Обзор заболеваний
Впервые микобактерия была выявлена в Австралии, и Mycobacterium ulcerans была идентифицирована как возбудитель заболевания. Бактерия представляет собой нехромогенную группу микобактерий, которая обычно образует колонии через 3-5 недель на среде Roche при 30°C, похожие на колонии Mycobacterium tuberculosis. Экология бактерии неизвестна, но она может быть сапрофитной бактерией тропических почв.
Симптомы и признаки
Вначале изолированный, безболезненный, твердый подкожный узелок, который медленно увеличивается в размерах. Через несколько месяцев поверхность узелков становится зудящей, образуются волдыри. При прорыве образуется некротическая язва, которая быстро распространяется на периферию. Края неровные и подземные. Окружающая кожа приподнята и гиперпигментирована. Язвенная поверхность покрыта желтовато-серой рыхлой некротической тканью. Количество язв обычно одиночное, но вокруг них могут возникать язвы-спутники. Язвы достигают 2 мм в диаметре и могут занимать всю нижнюю конечность. Местные лимфатические узлы не увеличены, и у пациента нет системных симптомов. Поражения имеют тенденцию к спонтанному заживлению, но могут сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет, если их не лечить. После заживления часто возникают тяжелые деформации из-за рубцовой контрактуры.
Патофизиология
1. предязвенная стадия
Подкожная жировая ткань некротическая, с потерей ядер, отложениями фибрина, мелкими отложениями кальция в месте некроза и увеличенными ретикулярными волокнами. При окрашивании антацидами в некротической зоне можно увидеть большое количество антацидных бацилл без явной воспалительной реакции, что, вероятно, связано с выработкой бациллами мощных токсинов, разрушающих ткани.
2. Язвенная стадия
Некроз достигает эпидермиса, в результате чего эпидермис дегенерирует и образуется язва. Коллагеновые волокна дермы дегенерируют, воспалительные клетки вокруг мелких кровеносных сосудов инфильтрируются, колонии выходят на поверхность с некрозом, в дерме видны бактерии. Вторичная инфекция часто наблюдается на поверхности язвы, где видны грамположительные кокки или бациллы, что приводит к фибриновым и нейтрофильным экссудативным реакциям.
3. Поздняя стадия язвы
Примерно через 3 недели после образования язвы возникает выраженная воспалительная реакция, и в некоторых очагах поражения можно увидеть гигантские клетки и пенистые клетки. На этой стадии под эпидермисом появляется лимфоцитарная инфильтрация в виде полос, или над некротическими клетками появляется рассеянная грануляционная ткань, похожая на узелки, после чего некротическая ткань рассасывается или фагоцитируется и замещается грануляционной тканью.
Диагностическое обследование
Характерно наличие одиночного узелка или язвы без локального увеличения лимфатических узлов, без системных симптомов и с вялым основанием язвы. Большое количество кислотоустойчивых бацилл можно увидеть на мазках и срезах тканей изъязвленного основания. Диагноз может быть подтвержден с помощью бактериальной культуры и тестов на инокуляцию животных. Диагноз может быть легко ошибочно поставлен при наличии серьезной вторичной инфекции. Заболевание необходимо дифференцировать от проказы, фрамбезии, лимфатического туберкулеза, гангренозной пиодермии, глубокой абсцедирующей сыпи, сифилитических дендритов, склерозирующей эритемы, саркомы и сквамозной карциномы.
Варианты лечения
Небольшие узелки следует иссекать, а более крупные узелки или язвы иссекать с последующей пересадкой кожи. Можно ожидать, что применение противотуберкулезных и противолепрозных препаратов, особенно противолепрозного препарата клофазимина, приведет к скорейшему излечению. Кроме того, необходимо активно предотвращать вторичные инфекции.
Язва Бурули — это трансмиссивное заболевание, вызываемое инфекцией Mycobacterium ulcerans, приводящее к обширному разрушению кожи и мягких тканей, что непосредственно влияет на внешний вид, обезображивает и вызывает обширное изъязвление ног и рук, что приводит к потере функции суставов и инвалидности. с 1980 года болезнь появилась более чем в 30 странах в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Азии и западной части Тихого океана. Ввиду расширения географии распространения заболевания, угрозы для путешественников, серьезных последствий самого заболевания и ограниченности знаний о нем, приводится краткое описание Mycobacterium ulcerans — язвы Бурули.
