【Абстракт】 Цель — изучить эффективные методы лечения острой болезни трансплантата-супруга-хозяина (ОБТХ) кишечника после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АлТГСК). Методы 15 пациентам с острой кишечной GVHD (aGVHD) II-IV степени внутривенно вводили циклофосфамид один раз в 7-8 дней до исчезновения/ремиссии симптомов GVHD и определяли эффект циклофосфамида, его токсичность и побочные эффекты. Результаты Все 15 пациентов с кишечной ГВГ достигли улучшения состояния с исчезновением/ремиссией симптомов, а побочные токсические эффекты, связанные с циклофосфамидом, переносились хорошо. Такое лечение позволяет снизить дозу других иммуносупрессивных препаратов. Заключение: краткосрочное применение циклофосфамида в малых дозах может быть безопасным и эффективным методом лечения кишечной ГВГД II-IV степени после алло-ГСК. Вэй Сюдун, отделение гематологии, Хэнаньская онкологическая больница 【Ключевые слова】 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; кишечная болезнь трансплантата против хозяина; циклофосфамид Эффективность лечения рефрактерной кишечной ГВГД Цель исследования Изучить эффективность лечения рефрактерной GVHD с помощью CTX после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Метод 15 пациентов с рефрактерной GVHD получали CTX в дозе 02,~0,4 г каждые 5~7 дней до купирования симптомов GVHD. Побочные эффекты наблюдались. 10 пациентов достигли CR и 6 — PR. Процент успеха составил 80%. Побочные эффекты CTX были переносимы. Вывод: малая доза CTX является эффективным методом лечения пациентов с рефрактерной GVHD. 【Ключевые слова】 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; GVHD; CTX Graft-versus-host disease (GVHD) является одним из основных осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ГСКТ) и важным фактором, влияющим на эффективность лечения. Острая ГВГД (aGVHD), возникающая на фоне короткого курса метотрексата + циклоспорина в качестве профилактической схемы, лечится глюкокортикоидами как препаратами выбора. Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов составляет 50-70%. При неэффективности гормональной терапии речь идет о рефрактерном GVHD. Другие фармакологические средства второй линии лечения GVHD, такие как антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела и т.д., в основном представляют собой препараты моноклональных антител, которые дорого стоят, но имеют ограниченную эффективность. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, который мы использовали для достижения большей эффективности при лечении 15 случаев кишечной рефрактерной GVHD, о чем сообщается ниже: Объекты и методы 1. Отбор пациентов: с июля 2004 г. по август 2008 г. 15 пациентов с клиническим диагнозом кишечной a-GVHD после HSCT в Институте гематологии Хэнаньской онкологической больницы получали лечение циклофосфамидом. В группе с кишечной a-GVHD II степени было 5 случаев, в группе с кишечной GVHD III степени — 5 случаев и в группе с кишечной GVHD IV степени — 5 случаев. Из 15 пациентов у 7 до постановки диагноза кишечной a-GVHD был кожный тип с мохнатыми папулами, у 4 — комбинированная печеночная GVHD, проявлявшаяся нарушениями печеночной ферментограммы (в 2 случаях с повышением билирубина), и в 9 случаях — тромбоцитопения. средний возраст 35 лет (28-45 лет). Среди пациентов было 8 случаев хронического гранулоцитарного лейкоза (ХГЛ), 1 случай хронического грануломоноцитарного лейкоза, 3 случая острого миелоидного лейкоза и 3 случая острого лимфобластного лейкоза. В 2 случаях проводилась гаплоидентичная ГСК, в 3 случаях — негемопоэтическая ГСК периферической крови, в 11 случаях — ГСК, совместимая с сиблингами, в 10 случаях — ГСК, совместимая с группой крови ABO, и в 5 случаях — ГСК, несовместимая с гемопоэзом. 2. методы: схема предварительного лечения: на основе Bu (лейковорин)/Cy (циклофосфамид) с добавлением Ara-C, BCNU или VP-16 в зависимости от типа заболевания и предтрансплантационного статуса, а также добавление Gleevec в 3 случаях CML-BP. Профилактика aGVHD: при HLA-совместимой трансплантации сиблингов использовался циклоспорин А (CsA) + короткодействующий метотрексат (MTX). При неродственных трансплантациях добавляли примакин (MMF) и моноклональное антитело CD25. При трансплантации гаплоидного типа добавляют примакин (MMF) и антитимоцитарный иммуноглобулин (ATG). Диагностика и градация кишечной GVHD: Диагностика aGVHD описана в литературе [1]. При сопутствующей кожной или печеночной a-GVHD (которая часто возникает первой) диагноз ставится на основании типичных