Безопасна ли клеточная трансплантация для лечения ишемической болезни сердца? Исследования различных методов трансплантации клеток при ишемической болезни сердца показали улучшение сердечной функции у пациентов с ишемической болезнью сердца. Субэпикардиальная интрамиокардиальная инъекция является наиболее прямой и надежной, облегчающей идентификацию дифференцировки клеток после операции, но она может быть сложной для некоторых пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью из-за необходимости проведения операции на открытом сердце, а также имеет побочные эффекты, такие как вызывание аритмии и обратная утечка клеток. Интракоронарный подход является более прямым и менее инвазивным и наиболее часто используемым методом трансплантации, но он требует более высокой концентрации клеток и должен проводиться в рамках интервенционных процедур. Трансвенозный путь является практически неинвазивным, однако большое количество клеток может мигрировать в другие органы с кровотоком, вызывая нежелательный ангиогенез в отдаленных органах, что может привести к таким осложнениям, как гемангиомы и гиперплазия сосудов сетчатки. Большинство пациентов с ишемической болезнью сердца подвергаются коронарному вмешательству в сочетании с трансплантацией стволовых клеток костного мозга, и влияние клеточной терапии на рестеноз после вмешательства было предметом беспокойства. Таким образом, хотя трансплантация стволовых клеток костного мозга дает надежду на лечение пациентов с конечной стадией сердечной недостаточности, безопасность терапии стволовыми клетками также широко ставится под сомнение. 1. Рестеноз Вэнь Шань-ю и др. использовали маленьких свиней для создания модели инфаркта миокарда и исследовали влияние трансплантации одноядерных клеток костного мозга на рестеноз коронарных артерий. Они пришли к выводу, что трансплантация одноядерных стволовых клеток костного мозга не увеличивает частоту рестеноза внутристентовых сосудов после коронарного вмешательства в небольшой свиной модели ишемии миокарда. Chen и др. использовали катетеры для чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики для расширения торакоабдоминальной аорты крысы, чтобы создать модель повреждения артерии, и ввели МСК костного мозга в аорту крысы. Tendera и др. лечили пациентов с острым инфарктом миокарда аутологичными клетками костного мозга и периферическими прогениторными клетками посредством коронарной трансплантации и не обнаружили связанного с этим рестеноза. Ince и др. вводили гранулоцит-стимулирующий фактор (G-CSF) 6 мг/(кг/д) подкожно в течение 6 дней после успешного экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с острым инфарктом миокарда и не обнаружили связанного с этим рестеноза при 6-месячном наблюдении. Boyle et al. лечили пациентов с хронической ишемической болезнью сердца стволовыми клетками костного мозга, мобилизованными с помощью G-CSF, и пересаживали им коронарные артерии, и также не обнаружили связанного с этим рестеноза в стентах. В отличие от этого, Steinwender и др. обнаружили значительное увеличение частоты рестеноза внутристентового клапана и реинфаркта после 6 месяцев наблюдения при коронарной трансплантации мобилизованных стволовых клеток периферической крови у пациентов с острым инфарктом миокарда после успешного PCI. Таким образом, исследования на животных и клинические исследования показали неоднозначные результаты. Каковы конкретные причины и механизмы возникновения рестеноза? пока не ясны. 2. Аритмии Аритмии, вызванные трансплантацией клеток, наблюдаются в основном при трансплантации стволовых клеток скелетных мышц и в основном вызываются трансэндокардиальным или эпикардиальным введением; о транскоронарных аритмиях при трансплантации не сообщалось. Трансплантаты стволовых клеток скелетных мышц имеют высокоразвитые миотрубки с аномально активной сократимостью и не зависят от клеток хозяина. Связь между миоцитами отсутствует, в то время как связь между кардиомиоцитами хозяина вместо этого усиливается, и сокращение миогенных стволовых клеток не может быть передано окружающим кардиомиоцитам хозяина. Электрический сигнал от миотрубок возбуждает медленный вольтаж-зависимый разряд в двойном импульсе, напоминающий