Новые клинические применения талидомида
Талидомид (прекращение реакции на талидомид)
Химическая структура: производное глутаминовой кислоты с двумя спиновыми изомерами в физиологических ph условиях — R (правосторонний) и S (левосторонний).
R-конфигурация — седативный эффект
S-конфигурация — связана с тератогенами
Фармакокинетика
1. пиковая концентрация в плазме крови 0,8~1,4 мг/мл после приема 200 мг внутрь у здоровых людей.
2. Средняя пиковая концентрация составляет 4,4 часа.
3. Период полураспада при абсорбции составляет около 1,7 часа.
4. Период полувыведения составляет 4—28, в среднем 8,7 часов или около того.
Исторический обзор
▪ Впервые синтезирован в бывшей Федеративной Республике Германия в 1954 году, поступил в продажу в Германии в 1956 году и широко использовался в качестве седативного средства и для предотвращения рвоты при беременности
▪ В 1960 году врачи в Европе начали замечать значительное увеличение рождаемости детей с пороками развития.
Отозван и запрещен на мировом рынке в 1961 году, когда пострадали около 15 000 младенцев по всему миру.
▪ Официально снят с производства в 1963 году. Рождаются правила, ведущие к испытаниям новых лекарств!
▪ В 1965 году было случайно обнаружено, что Реактив Стоп эффективно уменьшает кожные симптомы у пациентов с узловатой лепрозной эритемой.
▪ В 1991 году было обнаружено, что он оказывает ингибирующее действие на фактор некроза опухоли (TNF-alpha)? a———— противовоспалительный эффект
▪ В 1994 году было обнаружено, что он обладает антиангиогенным действием, а также противоопухолевым действием.
Фармакологические эффекты талидомида
1. антиангиогенный эффект: используется в лечении противоопухолевых и гематологических заболеваний
2.Иммуномодулирующий эффект (противовоспалительный эффект): используется в лечении ревматических иммунных заболеваний и кожных заболеваний
3. Тормозящее действие на центральную нервную систему (седативный эффект): гипнотическое, анальгезирующее, противорвотное, противотревожное, противотревожное.
Основное средство лечения опухолей.
1.Локальное лечение: хирургия, радиотерапия
2. системное лечение: химиотерапия, иммунотерапия, молекулярная таргетная терапия (EGFR/VEGF)
Ингибирование опухолевого ангиогенеза стало новым направлением в лечении опухолей.
Механизм действия противоопухолевых ангиогенных препаратов
Прямые противоопухолевые ангиогенные препараты характеризуются
1. Низкая токсичность
2. незрелые кровеносные сосуды в опухоли, чувствительные к лекарствам
3. эффект усиления
4. стабильные генетические характеристики эндотелиальных клеток, низкая вероятность лекарственной устойчивости
5. синергетический эффект с радиотерапией и химиотерапией
Талидомид используется при лечении противоопухолевых заболеваний.
Глиома Почечно-клеточная карцинома Рак кишечника Рак печени Рак легких Злокачественная меланома Рак предстательной железы Рак молочной железы Лимфома
Лечение опухолей в конце жизни и кахексии, связанной со СПИДом
Почечно-клеточная карцинома: рак почек не чувствителен к химиотерапии или радиотерапии. Некоторые клинические испытания продемонстрировали эффективность талидомида при раке почек.
Метастатический рак толстой кишки
Талидомид эффективен в комбинации с иринотеканом и 5-ФУ, а также ослабляет наиболее распространенные гастроинтестинальные побочные эффекты последнего
Гепатоцеллюлярная карцинома
Гепатоцеллюлярная карцинома — это рак, богатый сосудами, и талидомид (ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток), как сообщается за рубежом, используется в основном для лечения пациентов с прогрессирующим заболеванием.
Рак предстательной железы
Рандомизированное контролируемое исследование Figg et al. эффективности одного только Тизоди и Тизоди в комбинации с талидомидом при лечении таких пациентов привело к снижению ПСА на 50% у 35% в группе одного препарата и у 53% в группе комбинации. Между двумя группами была статистически значимая разница.
Злокачественная меланома
Комбинация талидомида и TMZ, разработанная Hwu и др., привела к частичной ремиссии (ЧР) у 10 из 38 пациентов и минимальной эффективности у остальных 4.
Дозировка.
