Руководство по диагностике и лечению низкого роста
— Группа эндокринно-генетического метаболизма педиатрического отделения Китайской медицинской ассоциации (организаторы Шэнь Йонян и Ван Мути) Ху Сяоронг, отделение педиатрии, Первая народная больница Наньтуна
Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации предложила клиническое применение рекомбинантного человеческого гормона роста в 1998 году (Chinese Journal of Pediatrics, 1999, 37; 234), и на этой основе диагностика и лечение детей с низким ростом были снова широко и тщательно обсуждены в октябре 2006 года. Июнь 2008, том 46, № 6. (далее «Руководящие принципы»).
Для того чтобы облегчить родителям получение знаний о коротком росте, мы хотели бы выделить для краткого ознакомления вопросы, которые обычно волнуют родителей.
I. Что такое низкий рост? Где проверить, не мал ли ваш ребенок ростом?
Согласно Руководству, под коротким ростом понимаются лица одной расы, пола и возраста, которые ниже среднего роста -2 SD или 3-го процентиля (-1,88 SD) нормальной популяции в аналогичных условиях жизни. В руководстве также подчеркивается, что некоторый низкий рост является нормальным физиологическим отклонением. Для того чтобы поставить правильный диагноз, у детей с задержкой роста необходимо провести соответствующие клинические наблюдения и лабораторные исследования.
Родители должны наблюдать за темпами роста своих детей каждый год. В руководстве отмечается, что если рост составляет менее 5 см/год с 4 лет до препубертатного возраста; и менее 6 см/год в период полового созревания, ребенка следует доставить в отделение детской эндокринологии (или педиатрии) больницы для своевременной консультации, и чем моложе возраст лечения, тем выше эффективность.
Во-вторых, каковы причины низкого роста?
В Руководстве отмечается, что существует множество факторов, приводящих к короткому росту, включая множество взаимодействий, и многие механизмы еще не ясны. Руководство классифицирует причины короткого роста по следующим категориям: первая категория — это неэндокринные дефекты короткого роста, к этой категории относится идиопатический короткий рост; вторая категория — это дефект гормона роста, к этой категории относятся GHD и синдром Ларона; кроме того, существует короткий рост, вызванный черепно-мозговой травмой и инфильтративным поражением мозга; дети младше фетального возраста, синдром Тернера, хондродисплазия, короткий рост при хронической почечной недостаточности, преждевременное половое созревание и др. Все они классифицируются как другие.
Какие обследования необходимы для выявления короткого роста у детей?
В Руководстве отмечается, что детей с коротким ростом необходимо обследовать комплексно, чтобы выяснить причины и облегчить лечение. В дополнение к обычному физическому обследованию необходимо правильно регистрировать и измерять измеренные значения и перцентили роста и веса, годовой темп роста, а также стадии полового развития.
Рутинные лабораторные исследования должны включать рутинные анализы крови и мочи, функциональные тесты печени и почек; анализ крови на аммиак и электролиты должен проводиться при подозрении на почечный тубулярный ацидоз; анализ кариотипа должен проводиться в плановом порядке у девочек; гормоны щитовидной железы должны регулярно проверяться для исключения субклинического гипотиреоза.
3. Специальное обследование Руководство указывает, что: лица, чей рост ниже нормального референсного значения-2SD (или ниже третьего процентиля) и чей костный возраст ниже фактического возраста более чем на 2 года, должны пройти дальнейшее экспериментальное обследование.
Определение костного возраста Костный возраст является хорошим показателем для оценки биологического развития на протяжении всего процесса роста и развития. Для наблюдения за ростом и развитием каждого центра окостенения были сделаны ортопантомограммы костей левого запястья, ладони и пальцев. В нормальных условиях разница между костным и фактическим возрастом должна составлять от +1 года, а слишком большое отставание или опережение считается ненормальным.
Тест на стимуляцию гормона роста (ГР): В настоящее время в основном используется непосредственно лекарственный тест стимуляции, и обычно применяются такие препараты, как инсулин, аргинин, колистин, леводопа и GHRH (обычно не используется для диагностики). Пик GH <5 мкг/л во время лекарственного теста стимуляции считается полным дефицитом гормона роста; от 5 мкг до 10 мкг/л - частичным дефицитом; >10 мкг/л может исключить GHD. Поскольку существует 15% ложноположительный процент для обоих тестов стимуляции (что означает низкую секрецию ГР), диагноз GHD должен быть подтвержден, когда оба теста стимуляции аномальны, и в настоящее время чаще всего выбирают два лекарственных теста с различными способами действия, например, инсулин и колистин или леводопа. Инсулиновый тест не только надежен, но и может одновременно измерять функцию гипоталамуса D гипофиза D оси надпочечников. Поскольку функция гипофиза у детей с ГГД вследствие поражения гипоталамуса нормальная, GHRH может побудить гипофиз нормально секретировать ГР, поэтому тест на GHRH обычно не используется для диагностики, но часто применяется для того, чтобы определить, где находится поражение — в гипоталамусе или гипофизе.
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и связывающий белок инсулиноподобного фактора роста (IGFBP-3): Концентрация обоих в сыворотке крови увеличивается с возрастом и в процессе развития, а также связана с питанием и другими факторами, поэтому каждая лаборатория должна установить свои собственные справочные данные.
