Семейство опухолей саркомы Юинга — это группа мелкоклеточных круглоклеточных опухолей, включающая саркому Юинга, примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET), опухоль Аскина, PNET костей и внекостную саркому Юинга.
Саркома Юинга характеризуется слиянием различных членов семейства генов ETS (FLI1, ERG, ETV1, ETV4 и FEV) и других генов EWS (EWSR1) на хромосоме 22q12. Транскрипт слияния EWS-FLI1 представляет собой транслокацию и слияние EWS и FLI1 на хромосоме 11, t(11;22)(q24;q12) в 85% случаев саркомы Юинга. Были выявлены случаи саркомы Юинга.
В 5-10% случаев EWS сливается с другими членами семейства генов ETS. В редких случаях FUS может заменять EWS для получения транскриптов слитых генов, когда перестройки EWS отсутствуют.
(Транслокация гена слияния FUS-EWS t(16;21)(p11;q24) или транслокация гена слияния FUS-FEV от t(2;16)(Q35;p11). Для саркомы Юинга также характерна высокая экспрессия на поверхности клеток гликопротеина MIC2 (CD99). Экспрессия MIC2 может использоваться в дифференциальной диагностике саркомы Юинга и мелкоклеточных круглоклеточных опухолей, таких как примитивные нейроэктодермальные опухоли, хотя она не является специфичной для этих опухолей.
Как правило, ESFT возникает у подростков и молодых взрослых. Наиболее распространенными первичными участками являются таз, бедренная кость и грудина, хотя могут поражаться все кости. Ствол длинной кости является наиболее распространенным местом поражения, и при визуализации можно увидеть костные пятна и классическую периостальную реакцию, известную радиологам как реакция «луковой кожи». Как и у большинства пациентов с саркомой кости, у пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга обычно обнаруживается локализованная боль или припухлость. В отличие от некоторых сарком, они обнаруживаются по системным симптомам, таким как лихорадка, потеря веса и усталость. Отклонения в лабораторных анализах включают ЛДГ сыворотки крови и лейкоцитоз.
Прогностические факторы
Важными показателями хорошего прогноза являются отдаленный конец первичного очага на момент презентации, объем опухоли менее 100 мл, нормальный уровень ЛДГ и отсутствие метастатических поражений. Прогноз при опухолях позвоночника и крестца из семейства саркомы Юинга хуже, чем при опухолях других локализаций. Как и у других пациентов с саркомой скелета, наиболее неблагоприятные прогностические факторы проявляются при наличии значительных метастатических поражений.
В ретроспективном анализе 975 пациентов в EICESS 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 22% у пациентов с метастатической болезнью на момент постановки диагноза по сравнению с 55% у пациентов без метастатической болезни на момент постановки диагноза. Среди пациентов с метастазами выживаемость пациентов с метастазами в легких была выше, чем у пациентов с метастазами в костях или метастазами в легких в сочетании с метастазами в костях.
Прогноз был хуже у 30 пациентов с метастазами в редкие места (мозг, печень, селезенка). Плохой гистологический ответ на химиотерапию также был определен как плохой прогностический фактор для пациентов с локализованными опухолями без метастатических поражений. В исследовании IESS было выявлено 303 клинико-патологических признака саркомы Юинга, при этом выживаемость при первичных опухолях таза была ниже, чем при поражении дистальных отделов костей конечностей. В недавнем многофакторном анализе 53 пациентов с саркомой Юинга, получавших химиотерапию (24 взрослых и 29 детей), Гупта и др. обнаружили, что время до начала местного лечения заболевания органов малого таза было связано с прогнозом.
В другом ретроспективном анализе, проведенном на основе большого популяционного реестра онкологических пациентов, Lee et al. обнаружили, что взрослый возраст, испаноязычная этническая принадлежность, наличие метастатических поражений, большой размер опухоли и более низкий социально-экономический статус являются плохими прогностическими факторами короткой выживаемости.
Скрининг
В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе Trellia et al. сообщили, что сочетание традиционной визуализации ПЭТ или ПЭТ/КТ является ценным инструментом для стадирования и повторного стадирования опухолей семейства саркомы Юинга. инструмент с чувствительностью 96% и специфичностью 92%.