История и текущее состояние эпидемии
В 1897 году британский врач Кук описал в Уганде язву кожи, соответствующую язве Бурули, а в 1948 году профессор Маккаллум и его коллеги из Австралии подробно описали особенности шести пациентов с этим заболеванием в окрестностях Мельбурна. Они также были первыми учеными, которые выделили возбудителя болезни — Mycobacterium ulcerans. После 1961 года многие случаи заболевания появились в районе Бурури в Уганде, что дало повод для наиболее распространенного названия болезни — язва Бурури. С тех пор были зарегистрированы десятки тысяч случаев заболевания в таких странах, как Кот-д’Ивуар, Бенин, Гана, Австралия, Камерун, Конго, Габон, Судан, Того и Уганда. Несколько пациентов были зарегистрированы в регионе Лишуй провинции Чжэцзян, Китай.
Заболевание часто встречается в водоемах медленно текущих рек, прудах, болотах и озерах среди земледельцев, и наиболее распространено среди детей до 15 лет, которые играют и купаются в ручьях, при этом нет разницы в частоте заражения мужчин и женщин. Заболевание может возникать в любое время года, но доказательств передачи вируса от человека к человеку нет.
Способ передачи заболевания все еще изучается. Язва Бурули, вероятно, будет единственным микобактериозом, передающимся человеку от насекомых.
Распространенность
Язва Бурули была зарегистрирована в 30 странах Африки, Америки, Азии и западной части Тихого океана, в основном в тропических и субтропических регионах. В Кот-д’Ивуаре в период с 1978 по 2006 год было зарегистрировано около 24 000 случаев заболевания. В Бенине в период с 1989 по 2006 год было зарегистрировано около 7000 случаев; в Гане с 1993 года было зарегистрировано более 11000 случаев. В Австралии большинство случаев заболевания язвой Бурули было зарегистрировано недавно — 25 в 2004 году, 47 в 2005 году и 72 в 2006 году. Последние случаи произошли в Виктории и городе Пойнтрамсдейл. Все больше случаев заболевания регистрируется в Камеруне, Конго, Габоне, Судане, Того и Уганде. После 30 лет отсутствия официальных сообщений, оценка, проведенная в юго-восточной Нигерии в ноябре 2006 года, подтвердила некоторые случаи язвенной болезни Бурули. Сообщается о нескольких пациентах в Китае, но масштабы заболевания неизвестны. По последним сообщениям, в Бразилии может возникнуть первая эндемическая эпидемия язвенной болезни Бурули в районе, граничащем с Французской Гвианой. Эти цифры могут свидетельствовать лишь о наличии заболевания и не раскрывают масштабов проблемы.
Для определения точной распространенности и бремени заболевания необходимы значительные исследования по ряду причин, включая
недостаточная осведомленность о заболевании среди работников здравоохранения и населения в целом, что приводит к значительному занижению количества сообщений о заболевании
тот факт, что люди, наиболее подверженные язве Бурули, живут в отдаленных сельских районах и имеют минимальный контакт с системой здравоохранения
изменчивый характер клинической картины заболевания, что приводит к ошибочной идентификации язвы Бурули с другими тропическими кожными заболеваниями и язвами; и тот факт, что язва Бурули не является официально зарегистрированным заболеванием во многих странах.
По этим и другим причинам трудно определить количество людей, зараженных этим заболеванием, а также размер и местоположение всех эндемичных районов. Системы эпиднадзора в эндемичных странах, а также в странах, которые не сообщают о язве Бурули, но имеют общую границу с эндемичными странами, должны быть бдительными. В других тропических и субтропических странах возможны эндемические эпидемии; необходимо постоянно вести бдительный надзор. Иногда путешественники, возвращающиеся в Северную Америку или Европу из эндемичных районов, заражаются язвой Бурули, что может представлять серьезную диагностическую проблему для врачей, не знакомых с этим заболеванием.