Доза начинается от 100 мг/день до максимальной переносимости пациентом, согласно клиническим наблюдениям 100 мг/день — 500 мг/день
Талидомид используется для лечения гематологических новообразований следующих типов
Множественная миелома Миелодиспластический синдром Миелофиброз Лейкоз (рефрактерный к рецидиву) Острый миелоидный лейкоз Хронический гранулоцитарный лейкоз Плазмоклеточный лейкоз Макроглобулинемия Лимфома (рефрактерная к рецидиву) Амилоидоз Хроническая болезнь трансплантат- против-хозяина
Обоснование применения талидомида в лечении гематологических заболеваний
Гематологические новообразования: наличие ангиодисплазии
Предварительные данные: эффективность при ММ, ХМЛ, АМЛ, МДС, фибрилляции костей, лимфоме и других заболеваниях
талидомид: Таломид, Celgene 26 мая 2006 года, FDA Множественная миелома
1. монотерапия талидомидом при распространенной множественной миеломе (ММ)
Впервые эффективность талидомида при ММ, резистентной к обычной или высокодозной химиотерапии, была продемонстрирована Singhal и др. в 1999 году.
2. талидомид в сочетании с дексаметазоном и химиотерапией для лечения прогрессирующей множественной миеломы (ММ)
Несколько исследований продемонстрировали синергетический эффект талидомида и дексаметазона, причем эффективность комбинации этих двух препаратов составляет более 41%.
3. Применение при первичной множественной миеломе
Комбинация талидомида и дексаметазона была применена у 207 пациентов с первично-прогрессирующей ММ, при этом частота ремиссии через 4 месяца составила 63%.
iv. Увеличение дозы химиотерапии, консолидирующая поддерживающая терапия после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Доза.
Обычные 50 мг для начала, увеличение на 50 мг еженедельно до 200-300 мг в день, также терапия малыми дозами 100-200 мг в день, все достигают одинаковой эффективности. Клинические дозы лечения подбираются индивидуально, и окончательный анализ исследования IFM01-02, представленный на ежегодной встрече ASCO в 2006 году: 100 мг/день можно использовать для лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы.
Резюме.
Клиническая эффективность талидомида при ММ, особенно при рефрактерной или рецидивирующей ММ, является окончательной, с небольшим количеством побочных эффектов по сравнению с высокодозной химиотерапией и трансплантацией костного мозга, а также простым и недорогим применением без серьезных токсических эффектов.
Может применяться как отдельный агент, чаще ==== в комбинации Может применяться у пациентов с первичным лечением, чаще у== рецидивирующих, рефрактерных пациентов
Может быть использован для индуцирования ремиссии и, что более важно, для ===== уменьшения рецидива, поддержания ремиссии и закрепления эффективности лечения.
Миелодиспластические синдромы (МДС)
В нескольких клинических исследованиях монотерапии МДС были достигнуты показатели ремиссии 25-62% соответственно. Испытания показали, что Response Stop действует в первую очередь на красную линию, оказывая некоторое влияние и на две другие линии.
Миелофиброз
К ним относятся хронический идиопатический миелофиброз CIMF и вторичный миелофиброз. Была изучена связь между фиброзом и цитокинами, и TNF-a подавляет синтез ECM и способствует катаболизму
Рецидивирующая рефрактерная лимфома
Hannea и др. в комбинации с Меровалом в 16 случаях рецидива рефрактерной группы лимфом, 13 (81%) достигли ремиссии, включая 5 CR, с медианой выживаемости без прогрессирования 20,6 месяцев, достижение полной ремиссии
Талидомид для лечения ревматических иммунных заболеваний
Системная красная волчанка (особенно при дискоидной или подострой красной волчанке) Ревматоидный артрит Анкилозирующий спондилит Болезнь Грейвса Рецидивирующие язвы полости рта Системный васкулит Системный склероз Сухой синдром Болезнь Стилла у взрослых Полимиозит/дерматомиозит (ДМ) Узловатая эритема Липофусциноз
Заболевания, связанные с иммунитетом, которые лечатся с помощью реактивного стопа: болезнь трансплантата против хозяина (GvHD) Связанная со СПИДом саркома Капоши Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит)
Противовоспалительное действие.
1. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что этот препарат может стабилизировать лизосомальные мембраны печени у крыс и людей, а также антагонизировать такие медиаторы воспаления, как ПГФ-2 альфа, ацетилхолин, гистамин и 5-гидрокситриптамин.
2.Ингибирование выработки воспалительных цитокинов (IL-1, 6, TNF-)
Стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10)
—— может снижать фагоцитарную функцию лейкоцитов, ингибируя действие вышеуказанных цитокинов. Противовоспалительный эффект достигается путем ингибирования хемотаксиса лейкоцитов к месту воспаления.
Применение при красной волчанке
В 1975 году Барба Рубио и др. впервые сообщили об эффективности препарата Реактив Стоп при дискоидной красной волчанке. Этот препарат обладает аналогичной эффективностью при подострой кожной красной волчанке. Он особенно показан в тяжелых случаях, когда топические кортикостероиды и пероральный хлорохин не помогли.