клинических признаков, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазматические боли в животе, абдоминальная дистензия, паралитическая кишечная непроходимость или кишечное кровотечение. У пациентов с проявлениями только кишечной а-ГВГД проводилась эндоскопия желудочно-кишечного тракта, а биопсия направлялась на патоморфологическое исследование для исключения энтерита, вызванного другими факторами, в частности энтеритом CMV. Использовалась классификация aGVHD по Fred Hutchinson: диарея >500 мл/сут — I класс; >1000 мл/сут — II класс; >1500 мл/сут — III класс; абдоминальная боль/кишечная непроходимость — IV класс. Лекарственная терапия до лечения циклофосфамидом: 15 пациентов — те, кто не получал метилпреднизолон 2 мг/(кг・д) в течение как минимум 5 дней. 15 из 15 пациентов — те, кто не получал преднизон 2 мг/кг + циклоспорин 1~2 мг/кг, или те, кто получал вышеуказанные препараты (среди них 10 человек одновременно принимали микофенолата мофетил 0,5~1 г/сут, а 2 — микофенолата мофетил 1 г/сут при После отсутствия эффекта через 3~5 дней добавляли моноклональное антитело CD25 около 1 г/кг, которое растворяли в 100 мл физраствора на 1, 4, 8, 15 и 22-й день для седации, в 3 случаях одновременно применяли метотрексат, который принимали по 5 или 10 мг каждые 5~7 дней внутривенно капельно). Лечение циклофосфамидом: в соответствии с показателями крови пациента, циклофосфамид 0,2 или 0,4 г добавлялся к 20 мл физраствора каждые 7~8 дней, внутривенное введение, до исчезновения симптомов/ослабления. При более частом применении препарата для профилактики геморрагического цистита можно назначить мезилат натрия. Для определения эффективности лечения циклофосфамидом или токсичности циклофосфамида. На начальном этапе лечения циклофосфамидом следует поддерживать исходную иммуносупрессивную терапию, при достижении эффективности циклофосфамида постепенно снижать дозу кортикостероидов, циклоспорина CD25 моноклонального антитела или микофенолата мофетила и других иммуносупрессантов. Эффективность и побочные токсические эффекты циклофосфамида оценивались следующим образом: (1) Оценка эффективности: критерии оценки эффективности приведены в литературе [2]: эффективность классифицировалась как CR, PR и NR, которые определялись следующим образом: полная ремиссия — полное исчезновение соответствующих симптомов или возвращение к норме объективных параметров; частичная ремиссия — улучшение указанных показателей во всех вовлеченных органах более чем на 50%, но не достижение полной ремиссии; неэффективными считались пациенты, получившие в общей сложности более 2 г циклофосфамида и наблюдавшиеся не менее 7 дней, при этом указанные показатели не достигли полной ремиссии. Неэффективными считаются пациенты, получавшие суммарно более 2 г циклофосфамида и наблюдавшиеся в течение не менее 7 дней, при этом изменения или прогрессирование вышеуказанных показателей отсутствуют. (2) Оценка побочных токсических эффектов: градация в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI)/Национального института здоровья (NIH). Анализ данных: Для анализа данных применялась статистическая программа SPSS 10.0. Количество случаев, возраст и время были выражены как X+ -S. Результаты 1. Эффективность: у 15 пациентов достигнута ремиссия или исчезновение кишечной ГВГ. Большинство пациентов получили 3 дозы CTX, который был добавлен на 1-28-м дне после гормонорезистентности, средняя продолжительность составила 7,5 дня. 3 пациента достигли полной ремиссии после 2 применений, в том числе 2 пациента с IV степенью GVHD, которым было проведено до 8 применений. У 10 пациентов была достигнута полная ремиссия (процент полной ремиссии составил 66,67%), у остальных трех — частичная ремиссия, из которых в одном случае ремиссия не наступила, а в одном случае пациент отказался от дальнейшего лечения по экономическим причинам. 2. Токсические побочные эффекты: у всех 15 пациентов побочные эффекты были слабыми, и только у 4 пациентов наблюдались легкая тошнота и рвота, которые можно было перенести после симптоматического лечения. 3. последующее наблюдение: медиана наблюдения составила 20 месяцев (5-54). 1 из 15 пациентов умер от полиорганной недостаточности и интерстициальной пневмонии, а 1 пациент умер от GVHD IV степени после отказа от дальнейшего лечения по экономическим причинам. остальные пациенты были свободны от болезни. ОБСУЖДЕНИЕ Частота возникновения aGVHD после алло-ГСКТ составляет от 40% до 60%, а летальность при aGVHD III-IV степени может достигать 50% и более [2-3]. В настоящее время кортикостероид остается препаратом первого выбора и первой линией лечения aGVHD, около 50% пациентов с aGVHD эффективны при гормональной терапии, а те, кто не эффективен при гормональной терапии, лечатся препаратами второй линии, такими как ATG, FK506, MMF, моноклональное антитело рецептора интерлейкина CD25 и т.