Хотя антитромботический эффект традиционного перорального антикоагулянта варфарина очевиден и надежен, на его метаболизм легко влияют продукты питания и лекарства, а время начала и окончания действия препарата длительное; индивидуальный ответ на лечение варфарином связан с генетическим фоном; варфарин имеет узкое терапевтическое окно и требует частого мониторинга коагуляционной функции пациента для титрования дозы с целью достижения максимального баланса между антикоагулянтным эффектом и риском кровотечения, что приводит к плохой комплаентности пациентов. В отличие от них, новые пероральные антикоагулянты (NOAC) имеют такие преимущества, как стабильная фармакокинетика, фиксированные дозы, отсутствие необходимости частого мониторинга коагуляции, малое количество лекарственных и пищевых взаимодействий, а также хороший профиль безопасности. Цель данной статьи — рассмотреть результаты клинических исследований NOACs и объяснить основные положения обновленных рекомендаций по антикоагуляционной и антитромботической терапии, чтобы обеспечить основу для стандартизированного клинического применения NOACs.
С момента своего появления в 1950-х годах антагонисты витамина К, в лице варфарина, были единственными и незаменимыми пероральными антикоагулянтами, широко используемыми для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с тромбофилией и фибрилляцией предсердий (ФП). Хотя антитромботический эффект варфарина очевиден и надежен, остается много проблем с самим препаратом и его применением: метаболизм варфарина подвержен влиянию пищи и лекарств, и препарату требуется длительное время для начала и окончания действия; индивидуальный ответ на лечение варфарином связан с генетическим фоном; узкое терапевтическое окно варфарина требует частого мониторинга свертываемости крови пациента для титрования дозы с целью достижения максимального баланса между антикоагулянтным эффектом и риском кровотечения. Это приводит к плохому соблюдению пациентом режима приема препарата. За прошедшие годы были разработаны новые антитромботические препараты, более безопасные, эффективные и удобные, а недавно появились новые антикоагулянты, такие как прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан). В этой статье мы рассматриваем результаты клинических исследований новых оральных антикоагулянтов (NOACs), интерпретируем обновленные рекомендации по антикоагуляционной и антитромботической терапии, а также приводим рекомендации по стандартизированному клиническому применению этих препаратов.
1 Фармакокинетические характеристики новых пероральных антикоагулянтов
По сравнению с варфарином, NOAC обладают более стабильными фармакокинетическими свойствами (табл. 1), на них меньше влияют лекарства, пища и другие факторы, у них быстрее наступает начало действия и заканчивается срок годности, и они более удобны в применении, так как не требуют проведения коагуляционных тестов пациента для корректировки дозы.
Таблица 1 Сравнение фармакокинетики варфарина и новых пероральных антикоагулянтов
Примечание: CYP: цитохром
2 Использование новых оральных антикоагулянтов при неклапанной фибрилляции предсердий
Фибрилляция предсердий является наиболее распространенной клинической аритмией, а антикоагуляция — одной из основных стратегий в лечении МА, поэтому пациенты с МА являются основной группой, использующей NOACs. На сегодняшний день несколько крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований подтвердили эффективность и безопасность NOACs в предотвращении инсульта или эмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. 2009 год, исследование RE-LY: в нем приняли участие 18 113 человек с медианой наблюдения 2 года, и оно показало, что антикоагуляция дабигатранатом была не менее эффективной, чем варфарин, или даже более эффективной, чем варфарин, и сопровождалась меньшим количеством общих осложнений кровотечения, чем варфарин. 2010 год. Испытание ROCKET-AF: в нем приняли участие 14 264 человека с медианой наблюдения 707 дней, результаты подтвердили, что ривароксабан был сравним с варфарином для профилактики инсульта и не увеличивал риск кровотечений у пациентов. 2011 год, испытание ARISTOTLE: в нем приняли участие 18 201 человек с медианой наблюдения 1,8 года, результаты показали, что апиксабан был эффективнее и безопаснее варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В 2011 году в исследование AVERROES было включено 5599 человек со средним сроком наблюдения 1,1 года для сравнения эффективности и безопасности апиксабана с аспирином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, не переносящих варфарин или имеющих противопоказания к нему. Исследование было прекращено досрочно, поскольку анализ среднесрочного наблюдения показал, что апиксабан значительно эффективнее аспирина.