В рамках текущего сравнительного диагностического исследования предпринимается попытка сравнить МРТ всего тела и обычную визуализацию при педиатрических опухолях семейства саркомы Юинга, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме и нейробластоме, рабдомиосаркоме и других метастатических поражениях. Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования биоптатов должны учитывать оценку транслокаций t(11;22), и предварительные исследования показали, что транслокации EWS-FLI1 имеют лучший прогноз, чем другие варианты в сравнении.
Однако недавние исследования EURO-EWING 99 и Children’s Oncology Study Group показали, что пациенты с саркомой Юинга в настоящее время имеют схожий прогноз при эффективном лечении, независимо от того, относится ли она к фузионному типу. Кроме того, EWS и FUS следует исследовать вместе при молекулярной диагностике слияния генов для выявления слияний FUS-ERG или FUS-FEV в редких опухолях семейства саркомы Юинга. Необходимо провести биопсию костного мозга. Поскольку ЛДГ сыворотки крови имеет прогностическое значение как маркер опухоли, этот тест следует рассмотреть. Следует также рассмотреть возможность консультирования по вопросам бесплодия.
Лечение
Местная контролирующая терапия Хирургия и радиотерапия используются для контроля пациентов с локализованными поражениями. Нет исследований рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих эти два метода лечения. При лечении пациентов с локализованной саркомой Юинга не было выявлено существенной разницы в общей выживаемости или выживаемости без опухоли при хирургическом вмешательстве, радиотерапии или хирургическом вмешательстве плюс радиотерапия. В исследовании CESS 86, хотя радикальная операция и люмпэктомия плюс радиотерапия имели несколько лучшие показатели местного контроля (100% и 95% соответственно), чем только радиотерапия (86%), не было отмечено улучшения выживаемости без рецидивов или общей выживаемости, что может быть связано с послеоперационными метастазами.
В исследовании INT-0091 частота местных неудач была сходной при хирургическом вмешательстве или только радиотерапии (25%), но при хирургическом вмешательстве плюс радиотерапии частота местных неудач была ниже (10,5%). 5-летняя выживаемость без опухоли статистически значимо не отличалась между этими двумя группами (42% при хирургическом вмешательстве, 52% при радиотерапии и 47% при хирургическом вмешательстве плюс радиотерапии),
47%). Результаты других ретроспективных исследований показывают, что у пациентов с локализованными поражениями показатели местного контроля лучше в группе с хирургическим вмешательством (послеоперационная радиотерапия или без радиотерапии), чем в группе только с радиотерапией.
Исследование 1058 пациентов из объединенных клинических испытаний CESS 81, CESS 86 и EICESS 92 показало значительно меньшую частоту местных неудач при хирургическом вмешательстве (послеоперационная лучевая терапия или отсутствие лучевой терапии), чем при использовании только лучевой терапии (7,5% по сравнению с 26,3%), однако местный контроль был лучше при использовании предоперационной лучевой терапии, чем при использовании только хирургического вмешательства.
Недавнее исследование в группе педиатрической онкологии (INT-0091, INT-0154 илиAEWS0031) показало более высокий риск неудачи местного контроля при использовании только лучевой терапии, чем при использовании хирургии плюс лучевой терапии, но в долгосрочной перспективе существенной разницы не было.
Точная радиотерапия может быть эффективным вариантом лечения, например, у пациентов, у которых определенные анатомические места не подходят для проведения операции или когда опухоль не может быть подвергнута обширной резекции. В исследовании саркомы Юинга позвоночника, проведенном CESS 81/86 и EICESS 92, частота местного контроля при использовании точной радиотерапии составила 22,6%, 5-летняя выживаемость без опухоли и общая выживаемость — 47% и 58% соответственно по сравнению с другими опухолями, получавшими лечение точной радиотерапией. Было показано, что размер опухоли и доза облучения являются прогностическими предикторами контроля опухоли при саркоме Юинга без метастатических поражений при химиотерапии и прецизионной радиотерапии.
Местно-контролирующая терапия также улучшает прогноз пациентов с начальными метастатическими поражениями. В клиническом исследовании EURO-EWING99 у пациентов с местными метастазами, которые не получали никакой терапии местного контроля, 3-летняя выживаемость без опухоли была значительно ниже, чем у пациентов с первичными опухолями, но получавших терапию местного контроля.