скорее управление нервом, чем действие самой клетки. Эмбриональные стволовые клетки имеют когерентный потенциал действия и сокращение и проводят его с меньшей скоростью, чем нормальные кардиомиоциты. Наличие коннексина45 и гетерогенность ионных каналов на ранних стадиях развития приводят к медленной проводимости в миокарде, что приводит к возникновению дробных аритмий. Исследования изолированных мембранных зажимов подтверждают наличие нескольких типов потенциалов действия в эмбриональных стволовых клетках со сниженной максимальной скоростью фронтального потенциала, длительными периодами торможения и спонтанной электрической активностью в культуре. Предполагается, что эти стволовые клетки могут запускать аритмию по трем различным механизмам, а именно по механизмам складывания, ауторегуляции и запуска. Было обнаружено, что введение МСК костного мозга в постинфарктные сердца свиней увеличивало плотность симпатических нервов желудочков, тем самым повышая сократимость и фракцию выброса, но также предрасполагало к желудочковым аритмиям; стволовые клетки костного мозга в области инфаркта во время дифференцировки имели не только морфологические характеристики собственных кардиомиоцитов, но и электрофизиологические характеристики эмбриональных кардиомиоцитов, предполагая, что регенерированный миокард был аритмогенным. В сердечных миоцитах было обнаружено аритмогенное действие. Однако, в отличие от стволовых клеток скелетных мышц, до настоящего времени было мало сообщений о злокачественных аритмиях после применения аутологичных МСК костного мозга у людей или животных. 3. Побочные реакции на мобилизацию, выделение, сбор и переливание стволовых клеток периферической крови Общая частота побочных реакций на мобилизацию, выделение, сбор и переливание стволовых клеток периферической крови (ПСК), по данным Li Zhanquan, составила 71,4%, включая 37,1% во время мобилизации ПСК и 15,3% во время выделения и сбора ПСК, в том числе 8,6% — гипокальциемическое периоральное онемение и 5,6% — стенокардия. Частота побочных реакций во время инфузии ПБСК через коронарную артерию составила 20,0%, включая синусовую брадикардию в 2,9%, синусовый арест + AV блокада III степени + гипотензия в 2,9%, фибрилляция желудочков в 2,9% и падение артериального давления в 11,4%. Несмотря на высокую частоту побочных эффектов при использовании данного метода лечения острого инфаркта миокарда, все эти побочные эффекты разрешились после прекращения приема препарата и симптоматического лечения, при этом не было зафиксировано некорректируемых побочных эффектов; смертельных случаев не было. Кроме того, они сообщали о других побочных реакциях, таких как: боль в костях, гипотермия, сыпь, недомогание, эмболия селезенки и обострение сердечной недостаточности или стенокардии. 4. другие нежелательные явления Гао Лянру и др. обнаружили, что у некоторых пациентов во время транскоронарной трансплантации был озноб и лихорадка, а после лечения температура пациента снизилась. Джордж и др. показали, что трансплантация клеток-предшественников эндотелия (EPCs), полученных из селезеночных клеток, и клеток костного мозга в модели апоЕ-/-мыши ускорила атерогенез и снизила маркеры, связанные со стабильностью бляшки. Юн и др. наблюдали, что внутрикоронарное введение клеток костного мозга в модели крысы вызвало кальцификацию в миокарде, что свидетельствует о непосредственном участии введенных клеток в этом процессе, что согласуется с результатами Sata и др., которые показали, что в экспериментальной модели клетки, полученные из костного мозга, формируют большое количество гладкомышечных клеток, составляющих атеросклероз. Внутрикоронарная трансплантация МСК костного мозга вызвала острую ишемию миокарда и подострый микроинфаркт миокарда. Также сообщалось, что мононуклеарные клетки костного мозга в культуре in vitro могут спонтанно проявлять тенденцию к быстрой пролиферации, а введение этой популяции клеток животным может в дальнейшем превратить их в клетки со злокачественными свойствами. Однако клинических сообщений о возникновении опухолей нет. Поэтому большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показали, что трансплантация стволовых клеток безопасна.