Эти научно обоснованные выводы свидетельствуют о том, что NOACs по крайней мере так же эффективны, как варфарин, в предотвращении инсульта или эмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, но с более высоким профилем безопасности. Исследование RELY-ABLE, результаты которого недавно были опубликованы в журнале Circulation, изучало пациентов, которые продолжали принимать дабигатранид после исследования RE-LY (5 851 пациент с медианой наблюдения 2,3 года), и показало, что риск ишемического инсульта и крупных кровотечений у пациентов, продолжавших принимать дабигатранид, был таким же, как и в исследовании RE-LY. Впервые подтверждена эффективность и безопасность длительного применения дабигатраната. Кроме того, в настоящее время проводятся крупные регистрационные исследования с более длительным наблюдением, GLORIA и GARFIELD, и мы надеемся, что эти исследования предоставят «реальную» информацию о применении NOACs для профилактики тромбоэмболических событий при неклапанной фибрилляции предсердий.
Именно на основании данных клинических исследований в последние годы NOACs стали занимать все большее место в рекомендациях по лечению МА. В рекомендациях по лечению МА Европейского общества кардиологов (ESC) 2010 года впервые были приведены результаты исследований RE-LY и AVERROES, которые были опубликованы в то время, но они не рекомендовали NOACs для антикоагуляции при МА. После публикации результатов исследования ROCKET-AF и других исследований, в обновленном в 2011 году руководстве Американского колледжа кардиологии (ACC)/Американской ассоциации сердца (AHA)/Общества сердечного ритма (HRS) по лечению фибрилляции предсердий впервые было рекомендовано, чтобы пациенты с фибрилляцией предсердий, имеющие факторы риска инсульта или системной эмболии, не имеющие имплантированных протезов клапанов сердца или гемодинамически сложных клапанных заболеваний, а также не имеющие тяжелой почечной недостаточности [креатинин клиренс (CrCl) <15 мл/мин] или тяжелые заболевания печени (коагуляция влияет на исходное состояние), дабигатран может использоваться в качестве альтернативного варфарину лечения для профилактики инсульта и системной эмболии (уровень рекомендаций I, уровень доказательности B). Впоследствии обновленные рекомендации ESC 2012 года по лечению фибрилляции предсердий рекомендовали пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий с показаниями к антикоагуляции, если антикоагуляция варфарином неуместна или нежелательна и нет противопоказаний к NOACs, то любой из NOACs может быть использован непосредственно для антикоагуляции (уровень рекомендаций I, уровень доказательности B); даже NOACs могут быть использованы в качестве перорального антикоагулянта первого выбора (уровень рекомендаций IIa, уровень доказательности B). . 2.1 Антикоагуляция при фибрилляции предсердий в сочетании с хронической болезнью почек В руководстве говорится, что соотношение пользы и риска NOACs у пациентов с легкой и умеренной хронической почечной недостаточностью (CrCl: 30-80 мл/мин) аналогично варфарину, даже при более низком риске кровотечений, и что использование NOACs в этой группе пациентов безопасно и обоснованно, но при этом необходимо усиленно контролировать функцию почек. Учитывая, что более 80% дабигатрана выводится почками, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует снизить дозу дабигатрана и увеличить частоту мониторинга функции почек, а также соответственно снизить дозу ривароксабана и апиксабана. В связи с отсутствием доказательной медицинской базы, руководство не рекомендует NOACs для пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имеют прогрессирующую хроническую болезнь почек или нуждаются в диализе (CrCl<15 мл/мин). В таблице 2 приведены рекомендации руководства по клинической практике Европейской ассоциации по сердечным аритмиям (EHRA) 2013 года по соответствующей коррекции дозы NOACs при различном CrCl. Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы соответствующих NOAC при различном КрКл в практических рекомендациях EHRA 2013 года Примечание: CrCl: клиренс креатинина EHRA: Европейская ассоциация аритмии сердца NOACs: новые пероральные антикоагулянты 2.2 Антикоагуляция при фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца Руководство по клинической практике применения NOACs от EHRA 2013 года рекомендует по-разному относиться к следующим трем состояниям. (1) острый коронарный синдром (ОКС) у пациентов с фибрилляцией предсердий: прекратить прием NOACs в острой фазе и перейти на двойную антитромбоцитарную терапию (DAPT) с аспирином плюс ингибитор P2Y12 (в основном клопидогрель), затем добавить антикоагуляцию гепарином, когда действие NOACs закончится, предпочтительно простым гепарином или бивалирудином, а не низкомолекулярным гепарином; у пациентов с высоким риском кровотечения прекратить прием NOACs и затем принять Для пациентов с высоким риском кровотечений следует принимать аспирин после прекращения приема NOACs и дождаться окончания действия NOACs, прежде чем добавлять ингибитор P2Y12. Если пациенту необходимо вмешательство, лучше всего подождать, пока действие NOACs не закончится; если требуется срочная операция, следует использовать антикоагуляционные