Химиотерапия
Комбинированные режимы химиотерапии, включающие изоциклофосфамид и/или циклофосфамид, этопозид, адриамицин и/или актиномицин D и винкристин, показали свою эффективность в единичных и многоинституциональных совместных испытаниях для лечения ограниченной саркомы Юинга в США и Европе. Предоперационная неоадъювантная химиотерапия повышает вероятность отрицательных микроскопических краев и полной резекции опухоли. IESS-I и IESS-II показали, что радиотерапия в сочетании с неоадъювантной химиотерапией VACD (винкристин, адриамицин, циклофосфамид, доксорубицин) превосходит радиотерапию в сочетании с неоадъювантной химиотерапией VAC (винкристин, адриамицин, циклофосфамид) у пациентов с локализованными поражениями без метастатической болезни.
Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 60% и 24% для VACD и VAC, соответственно, а показатели общей выживаемости — 65% и 28%, соответственно. Эффективность изоциклофосфамида, отдельно или в комбинации с этопозидом, оценивалась у пациентов с недавно диагностированной неметастатической саркомой Юинга. В исследовании Paediatric Oncology Group-Childhood Cancer Group (POG-CCG) INT-0091 398 пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга без метастазов были рандомизированы для получения либо только химиотерапии по схеме VACD, либо комбинации изоциклофосфамида и этопозида (VACD-IE) в течение 17 циклов химиотерапии.
5-летняя выживаемость без опухоли была значительно лучше в группе VACD-IE, чем в группе VACD, 69% и 54% соответственно. 5-летняя общая выживаемость также была значительно лучше, 72% и 61% соответственно. В группе VACD-IE частота неудач местного контроля была ниже, чем в группе VACD, — 11% и 30%, соответственно. Однако увеличение дозы алкилирующих агентов в схеме VAC-IE не улучшило прогноз пациентов с локализованными поражениями.205 Интенсивная химиотерапия улучшила прогноз пациентов с локализованными поражениями за счет сокращения интервала между химиотерапиями.206 В рандомизированном контролируемом исследовании 568 пациентов, все моложе 50 лет, с локализованной саркомой Юинга, Womer et al. сообщили, что применение химиотерапии VACD-IE один раз в 2 недели было более эффективным, чем применение VACD-IE каждые 3 недели. Химиотерапия IE каждые 2 недели была более эффективной, чем химиотерапия VACD-IE каждые 3 недели, без значительного увеличения токсичности; средняя 5-летняя выживаемость без опухоли составила 73% и 65%, соответственно.
Во всех исследованиях стандартная химиотерапия изоциклофосфамидом и/или плюс этопозид не улучшали прогноз пациентов с метастатическими поражениями. В исследовании INT0091, 120 пациентов с метастатическими поражениями, не было выявлено существенной разницы в выживаемости без опухоли и общей выживаемости между пациентами, получавшими лечение по схемам VACD-IE и VACD.
5-летняя выживаемость без опухоли составила 22% в обеих группах химиотерапии, а 5-летняя общая выживаемость составила 34% и 35% в группах VACD-IE и VACD, соответственно. В исследовании 68 пациентов (44 с локализованным поражением и 24 с отдаленными метастазами) Kolb и др. сообщили о 4-летней выживаемости без опухоли и общей выживаемости 82% и 89%, соответственно, у пациентов с локализованным поражением, получавших интенсивную химиотерапию (адриамицин и винкристин с циклофосфамидом в высоких дозах или без него) после применения изоциклофосфамида и этопозида.
Похожие результаты были получены Miser и др. у пациентов с саркомой Юинга или примитивными нейроэктодермальными опухолями костей с отдаленными метастазами.
В исследовании EICESS-92 оценивалась эффективность циклофосфамида по сравнению с изоциклофосфамидом при саркоме Юинга (небольшие ограниченные опухоли) постоянного риска и то, улучшает ли добавление изоциклофосфамид-содержащего режима с этопозидом выживаемость у пациентов высокого риска (большие опухоли или метастатические поражения при диагностике).208 Семьдесят девять пациентов постоянного риска были рандомизированы для получения VAIA. (винкристин, актиномицин D, изоциклофосфамид, адриамицин).
