает ультраструктурные изменения и ингибирует пролиферацию клеток. В исследованиях на животных моделях было обнаружено, что ретиноевая кислота уменьшает кератинизацию фолликулярных протоков и оказывает солюбилизирующее действие на акне. Такой же эффект она оказывает на культивированные фолликулярные сальные железы человека [16]. Клинически было установлено, что ретиноевая кислота эффективна при акне как местно, так и перорально. Это позволяет предположить, что нарушения в содержании ретиноевой кислоты могут влиять на кератинизацию фолликулярных протоков.
VII. Генетический контроль гиперкератоза фолликулярных протоков
Поскольку скорость выработки кожного сала связана с кератинизацией фолликулов, генетические факторы контролируют кератинизацию фолликулов путем контроля выработки кожного сала. Может произойти мутация в переднем конце мышиной Х-хромосомы, выраженная в виде сломанного фрагмента, и эта мутация связана с пренатальной смертностью у самцов. Этот соответствующий фрагмент также был обнаружен у людей. Гистологический анализ кожи, взятой со спины гетерозиготных крыс с этой мутацией через 5 дней после рождения, показал, что мутация в гене приводит к гиперкератозу эпителия и волосяных фолликулов вместе с подкожной инфильтрацией воспалительных клеток [17].
Витамин А, эндогенная ретиноевая кислота и их метаболиты могут влиять на морфологию сальных желез и кератинизацию сальных протоков волосяных фолликулов, а цитохром P450IAI (CYPIAI) является наиболее активным из трех взаимных мутаций, причем CYPIAI может иметь несколько изоферментов, экспрессируемых различными генами с сильно различающейся эффективностью. Исследование полиморфизмов в генах CYPIAI у пациентов с акне показало, что у пациентов с акне высоко экспрессируется аллель M1-типа. М1-тип регулирует изменения в регуляторном сайте фермента, благодаря чему природная ретиноевая кислота быстро метаболизируется в неактивные комплексы, что приводит к значительному снижению биологической активности природной ретиноевой кислоты. В результате дефицита естественной активной ретиноевой кислоты происходит аномальная дифференцировка клеток сальных желез и гиперкератоз протоков волосяных фолликулов [18]. Таким образом, генетические факторы контролируют метаболизм ретиноевой кислоты и тем самым регулируют кератинизацию протоков фолликулярных сальных желез.
Заключение
Гиперкератоз фолликулярных сальных протоков является результатом комбинации факторов, почти все из которых участвуют в развитии акне, а кератинизация протоков является основой для развития акне, на фоне которого возникают другие поражения. Однако до сих пор остается много вопросов о гиперкератозе фолликулярных сальных протоков, на которые нет ответов, например, почему гиперкератоз фолликулярных сальных протоков возникает только после полового созревания? Каков точный механизм действия андрогенов при гиперкератозе фолликулярных сальных протоков? Каковы особенности распределения всех цитокинов при гиперкератозе фолликулярных сальных протоков и каков механизм действия между ними? Решение этих вопросов поможет выяснить патогенез акне и найти более эффективные методы лечения акне.