Появление в 2003 году стентов с лекарственным покрытием стало эпохальным событием. Поскольку это в какой-то мере решило проблему рестеноза после стентирования, коронарные вмешательства вступили в период бурного развития, а показания к ним расширились от протяженных поражений до бифуркационных поражений, от хронических окклюзионных поражений до левого главного ствола, от хронической стабильной стенокардии до острого инфаркта миокарда, стент с лекарственным покрытием казался окончательным решением проблемы ишемической болезни сердца, хотя некоторые недостатки еще предстоит устранить.
Однако это продолжалось недолго, и вскоре безопасность стентов с лекарственным покрытием была поставлена под сомнение. Начиная со спорадических сообщений о поздних тромбозах и заканчивая исследованием ESC 2006 RAVEL, BASKET-LATE и другими исследованиями, показавшими потенциальное увеличение числа поздних тромботических событий в стентах и долгосрочных клинических неблагоприятных событий (смерть и инфаркт миокарда) при использовании стентов с лекарственным покрытием по сравнению с голыми металлическими стентами, безопасность стентов с лекарственным покрытием привлекла широкое внимание интервенционистов и пациентов во всем мире. В исследование были включены 238 пациентов, рандомизированных на стент с лекарственной элюминацией (SES) и голый стент (BMS). 5-летнее наблюдение показало, что выживаемость без неблагоприятных сердечных событий составила 74,2% в группе SES по сравнению с 64,8% в группе BMS (p=0,034).
Целью исследования BASKET-LATE было сравнение частоты клинических событий, связанных с тромбозом стента в поздней фазе (после 6 месяцев после прекращения приема клопидогреля) при использовании стентов с лекарственной элюминацией (DES) и голых стентов (BMS). При 12-месячном наблюдении частота сердечной смерти или несмертельного инфаркта миокарда составила 4,9% и 1,3% (p=0,01) в группах ДЭС и БМС, соответственно, а частота клинических событий, связанных с тромбом, составила 2,4% и 0,8% (p=0,14) в группах ДЭС и БМС, соответственно, в то время как частота всех событий, связанных с тромбом, составила 2,6% и 1,8% (p=0,14), соответственно. Частота всех событий, связанных с тромбозом, составила 2,6% и 1,3% соответственно (P=0,23).
Чрезмерное использование стентов с лекарственным покрытием пересматривается, и голые стенты, которые уже были в отчаянном положении, имеют небольшой шанс на выживание. По данным США, использование стентов с лекарственным покрытием снизилось с 94% в 2005 году до 60-70% в 2007 году из-за опасений по поводу безопасности стентов с лекарственным покрытием.
Впоследствии дебаты о безопасности стентов с лекарственным покрытием стали горячей темой, а сделанные выводы колебались из-за противоречивых результатов многочисленных клинических исследований. Мета-анализ стентов с лекарственным покрытием, представленный на TCT 2006, всего через месяц после ESC 2006, показал, что стенты с лекарственным покрытием не увеличивают частоту смерти или инфаркта миокарда и что безопасность стентов с лекарственным покрытием не вызывает сомнений.
Результаты 3-летнего наблюдения за пациентами в рамках исследования Swedish Coronary Angiography and Interventional Registry (SCAAR), опубликованные в журнале New England Journal of Medicine в марте 2007 года, еще раз доказывают, что безопасность стентов с лекарственной элюминацией (DES) вызывает беспокойство. Хотя составные конечные точки смерти и инфаркта миокарда существенно не отличались между двумя группами в 3-летнем наблюдении по сравнению с голыми стентами (BMS), и наблюдалась тенденция к снижению частоты возникновения составной конечной точки в группе DES в течение первых 6 месяцев, после 6 месяцев риск смерти увеличивался на 0,5-1,0% в год в группе DES, с относительным увеличением общего риска смерти на 18% в 3 года и относительным увеличением на 32% в период между 6 месяцами и 3 годами.