Ревматоидный артрит (РА)
Существует положительный аддитивный эффект между Реактив Стоп и MTX в комбинированном лечении РА.
Wdnsbrough сообщил, что комбинация Response Stop и MTX была эффективна в улучшении припухлости и нежности в пораженных суставах при дозе 50-100 мг/сут. В случае эффективности дозу снижали до 50 мг/сут в течение 6 месяцев, при этом результаты обычно наблюдались в течение 1 или 2 месяцев.
Применение при анкилозирующем спондилите
Хуан Фенг и др. лечили 30 случаев АС талидомидом и показали максимальную эффективность через 6 месяцев.
Leucoderma
Mascaro (1979) впервые сообщил об эффективности талидомида при лечении 18 случаев тяжелых рецидивирующих язв при лейкоареозе, особенно у рефрактерных пациентов. Этот препарат эффективен почти при всех рецидивирующих язвах полости рта в дозе 100-300 мг/сут. Для профилактики рецидивов лечение можно поддерживать в течение определенного периода времени в дозе 25-50/сут. После рецидива талидомид эффективен, и дозу снижают.
Рецидивирующая язвенная болезнь полости рта
Частота излечения и значительных улучшений составляет до 75-100% в ответ на прекращение лечения. Повреждения обычно исчезают в течение недели в легких случаях и заживают в течение 1 месяца в тяжелых случаях. Reaction Stop не только быстро контролирует состояние, но и предотвращает рецидивы.
Дозировка: 50-100 мг/день при легких формах; при тяжелых формах начинать со 100-300 мг/день в течение 1-3 месяцев.
Дерматомиозит (ДМ)
Талидомид особенно эффективен при дерматомиозите с ограниченным поражением, улучшая клинические симптомы. Дозировка 100 — 200 мг/день.
Узловатая эритема
Пациенты, которые не смогли ответить на глюкокортикоидную терапию, могут лечиться этим препаратом, и сообщалось о хороших клинических результатах.
Талидомид используется для лечения дерматологических заболеваний и связанных с ними состояний
1.Узелковая лепрозная эритема
2. хронические нарушения фоточувствительности.
3. легкая зудящая сыпь
4. полиморфный гелиотроп
5. легкий липит
6. Зудящая узелковая сыпь
7. болезнь Жука, язвы)
9.красная волчанка 10.пруритус
11. планус-лишай (OLP)
12. кожный лимфоцитарный инфильтрат Джесснера-Канофа
13. гистиоцитоз клеток Лангерганса
14, Эритродермический псориаз
15. Болезнь Крона
16, узелковая болезнь
17. Дерматомиозит
18.Лечение узелкового липофусциноза, волчаночного липофусциноза
19.Негативная пиодермия
20.Мультиформная эритема
21.Другие: атопический дерматит, солнечная крапивница, пемфигус, пятнистая болезнь сухой кожи, волдыреподобная болезнь семенной оспы
Неблагоприятные реакции
1. токсические эффекты: данный препарат является сильным тератогенным средством, поэтому он запрещен для беременных женщин, женщинам детородного возраста необходимо принять эффективные меры контрацепции перед применением. Беременность не допускается, пока препарат не будет отменен более чем на 6 месяцев. Обычно он возникает в первые 3 месяца беременности, особенно на 45-55-й день. Однако пороки развития не всегда возникают во время приема препарата. Не сообщалось о подавлении костного мозга, печеночной, почечной, сердечно-легочной или церебральной токсичности. Полусмертельные дозы на сегодняшний день не измерялись и не вызывают хронической токсичности.
Препарат не влияет на репродуктивные органы тех, кто его принимает, но действует непосредственно на чувствительный эмбрион через плаценту и в небольших дозах может быть тератогенным. Поэтому он противопоказан женщинам детородного возраста.
Полиневрит и сенсорные аномалии могут возникать при приеме высоких доз (более 40 г) в течение длительного периода времени. Около 25% выздоравливают полностью, 25% улучшают состояние или частично восстанавливаются, а 50% не восстанавливаются даже через 4-5 лет после прекращения приема препарата.
2, другие побочные реакции: общие седативные эффекты, сонливость, сонливость, головокружение, головная боль, запор, сухость во рту, сыпь, сухость кожи, отек конечностей; гиперфагия, тошнота, тромбоз глубоких вен, гипотензия, замедленный сердечный ритм (<60 раз/мин) и другие редкие. Большинство из них являются легкими и хорошо переносимыми и могут ослабевать после прекращения приема препарата.