д. В литературе имеются сообщения о неудовлетворительных результатах, и только 10-30% пациентов могут получить CR [2-4]. В нашем институте для лечения рефрактерной кишечной аГВГД применяли CTX, и у 80% пациентов была достигнута полная или частичная ремиссия с удовлетворительными результатами. У этих 15 пациентов кишечная аГВГ была более выражена, а ГВГ кожи и печени также постепенно восстанавливалась в процессе лечения, поэтому представляется, что CTX одинаково эффективна при ГВГ с мультиорганным поражением. В настоящее время в качестве препаратов второго ряда для лечения GVHD широко используются АТГ и моноклональное антитело CD25 и т.д. АТГ обладает высокой иммуносупрессивностью, плохой селективностью и может привести к летальному исходу из-за тяжелых инфекций после применения. Моноклональное антитело CD25 может специфически связываться с α-цепью рецептора IL-2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов, блокируя IL-2-опосредованную активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, что позволяет достичь цели лечения GVHD, а благодаря его сильной селективности он имеет относительно меньшее количество сопутствующих инфекций, но его цена является дорогой, а терапевтическая эффективность также очень ограничена. Huang et al [5] сообщили, что применение низких доз метотрексата для лечения GVHD после аллогенных гемопоэтических стволовых клеток дало хорошие результаты, и мы вдохновились этим и стали применять CTX для лечения GVHD, что также дало хорошие результаты. CTX — мощный иммунодепрессант, основной механизм действия которого заключается в одновременном подавлении числа и функции Т- и В-клеток, он действует непосредственно на иммунные клетки и обладает длительным эффектом. Глюкокортикостероиды же могут действовать непосредственно на эффекторные клетки и поэтому имеют быстрое начало действия и короткую продолжительность. Поэтому считается, что при их совместном применении может наблюдаться определенный синергетический эффект. В данном исследовании острые побочные реакции после применения CTX были слабо выражены, лишь в единичных случаях наблюдались тошнота, утомляемость, алопеция, не было ни одного случая серьезного нарушения функции печени и почек, геморрагического цистита, а также не наблюдалось явного угнетения костного мозга. Недавние исследования на животных [6] показали, что монотерапия малыми дозами CTX, вводимыми в нужное время после трансплантации, может эффективно предотвратить aGVHD. Роль CTX в профилактике и лечении GVHD нуждается в дальнейшем изучении. Поскольку пациенты с рефрактерной GVHD тратят много денег на лечение, этот препарат является недорогим и, следовательно, облегчает экономическое бремя пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов, и действительно заслуживает продвижения. Ссылки 1 Thomas ED, Storb R, Clift RA, et al. Bone marrow transplantation .New Engl J Med, 1975, 292:832-843, 895-902. 2 Koc ON, Gerson SL, Phillips GL, et a1. Аутологичная трансплантация CD34+ клеток пациентам с распространенной лимфомой: влияние однодневного хранения на прогениторные кДЛ периферической крови. Влияние ночного хранения на обогащение и приживление прогениторных клеток периферической крови [J]. Bone Marrow Transplant, 1998, 21:337-343. 3 Zubair A, ZahriehD, Daley H, et al, Early neutrophil engraftment following autologous BMT provides a functional predictor a long-term hematopopopitics [J]. Функциональный предиктор долгосрочной гемопоэтической реституции [J].Transfusion, 2003, 43(5): 614-621. 4 Malphettes M, Carcelain G, Saint-Mezard P, et a1. доказательства репопуляции наивных Т-клеток, несмотря на облучение тимуса после аутологичной трансплантации у взрослых с множественной миеломой: роль ex vivo CD34+ селекции и возраста [J].Blood, 2003, 101(5):1891-1897. 5 Huang XJ, Jiang Q, Chen H et al. Метотрексат для лечения болезни «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [J]. Chinese Medical Journal, 2005, 85(16):1097-1101. 6 PrigozhinaTB, Elkin G, khitrin S , at al. Prevention of acute graft-vs-host disease by a single low-dose cyclophosphamide injection after allogene haematoiet stem cell transplantation [J]. J. Exp Hematol.2008 Dec;36(12):1750-9.