Признаки и симптомы
Язвы Бурули обычно начинаются как безболезненная, подвижная шишка на коже, называемая узелком. Заболевание может проявляться в виде большого склеротического или диффузного отека ног и рук. Штаммы Mycobacterium ulcerans, выделенные из различных клинических типов заболевания в данном регионе, кажутся идентичными, что позволяет предположить, что факторы хозяина могут играть важную роль в определении различных клинических проявлений. Заболевание развивается без боли и лихорадки из-за местных иммуносупрессивных свойств бактериального лактона или, возможно, в результате других неизвестных механизмов, что может частично объяснить, почему инфицированные люди обычно не обращаются за оперативным лечением. Однако если его не лечить, он может привести к образованию больших язв с обычно обезображивающими краями. Иногда поражаются кости, что приводит к серьезным деформациям. Примерно у четверти пациентов рубцы могут стать причиной ограничения подвижности конечностей и других длительных нарушений трудоспособности на время заживления травмы. Другие заболевания, которые могут напоминать бруцеллез, включают: тропические крошащиеся язвы, часто называемые тропическими язвами; лейшманиоз, особенно в Южной Америке; онхоцеркоз узелков и грибковые инфекции кожи.
Диагноз
В эндемичных районах язвы Бурули обычно диагностируются и лечатся опытными медицинскими работниками на основании клинических данных. Из-за логистических и операционных трудностей лабораторная диагностика редко используется для принятия решений о лечении. Однако для ретроспективного подтверждения клинического диагноза можно провести лабораторную диагностику на мазках и тканях, собранных во время лечения, но это делается редко.
Обычно используются четыре метода лабораторного подтверждения.
1. прямое исследование мазка. Исследование мазка из язвы или мазка из участка ткани, которое можно быстро провести в местном медицинском учреждении, где также проводится микроскопия на туберкулез. Однако этот метод менее чувствителен (около 40%), поскольку Mycobacterium ulcerans располагаются в тканях неравномерно, и их количество со временем уменьшается.
2. Культура Mycobacterium ulcerans. Процедура, используемая на мазках из язвы или участках ткани, которая занимает 6-8 недель или более; чувствительность составляет около 20-60%.
3. синтазная цепная реакция. Тест, проводимый на мазках из язвы или участках ткани, результаты которого могут быть получены в течение двух дней; чувствительность составляет приблизительно 98%.
4. Гистопатология. Метод, для которого требуются срезы тканей; чувствительность составляет приблизительно 90% и также полезен для дифференциальной диагностики при отрицательных результатах методов 1-3.
Однако методы 2-4 ограничены справочными и исследовательскими лабораториями, которые обычно находятся далеко от эндемичных районов. Недавно была разработана инновационная полимеразная цепная реакция на основе сухого реагента, которую можно использовать в лабораториях районных больниц.
Поскольку ранние стадии заболевания — узелки — можно лечить местно и недорого, существует острая необходимость в простом и быстром диагностическом тесте на язву Бурули в полевых условиях. Однако наибольшие трудности в клинической диагностике представляет ранняя стадия заболевания. Токсины Mycobacterium ulcerans более широко распространены в очаге поражения, чем микобактерии, что позволяет предположить, что разработка антител к бактериальному лактону может привести к созданию быстрого полевого диагностического теста. Аналогичным образом, секвенирование генома Mycobacterium ulcerans выявило белки, которые, по-видимому, являются специфичными для Mycobacterium ulcerans. Обнаружение этих белков в качестве потенциальных антигенов для разработки простых диагностических анализов крови и разработка антител против бактериальных лактонов являются приоритетными направлениями исследований.
Лечение
Современные рекомендации по лечению следующие.
1. комбинация рифампицина и стрептомицина/амикацина в течение 8 недель в качестве первой линии лечения для всех типов активного заболевания. Узловые или неосложненные случаи можно лечить без госпитализации.
2. хирургическое иссечение некротических тканей, устранение дефектов кожи и коррекция деформаций.
3. мероприятия по минимизации или предотвращению инвалидности.