Более того, результаты 4-летнего наблюдения в исследовании SCAAR, представленные всего через полгода на ежегодном заседании ESC 2007 в сентябре, показали, что, в отличие от результатов 3-летнего наблюдения, общая смертность при 4-летнем наблюдении стала неразличимой между группами DES и BMS (ОР 1,03 95% ДИ=0,94-1,14), как в течение 6 месяцев (ОР 0,92 95% ДИ=0,78-1,07), так и в период от 6 месяцев до 4 лет (ОР 1,09). период (ОР 1,09 95% ДИ=0,96-1,25). Однако в группе, получавшей лечение с использованием ДЭС, наблюдалась низкая частота возникновения комбинированной конечной точки в течение 6 месяцев (ОР 0,85 95% ДИ=0,77-0,95) и повышенная частота возникновения комбинированной конечной точки в период от 6 месяцев до 4 лет (ОР 1,17 95% ДИ=1,06-1,29), хотя этот повышенный риск был компенсирован преимуществами раннего периода. Полученные результаты достаточно убедительны и дают, по крайней мере, некоторые доказательства безопасности DES.
Результаты 18-месячного наблюдения за ходом исследования BASKET-LATE, также представленные на конференции, показали, что частота целевой реваскуляризации была ниже в группе стентов с лекарственным покрытием (SES), чем в группе BMS, а частота кардиогенной смерти или инфаркта миокарда составила 8,4% и 7,2% в обеих группах соответственно, без статистической разницы. Тем не менее, 2-летнее наблюдение за пациентами с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в рамках исследования GRACE, представленное на этой встрече, показало, что риск смерти был более чем в шесть раз выше в группе DES, чем в группе BMS (180-730 дней).
Клинический мета-анализ 38 клинических исследований (18 023 пациента), в которых сравнивались стенты с рапамициновым покрытием (SES), стенты с паклитакселовым покрытием (PES) и голые стенты (BMS), был опубликован Stettler C в журнале The Lancet в сентябре 2007 года. Возникновение смерти, инфаркта миокарда и определенных тромботических событий стента после операции. Результаты показали, что ни один из DES не увеличивал смертность в течение 4-летнего периода наблюдения по сравнению с BMS.
На ACC 2008 Киртане представил крупнейший на сегодняшний день мета-анализ, включающий 52 клинических исследования лекарственно-элюминирующих стентов Cypher и Taxus в сравнении с голыми стентами, в которых приняли участие более 180 000 пациентов, наблюдавшихся в течение 3-4 лет. Из них 22 рандомизированных контролируемых исследования (около 10 000 пациентов) показали тенденцию к снижению смертности и инфаркта в группе DES и значительное снижение реваскуляризации целевых сосудов (TVR) (55%). 30 исследований клинических регистров (174 000 пациентов) показали снижение смертности на 20%, инфаркта на 11% и реваскуляризации целевых сосудов на 47% в группе стентов с лекарственным покрытием. Был сделан вывод, что стенты с лекарственным покрытием столь же безопасны, как и голые стенты, даже при использовании «не по назначению».
Массачусетский реестр стентов, также представленный на ACC 2008, показал, что стенты с лекарственным покрытием снижают 2-летнюю смертность и частоту реинфаркта при инфарктах не-ST-сегмента во всех острых инфарктах миокарда по сравнению с «голыми» стентами. В исследование было включено 7217 случаев острого инфаркта миокарда с 1 апреля 2003 года по 30 сентября 2004 года. 4016 случаев были имплантированы стентами с лекарственным покрытием (в основном Cypher) и 3201 случай был имплантирован голыми стентами.
Снижение смертности может быть связано с уменьшением риска рестеноза и реваскуляризации, связанного с использованием стентов с лекарственным покрытием, а другой важной причиной может быть преимущество длительной двойной антитромбоцитарной терапии после стентов с лекарственным покрытием. Несмотря на вопросы о предвзятости отбора стентов, это исследование подтверждает эффективность и безопасность стентов с лекарственным покрытием в лечении острого инфаркта миокарда и снимает опасения по поводу повышения смертности и инфаркта при использовании стентов с лекарственным покрытием, особенно при острых тромботических событиях.