Показатели 3-летней выживаемости без опухоли в группах 208 схем VACA и VAIA составили 73% и 74%, соответственно, что подтверждает, что циклофосфамид имел схожую эффективность с изоциклофосфамидом в этой группе. Пациенты с высоким риском были рандомизированы для получения VAIA и EVAIA (VAIA плюс этопозид). Показатели 3-летней выживаемости без опухоли (DFS) составили 47% и 52% в двух группах лечения, соответственно, без существенной разницы в результатах между двумя группами. Однако есть некоторые данные, позволяющие предположить, что по сравнению с пациентами с отдаленными метастазами
Пациенты без метастазов могут достичь лучшей выживаемости после дополнительного лечения этопозидом.208 Клиническое исследование Euro-EWING99-R1, последующее исследование EICESS-92, продемонстрировало, что лечение препаратом VIDE (винкристин, циклофосфамид, адриамицин, этопозид) в присутствии винкристина и актиномицина D у 856 пациентов с идентичной по риску саркомой Юинга после комбинированного лечения. В качестве альтернативы изоциклофосфамиду может использоваться циклофосфамид. VAC статистически не уступает VAI, но VAC приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
В группе VAC у пациентов была несколько выше частота гематологических нежелательных явлений, но у пациентов в группе VAI значительно увеличилось нарушение канальцевой функции почек.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после высокодозной химиотерапии
Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDT/ SCT) была оценена в лечении пациентов с локализованными и метастатическими поражениями. Было показано, что HDT/ SCT более эффективна у пациентов с неметастатическими поражениями. Исследование EURO-EWING 99 было первым крупным рандомизированным клиническим исследованием, в котором оценивалась безопасность и эффективность 6 курсов интенсивной химиотерапии с использованием VIDE, местного контроля (операция и/или лучевая терапия) и HDT/SCT у 281 пациента с саркомой Юинга.
После среднего наблюдения в течение 3,8 лет 3-летняя выживаемость без опухоли и общая выживаемость составили 27% и 34% соответственно в общем когортном исследовании. Выживаемость при рецидивах составила 57% и 25% соответственно после лечения HDT/SCT. Возраст пациента, объем опухоли и степень метастатического распространения были определены как соответствующие факторы риска. Клинические исходы пациентов, получавших или не получавших HDT/SCT, не были изучены из-за предвзятости (82% пациентов в группе без трансплантации HDT/SCT умерли в течение 1 года наблюдения).
Рекомендации NCCN
Все пациенты с опухолями семейства саркомы Юинга должны иметь следующую схему лечения: базисная терапия, затем местно-контролирующая терапия и адъювантная терапия.
Первичная терапия включает многолекарственную химиотерапию вместе с поддерживающей терапией факторами роста в течение не менее 12 недель. Пациенты с метастатическим заболеванием должны продолжать химиотерапию в течение более длительного времени в зависимости от реакции опухоли. VAC/IE (винкристин, адриамицин, циклофосфамид и чередующиеся изоциклофосфамид и этопозид) является методом выбора для пациентов с локализованным поражением. vAdriaC (винкристин, адриамицин и циклофосфамид) является методом выбора для пациентов с метастатическим заболеванием.
При опухолях костей пациентам с локализованным и метастатическим заболеванием рекомендуется больше режимов химиотерапевтических препаратов. После основного лечения необходимо повторить МРТ и рентгенографию грудной клетки. При первичном обследовании могут применяться методы ПЭТ-сканирования и/или сканирования костей. Пациенты со стабильным или улучшающимся заболеванием после первичного лечения должны получать местную контролирующую терапию. Местно-контролирующая терапия включает обширную резекцию, точную радиотерапию и химиотерапию, а также селективную ампутацию. Выбор метода местного контроля должен быть индивидуальным, в зависимости от места расположения опухоли, ее размера, ответа на химиотерапию, возраста пациента, ожидаемой заболеваемости и пожеланий пациента.
Неоадъювантная химиотерапия после обширной резекции или ампутации подчеркивает необходимость проведения химиотерапии в течение 28-49 недель после обширной резекции у всех пациентов, независимо от того, отрицательны ли хирургические края, и настоятельно рекомендуется, в зависимости от образа жизни пациента и дозы лечения.195-197 Послеоперационная радиотерапия в сочетании с химиотерапией рекомендуется для пациентов с положительными хирургическими краями или опухолями, расположенными близко к краям. Денхо и др. недавно сообщили, что послеоперационная радиотерапия может быть опущена у пациентов с опухолями диаметром менее 8 см и негативными хирургическими полями, и не снижает общую выживаемость. Прогноз на 15 лет для пациентов, получивших адъювантную радиотерапию, составил 80%, по сравнению со 100% без радиотерапии.