Совокупный опыт лечения около 300 пациентов в Бенине, Камеруне и Гане показал, что 8-недельное лечение рифампицином и стрептомицином в соответствии с рекомендациями ВОЗ привело к полному излечению около 50% бруцеллеза. Интересно, что некоторых пациентов можно лечить и амбулаторно. Частота рецидивов после лечения антибиотиками составила менее 2% по сравнению с 16-30% при использовании только хирургического лечения. Эти обнадеживающие события меняют стратегию контроля и лечения язвенной болезни Бурули, которая до 2004 года была сосредоточена на хирургическом лечении.
Социальные и культурные аспекты
В развивающихся странах социально-культурные убеждения и практика сильно влияют на поведение людей с язвой Бурули, обращающихся за медицинской помощью. Обычно первым средством является традиционное лечение. В дополнение к высокой стоимости хирургического лечения может также преобладать страх перед операцией и возникающими рубцами и возможной ампутацией. Стигма является проблемой из-за уродства, а также мешает людям обращаться за лечением. В результате большинство пациентов обращаются за медицинской помощью слишком поздно, и прямые и косвенные затраты оказываются довольно высокими. Болезнь оказывает значительное влияние на те немногие медицинские учреждения, которые имеются в пострадавших районах. Длительное пребывание в больнице, часто более трех месяцев на одного пациента, означает огромную потерю производительности для взрослых пациентов и семей, ухаживающих за ними, а также потерю возможностей для получения образования для детей. Долгосрочный уход за людьми с ограниченными возможностями, большинство из которых — дети в возрасте до 15 лет, ложится дополнительным дорогостоящим бременем на пострадавшие семьи.
Профилактика
Вакцинация вакциной БЦЖ, по-видимому, обеспечивает некоторую краткосрочную защиту от этого заболевания. Хотя эта защита ограничена, может быть полезно обеспечить полный охват вакцинацией БЦЖ в пострадавших сельских районах. Модифицированная вакцина на основе БЦЖ, живой изолят Mycobacterium ulcerans на основе поверхностных белков или самого токсина, или достаточно аттенуированная субстратная вакцина являются потенциальными направлениями для исследования вакцин. В долгосрочной перспективе безопасная и эффективная вакцина, которая может быть направлена на новые эндемичные районы, может стать наиболее эффективным способом борьбы с язвой Бурули.
Стратегии управления
В отсутствие эффективных средств борьбы с язвой Бурули существующие стратегии контроля направлены на уменьшение продолжительных страданий, инвалидности и социально-экономического бремени, связанного с этим заболеванием. На ежегодном совещании Глобальной инициативы ВОЗ по бурулильной язве, состоявшемся в Женеве, Швейцария, 14-17 марта 2005 года, были согласованы следующие стратегии контроля
Раннее выявление случаев заболевания на уровне общины, а также информирование, образование и коммуникация.
Обучение медицинских работников, школьных учителей и сельских медицинских работников.
Ведение случая (сочетание противомикробного, хирургического лечения и профилактики инвалидности/реабилитации).
Лабораторное подтверждение случаев заболевания.
Стандартизированные системы регистрации и отчетности с использованием форм BU 01 и BU 02 и программного обеспечения для составления карт здоровья HealthMapper.
Укрепление медицинских учреждений.
Мониторинг и оценка контрольной деятельности.
Секвенирование генома
Полная последовательность генома Mycobacterium ulcerans была опубликована в феврале 2007 года, и она обеспечит прочную основу для продвижения исследований по разработке простых быстрых диагностических тестов, новых лекарственных методов лечения и вакцин. Секвенирование генома Mycobacterium ulcerans позволило идентифицировать гены, которые производят бактериальные лактоны, и выяснить, как они синтезируются. Эта информация поможет ученым разработать способы блокирования выработки лактона бактериями, что в перспективе даст новый вариант лечения язвы Бурули.
Основные моменты исследований
Существует шесть основных приоритетов для исследования язвы Бурули: способы передачи; разработка простых диагностических тестов; медикаментозное лечение и новые методы терапии; разработка вакцины; социальные и экономические исследования; исследования по определению заболеваемости и распространенности.