Результаты недавнего долгосрочного ретроспективного исследования Мехди Шишехбора, опубликованные в сентябрьском номере журнала JACC за 2008 год, показали, что стенты с лекарственной элюминацией снижают риск смертности по всем причинам на 38% по сравнению с голыми стентами. В исследование были включены 6053 пациента, получавших лечение с использованием ДЭС, и 1983 пациента с использованием БМС с 2003 по 2007 год, в общей сложности 832 человека умерли в течение максимального периода наблюдения 4,5 года.
Дебаты о безопасности стентов с лекарственным покрытием еще далеки от завершения, и остаются вопросы относительно интерпретации результатов исследования: было ли «превосходство», продемонстрированное стентами с лекарственным покрытием, обусловлено самими стентами или долгосрочной приверженностью двойной интенсивной антитромбоцитарной терапии, или это был артефакт необъективного выбора стентов в исследовании? Однако, по крайней мере, можно сделать относительно объективный вывод: в реальном мире стенты с лекарственным покрытием имеют умеренно повышенный риск позднего (после 6 месяцев) тромбоза по сравнению с голыми стентами, но не увеличивают и даже уменьшают общий уровень смертности и инфаркта. Поэтому стенты с лекарственной элюминацией так же безопасны, как и голые стенты.
Несмотря на это, призрак позднего тромбоза при использовании стентов с лекарственным покрытием уже не дает покоя. Теоретически, можно сказать, что предрасположенность к тромбозу является врожденным дефектом, привнесенным из материнской утробы стентами с лекарственным покрытием. Препараты подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшая рестеноз, но неизбежно задерживая полное покрытие стента эндотелием. Кроме того, возможными причинами позднего тромбоза являются поздняя мальаппозиция, дисфункция эндотелия и местный аллергический васкулит, возникающий при использовании стентов с лекарственным покрытием.
Помимо самого тромба, следует уделить должное внимание вопросам безопасности, связанным с длительной двойной антитромбоцитарной терапией, необходимой после установки стентов с лекарственным покрытием (все более длительной, от 6 месяцев до 9 месяцев, до 12 месяцев, дольше и дольше). Если в течение такого длительного промежутка времени требуется хирургическое вмешательство по поводу других заболеваний, человек сразу же оказывается перед дилеммой выбора: прекратить прием антитромбоцитарных препаратов, опасаясь тромбоза стента, часто смертельного, или прекратить прием антитромбоцитарных препаратов, что легко может привести к интраоперационному и послеоперационному кровотечению и риску тромбоза стента при повторной остановке после кровотечения.
Поскольку все больше и больше пациентов получают стенты с лекарственным покрытием, эта проблема производной безопасности, которая постепенно растет, стала новой актуальной темой для беспокойства. Поэтому безопасность стентов с лекарственным покрытием включает в себя два аспекта: тромбоз и последующая необходимость длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
Совершенствование конструкции стентов и технологических процессов, включая контролируемое время высвобождения лекарственных препаратов, нанесение покрытия и даже деградацию стента, доставку лекарств без покрытия, захват эндотелиальных клеток и другие технологии, несомненно, приведут к повышению безопасности стентов с лекарственным покрытием. Однако, помимо разработки стентов, ключ к решению проблемы безопасности стентов с лекарственным покрытием лежит в правильном использовании стентов с лекарственным покрытием врачами.
Перед принятием решения о выборе стента с лекарственным покрытием следует полностью оценить соблюдение пациентом режима длительного приема пероральных двойных антитромбоцитарных препаратов, риск кровотечения и возможность хирургического вмешательства в этот период; взвесить пользу от профилактики рестеноза и риск тромбоза. Разумным решением будет выбрать голые стенты в случаях низкого риска рестеноза, например, в сосудах диаметром ≥2,8 мм с ограниченным поражением и без сопутствующего диабета; и хирургическое шунтирование в случаях высокого риска рестеноза и тромбоза, например, при наличии диабета, заболеваний мелких сосудов, протяженных поражений, вовлечения бифуркаций, хронических окклюзий и множественных поражений.
В конце концов, нет такого понятия, как абсолютно безопасный стент, есть только относительно безопасный хирург, и каждый хирург обязан взвесить преимущества и риски и сделать выбор в интересах пациента в его конкретной ситуации.