В данное руководство включены пациенты с обширной резекцией и отрицательными краями, получающие только неоадъювантную химиотерапию. Основным методом лечения пациентов с прогрессирующим заболеванием является плановая лучевая терапия и/или химиотерапия или наилучшая поддерживающая терапия с последующей операцией на первичном очаге.
Мониторинг
Наблюдение за пациентами с ESFT должно включать: физический осмотр, клинический анализ крови и другие лабораторные исследования, а также визуализацию грудной клетки и основного очага каждые 2-3 месяца. Интервал мониторинга может быть продлен через 2 года после операции. Ежегодные осмотры можно проводить через 5 лет после операции (уровень 2B).
Рецидивирующее или рефрактерное заболевание Примерно у 30-40% пациентов с ESFT возникают местные и/или отдаленные рецидивы и прогноз крайне неблагоприятный. Пациенты с первым рецидивом имеют больше шансов на выживание после рецидива. Поздний рецидив (более или равный 2 годам после первоначального диагноза), изолированные метастатические поражения легких, местный рецидив, но контролируемый радиотерапией и химиотерапией, являются наиболее благоприятными прогностическими факторами.
Однако ранний рецидив (менее 2 лет после первоначального диагноза) с множественными метастазами в легких и/или другими метастатическими поражениями, местным или отдаленным рецидивом, повышенным уровнем ЛДГ на ранней стадии диагностики, ранний рецидив является плохим прогностическим фактором. В недавнем ретроспективном анализе место первого рецидива и время до первого рецидива были важными прогностическими факторами у взрослых пациентов с локализованной саркомой Юинга. Показатели 5-летней выживаемости после рецидива составили 50% и 13% для пациентов с местными и отдаленными метастазами, соответственно. Пациенты с поздним рецидивом также имели более высокую 5-летнюю выживаемость после рецидива, чем пациенты с ранним рецидивом.
Изоциклофосфамид в комбинации с этопозидом с или без карбоплатина для лечения рефрактерной или рецидивирующей саркомы был оценен в клинических испытаниях.
В исследовании фазы II изоциклофосфамид в комбинации с мезилатом и этопозидом был высокоэффективен при рецидивирующих саркомах у детей и взрослых и обладал толерантной токсичностью. В исследовании Педиатрической онкологической группы I/II у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной саркомой была выявлена общая частота опухолевого ответа 51%, а общая выживаемость составила 49% и 28% в течение 1 и 2 лет соответственно. Общая выживаемость значительно улучшилась, и у пациентов наблюдалась полная или частичная ремиссия симптомов.
Режимы химиотерапии на основе неизоциклофосфамида также показали свою эффективность при рецидивирующих или рефрактерных скелетных саркомах. Доцетаксел в комбинации с гемцитабином хорошо переносился, объективная общая частота ответов составила 29% в течение 4,8 месяцев у детей и молодых взрослых с рефрактерными опухолями костей. При рецидивирующих или рефрактерных скелетных саркомах ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) в сочетании с циклофосфамидом и темозоломидом также дают хороший ответ.
В исследовании 54 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга циклофосфамид и топотекан вызвали ответ у 44% пациентов (35% в полной ремиссии и 9% в частичной ремиссии).229 В ретроспективном анализе исследования 20 пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей саркомой Юинга, после среднего периода наблюдения 23 месяца, иринотекан и томозоломид привели к общему объективному ответу 63% и 26% от общего числа пациентов. пациентов с устойчивой ремиссией. Медиана времени до прогрессирования заболевания (TTP) составила 8,3 месяца для всех пациентов (16,2 месяца для пациентов с рецидивом заболевания).
Лечение винкристином в сочетании с иринотеканом и темозоломидом также оказалось эффективным и хорошо переносимым, общая эффективность составила 68,1%. Исследования небольшого размера выборки в одном учреждении показали, что HDT / SCT улучшает долгосрочную выживаемость у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей саркомой Юинга. Полезность этого подхода не была подтверждена окончательными проспективными рандомизированными исследованиями.
NCCN рекомендует
Схема лечения пациентов с рецидивом или рефрактерным заболеванием, включая тех, кто участвует в клинических испытаниях, — химиотерапия с радиотерапией или без нее. Если рецидив опухоли отсрочен, может быть полезно повторное лечение ранее эффективной схемой. Для пациентов с рецидивирующим и метастатическим заболеванием следует рассмотреть новые методы лечения, полученные в ходе клинических исследований высокого уровня.