Роль ВОЗ
С 1998 года, когда ВОЗ стала заниматься контролем и исследованием язвы Бурули, к этому заболеванию было привлечено значительное внимание. Сегодня многие эндемичные страны, исследователи, неправительственные организации и доноры ведут работу по изучению язвы Бурули. При координации ВОЗ достигается устойчивый прогресс в области контроля и исследований. Ежегодное совещание ВОЗ «Глобальные действия по борьбе с язвой Бурули» привлекает значительное число участников. Эта встреча является форумом для принятия важных политических решений, определяющих борьбу с язвой Бурули и исследовательскую деятельность.
Нынешняя волна интереса к забытым тропическим болезням, несомненно, будет способствовать более четкому представлению о язвенной болезни Бурули и поможет привлечь ресурсы, необходимые для ускорения исследовательских усилий по разработке новых инструментов для диагностики, лечения и профилактики.
Этиология и характеристика симптомов
Mycobacterium ulcerans — это экологическая микобактерия, принадлежащая к тому же семейству, что и возбудители туберкулеза и проказы. Этот микроорганизм может быть активен только в определенных водных средах, откуда он передается человеку через механизм, который пока не известен. Mycobacterium ulcerans может медленно расти на человеческих поражениях или может быть культивирована в микобактериальных средах (при условии, что температура культуры поддерживается между 29°C и 33°C, что ниже температуры, при которой культивируется Mycobacterium tuberculosis). Бактерия вырабатывает разрушительный токсин — бактериолактон. Этот бактериолактон подавляет иммунный ответ организма и разрушает ткани. Токсическое действие бактериолактона может быть причиной заболевания.
Когда Mycobacterium ulcerans заражает организм, она может поразить любую часть тела и обычно проявляется в виде безболезненной, подвижной шишки на коже. Примерно 90% травм приходится на конечности, а 60% — на нижние конечности. Вначале заболевание может проявляться в виде больших язв или диффузных отеков на ногах и руках. Отсутствие боли и лихорадки во время развития заболевания, вероятно, обусловленное подавляющим действием бактериальных лактонов на местный иммунитет, не позволяет инфицированному человеку обратиться за оперативной медицинской помощью. Однако если не лечить поражение, оно может привести к образованию большой язвы с типичными обезображивающими краями. У некоторых пациентов может возникнуть вторичная скелетная инвазия, вызывающая тяжелые деформации. Примерно в четверти тяжелых случаев рубцы могут привести к ограничению подвижности конечностей и инвалидности суставов после заживления травмы.
Диагностика и дифференциация
Заболевание диагностируется в основном на основании эндемического района, симптоматических признаков, описанных выше, и характеристик изъязвленного участка. В редких случаях диагноз может быть поставлен с помощью лабораторных исследований. Когда язва еще не видна, ее обычно дифференцируют от тропических крошащихся язв, лейшманиоза, онхоцеркоза узелков и грибковых инфекций кожи.
Прямое микроскопическое исследование мазков из язв является более быстрым методом, но чувствительность составляет всего 40%; культивирование участков тканей и мазков из язв занимает 6-8 недель или больше и чувствительность составляет 20%-60%; полимеразная цепная реакция на мазках из язв и участках тканей дает результаты в течение 2 дней и чувствительность составляет до 98%. Если эти методы показывают отрицательные результаты, для дифференциальной диагностики можно использовать гистопатологию.
Анализ последовательности генома Mycobacterium ulcerans показал, что у нее есть специфические белки. Обнаружение этих белков в качестве потенциальных антигенов и изучение антибактериальных лактонных антител являются приоритетными направлениями исследований.
Лечение
1. комбинация рифампицина и стрептомицина/амикацина в течение 8 недель является препаратом первой линии для лечения активного заболевания, вызванного всеми видами Mycobacterium ulcerans.
2. хирургическое иссечение некротических тканей, устранение дефектов кожи и коррекция деформаций.
Лечение рифампицином плюс стрептомицин в течение 8 недель приводит к выздоровлению по крайней мере у 50% пациентов с язвой Бурули в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Частота рецидивов после полного курса антибиотиков составляет менее 2%. Частота только хирургического лечения составляет 16-30%. До 2004 года больше внимания уделялось хирургическому лечению этого заболевания. В будущем следует делать упор на раннее выявление и диагностику, с использованием недорогого перорального рифампицина и инъекций стрептомицина при появлении «узелков».