Тест на выработку ИФР-1: У детей с подозрением на резистентность к ГР (синдром Ларона) этот тест может быть использован для определения функции рецепторов ГР. Метод 1: rhgh вводили подкожно по 0,075-0,15 Ед/(кг.д) каждую ночь в течение 1 недели, образцы крови брали один раз перед инъекцией и один раз на 5 и 8 день после инъекции для определения IGF-1; Метод 2: rhgh вводили подкожно по 0,3 Ед/(кг.д) каждую ночь в течение 4 дней, образцы крови брали один раз перед инъекцией и один раз после последней инъекции для определения IGF-1. сывороточный IGF-1 у нормальных людей был выше, чем их базальный IGF-1. 1 после инъекции увеличивается более чем в 3 раза от своего базального значения или достигает нормального значения, соответствующего возрасту.
Тестирование других эндокринных гормонов: В зависимости от клинической картины ребенка, при необходимости может быть проведено тестирование его химических гормонов.
Визуализация гипоталамуса и гипофиза: МРТ черепа следует проводить всем детям с низким ростом, чтобы исключить возможность врожденных аномалий развития или опухолей.
Анализ кариотипа: Анализ кариотипа должен проводиться у всех детей с подозрением на наличие хромосомных аберраций.
IV. Как следует лечить карликовость после проведения этих тестов?
Руководство отмечает, что с 1985 года, когда FDA одобрило рекомбинантный человеческий гормон роста (rhgh) для лечения дефицита гормона роста, были одобрены: хроническая почечная недостаточность (1993), врожденная гипоплазия яичников (1996-1997), синдром Прадера-Вилли (2000), дети с малым гестационным возрастом (2001) и идиопатический короткий рост (2003).
В продаже имеются два варианта — порошок rhgh и вода, причем в Руководстве отмечается, что последний обладает несколько лучшим ростовым эффектом. Доза гормона роста имеет широкий диапазон и должна подбираться индивидуально в зависимости от потребности и наблюдаемой эффективности введения.
Обычно используемая доза в Китае составляет 0,1~0,15 ЕД/(кг.сут) (0,23~0,35 мг/кг в неделю).
Доза должна составлять 0,15-0,20U/(кг.д) (0,35-0,46мг/кг в неделю) для детей с пубертатным ростом, детей Тернера, детей младше фетального возраста, детей с идиопатическим коротким ростом и некоторыми частичными дефицитами гормона роста.
Обычное место инъекции — средняя 1/2 часть бедра и передняя фаланга, место инъекции следует менять каждый раз, чтобы избежать денатурации подкожной ткани из-за повторения в течение короткого периода времени.
V. Какова продолжительность курса лечения при применении гормона роста?
В Руководстве указано, что продолжительность лечения гормоном роста при коротком росте зависит от необходимости и не должна быть короче 1-2 лет.
Будет ли лечение гормоном роста иметь побочные эффекты? Вызовет ли оно опухоли?
Согласно Руководству, распространенными побочными эффектами гормона роста являются: местное покраснение, отек или сыпь в месте инъекции: обычно исчезают в течение нескольких дней и могут быть продолжены. В настоящее время они встречаются редко. Гипотиреоз: Возникает через 2-3 месяца после начала инъекций и может быть скорректирован таблетками L-тироксина по мере необходимости; изменение метаболизма глюкозы: Длительное применение высоких доз гормона роста может вызвать инсулинорезистентность у детей, при этом повышается уровень глюкозы натощак и инсулина, но редко превышает нормальный высокий предел. Идиопатическое доброкачественное повышение внутричерепного давления: Гормон роста может вызывать надир и задержку воды, в отдельных случаях может наблюдаться идиопатическое повышение внутричерепного давления, периферические отеки и повышение артериального давления, в основном у детей с хронической почечной недостаточностью, синдромом Тернера и нарушениями роста из-за дефицита ГР. Выработка антител:Благодаря постоянному улучшению чистоты препарата, скорость выработки антител снижена для порошка и еще меньше происходит для водного препарата. Скольжение и некроз головки бедренной кости: после лечения ускоряется рост эпифиза и увеличивается мышечная сила, а усиленное движение может вызвать скольжение и асептический некроз головки бедренной кости, что приводит к хромоте, которая может вызвать боль в колене и бедре, и может лечиться приостановкой ГР и добавлением витамина D и кальция.
Потенциал индукции опухолей.
В Руководстве говорится, что лечение ГР не повышает риск развития лейкемии и рецидивов опухолей у детей без наличия потенциальных факторов риска развития опухолей.
Для детей с ранее существовавшими опухолями, генетической предрасположенностью к семейному возникновению опухолей и синдромом порока развития необходима осторожность при длительном применении супрафизиологических доз ГР, а уровень IGF-1 в сыворотке крови должен тщательно контролироваться во время лечения, и временное прекращение лечения целесообразно при превышении нормального референсного значения +2SD.
На что еще следует обратить внимание в процессе лечения?
В Руководстве говорится следующее: Все дети с диагнозом «низкий рост» должны находиться под наблюдением и длительным контролем. Те, кто получает лечение гормоном роста, должны проходить обследование каждые 3 месяца: измерение роста для оценки темпов роста, определение IGF-1, IGFBP-3, T4, TSH, глюкозы крови и инсулина для своевременной корректировки дозы ГР и добавок гормонов щитовидной железы. Костный возраст следует проверять раз в год. Во время курса лечения следует наблюдать за половым развитием и при необходимости проводить лечение.