и антитромбоцитарные средства в соответствии с параметрами коагуляции пациента, но эта стратегия не рекомендуется в рутинном порядке из-за отсутствия доказательной медицинской базы и остается спорной; антикоагуляция при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) лучше всего проводится обычным гепарином или бивалирудином, а не низкомолекулярным гепарином, и может быть возобновлена низкодозированными NOACs после процедуры, пока их можно безопасно прекратить. Ступенчатая антитромботическая схема для пациентов с ОКС с фибрилляцией предсердий аналогична обычной комбинированной антитромботической стратегии варфарина от стабилизации до одного года после PCI, при условии, что гепарин может быть безопасно отменен после процедуры и что низкодозированные NOAC могут быть возобновлены без прекращения DAPT. Для пациентов пожилого возраста или с почечной недостаточностью руководство продолжает рекомендовать традиционную комбинированную антитромботическую стратегию варфарина в связи с отсутствием доказательной медицинской базы в отношении NOACs. (ii) Пациенты с недавним (<1 года) возникновением акдс, у которых вновь возникла фибрилляция предсердий: в принципе, следует избегать тройной антитромботической терапии < strong="">, насколько это возможно. Следует взвесить риск коронарных событий и инсульта при фибрилляции предсердий: если первый низкий, а второй высокий, особенно если он сопровождается высоким риском кровотечения, то только варфарин (после 1 месяца DAPT для голых металлических стентов и после 3-6 месяцев DAPT для фармакологических стентов), но нет данных, можно ли использовать только NOACs в сочетании с коронарной антитромботической терапией; и наоборот, если первый высокий, а второй низкий, то можно продолжать антитромботическую терапию по схеме DAPT. Если оба риска высоки, можно использовать оральный антикоагулянт (варфарин или NOACs) плюс антитромбоцитарный препарат (предпочтительнее клопидогрель).
(iii) Стабильная ишемическая болезнь сердца в сочетании с фибрилляцией предсердий (ИБС > 1 года, или > 1 месяца после элективной установки голого металлического стента, или > 6 месяцев после установки стента с лекарственным покрытием): в руководстве говорится, что, несмотря на отсутствие клинических исследований, специально посвященных этой ситуации, опыт показывает, что только NOACs могут быть более эффективными, чем варфарин; низкая доза аспирина может быть добавлена для пациентов с низким риском кровотечения и высоким риском коронарных событий, но пациенты должны быть четко проинформированы о том, что В результате может повыситься риск кровотечения.
2.3 Антикоагуляция у пациентов с фибрилляцией предсердий в периоперационном/перикатетерном периоде абляции
У пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих NOACs, которым предстоят хирургические процедуры, время прекращения приема NOACs должно определяться риском кровотечения во время самой процедуры: для процедур, где обычно нет клинически значимого риска кровотечения (например, удаление зуба и хирургия глаукомы) или риск кровотечения небольшой, достаточно прекратить прием NOACs за 18-24 часа до операции; для процедур, где есть риск серьезного кровотечения, прекращение приема должно составлять не менее 48 часов. При проведении экстренных процедур отложите процедуру как минимум до 12 часов после приема последней дозы, если это возможно, предпочтительно до 24 часов после приема. Антикоагуляция NOACs должна быть возобновлена как минимум через 48-72 часа после процедуры, за исключением нескольких процедур, когда возможен полный гемостаз, во время которого гепарин может быть начат в качестве переходной антикоагуляции через 6-8 часов после процедуры, если это необходимо и нет активного кровотечения. Поскольку существует лишь несколько обсервационных исследований и исследований случай-контроль по применению дабигатраната для периоперационной терапии NOACs при катетерной абляции при фибрилляции предсердий, руководство не дает очень конкретных рекомендаций, за исключением осторожного замечания, что периоперационный переход на гепарин и возобновление антикоагуляции NOACs в соответствующее время возможны; однако, оно также отмечает, что по сравнению с непрерывной стратегией варфарина в периоперационном периоде, короткий период прекращения NOACs с/без антикоагулянтной терапии является более эффективным. переход на гепарин может привести к повышению риска кровотечения/тромбоза.
3 Антикоагуляция новыми оральными антикоагулянтами у пациентов после механической замены клапана
В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) опубликовало заявление о запрете использования дабигатраната для антикоагуляции у пациентов с механическими клапанами на основании результатов исследования II фазы RE-ALIGN (ClinicalTrials.gov. регистрационный номер: NCT01505881), которое пришлось досрочно прекратить. Исследование показало, что осложнения, связанные с механическим клапаном, включая инсульт, инфаркт миокарда и тромбоз клапана, возникали чаще у пациентов, принимавших дабигатранат, чем у тех, кто принимал варфарин. На сегодняшний день нет исследований, подтверждающих использование NOACs для антикоагуляции у пациентов после механической замены клапана.
4 Новые оральные антикоагулянты в лечении венозной тромбоэмболии
В последние годы многочисленные клинические исследования оценивали антитромботическую роль NOACs в профилактике венозных тромбоэмболических (ВТЭ) событий (табл. 3). На основании этих исследований Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило ривароксабан, апиксабан и дабигатран для профилактики и лечения ВТЭ; однако FDA одобрило только первые два препарата. Кроме того, 9-е издание Антитромботических рекомендаций Американской коллегии врачей грудной клетки (ACCP-9) также рекомендует NOACs для профилактики тромбоза при ВТЭ: дабигатран, апиксабан и ривароксабан для профилактики тромбоза у пациентов, проходящих крупные ортопедические операции (например, полное эндопротезирование тазобедренного сустава или полное эндопротезирование коленного сустава, но не перелом бедра); и у пациентов с острым тромбозом глубоких вен (ТГВ). У пациентов с ТГВ ривароксабан может быть рекомендован в качестве начальной антикоагулянтной терапии.
Таблица 3 Испытания по оценке новых пероральных антикоагулянтов для профилактики венозных тромбоэмболических событий
Примечание: (+) означает, что результаты испытаний показали эффективность и безопасность NOAC; (-) означает, что NOAC были менее эффективны/безопасны; ВТЭ: венозная тромбоэмболия; ТГВ: тромбоз глубоких вен. Остальные примечания см. в таблице 2
5 Новые оральные антикоагулянты у пациентов с острыми коронарными синдромами, не связанными с фибрилляцией предсердий
Хотя крупное исследование ATLAS-ACS2TIMI51 показало, что добавление ривастигмина к стандартной антитромбоцитарной терапии снижало сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда и инсульт у пациентов с СКВ, оно сопровождалось повышенным риском кровотечений, при этом значительной общей пользы для пациентов не было. Кроме того, испытания RE-DEEM и APPRAISE2 показали, что дабигатран и апиксабан, соответственно, не снижали риск ишемических событий у пациентов с СКВ, а скорее повышали риск кровотечений. Поэтому FDA и EMA еще не одобрили NOAC для антитромботической терапии при СКВ.
6 Переход между новыми пероральными антикоагулянтами и традиционными антикоагулянтами
Переход от традиционного антикоагулянта варфарина к NOACs требует полного учета фармакокинетических и фармакодинамических характеристик различных типов NOACs (см. таблицу 1). Кроме того, пациенты, получающие антикоагуляцию обычным гепарином или низкомолекулярным гепарином, могут быть сразу переведены на NOACs, но при переходе с NOACs на варфарин оба препарата должны быть Переход от NOACs к варфарину требует чередования применения до тех пор, пока INR не достигнет целевого значения, прежде чем NOACs можно будет прекратить, что обычно занимает 5-10 дней.
7 Лечение осложнений кровотечения
Пациентов следует предупредить о повышенном риске кровотечения при приеме NOACs, если имеет место случайная передозировка NOACs, одновременный прием препаратов, взаимодействующих с NOACs, или относительная передозировка NOACs из-за нарушения функции почек. При подозрении на передозировку, учитывая, что период полувыведения большинства NOAC составляет около 12 часов, пациент должен находиться под тщательным наблюдением только до развития осложнений кровотечения, и, при необходимости, в течение 2-4 часов после случайной дозы может быть назначен пероральный активированный уголь для снижения абсорбции препарата.
Для пациентов с несмертельным кровотечением, помимо местных гемостатических мер, можно использовать диуретики для стимулирования выведения крови у пациентов, принимающих дабигатран; другие терапевтические меры включают регидратацию, переливание эритроцитов, тромбоцитов или свежезамороженной плазмы, если это необходимо, а также транексамовая кислота и десмопрессин могут быть рассмотрены у соответствующих пациентов.
Кроме того, дабигатран может быть очищен гемодиализом, тогда как прямые антагонисты Xa не могут быть значительно снижены диализом из-за их высокого связывания с плазмой (см. табл. 1). В случае фатального кровотечения у пациента может быть рассмотрена возможность применения препаратов протромбинового комплекса и фактора свертывания крови VIIa, однако достаточных доказательств их эффективности не существует.
Появление NOACs предвещает новую эру антикоагуляционной и антитромботической терапии, и до тех пор, пока клиническое применение этих препаратов будет регулироваться с целью максимизации их эффективности и минимизации риска осложнений, ожидается, что NOACs будут Ожидается, что NOACs заменят обычный варфарин в качестве антикоагулянта первой линии и антитромботического лечения.