В 2014 г. FDA одобрило четыре из 10 новых молекулярно-таргетных препаратов для лечения рака крови: блинатумомаб (острый лимфобластный лейкоз ALL), белиностат (периферическая Т-клеточная лимфома), иделалисиб и ибрутиниб (хронический лимфоцитарный лейкоз CLL). Ибрутиниб (хронический лимфоцитарный лейкоз CLL). Ибрутиниб был первоначально одобрен FDA для лечения рукавноклеточной лимфомы в 2013 г., а обинутузумаб и офатумумаб были также одобрены для лечения недавно диагностированного CLL. По состоянию на 2015 г. FDA одобрило четыре новых препарата для лечения гематологических злокачественных опухолей, включая брентуксимаб ведотин (лимфома Ходжкина), карфилзомиб в комбинации с леналидомидом + дексаметазон (рецидив множественной миеломы), панобиностат в комбинации с бортезомибом + дексаметазон (рецидив миеломы) и ибрутиниб (макроглобулинемия Вальденштрама). Ожидается, что в ближайшем будущем генные технологии, новые комбинированные методы лечения и оптимизация генной терапии химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток позволят ежегодно оказывать помощь 162 тыс. пациентов с онкологическими заболеваниями крови. Поэтому в преддверии 57-й ежегодной встречи Американского общества гематологии (ASH) (5-8 декабря, Орландо, Флорида) ASCO Post организовала конференцию, в которой приняли участие три делегата конгресса (профессор Дэвид А. Уильямс, профессор Майкл Э. Уильямс и профессор С. Винсент Раджкумар) и которая была посвящена следующим вопросам Последние достижения в области исследований рака крови и перспективы на ближайшие 10 лет обсуждались следующим образом: ASH 2015 Во-первых, профессор Дэвид Уильямс сделал краткий обзор клинических достижений, которые будут представлены на конгрессе ASH в этом году. Профессор Дэвид Уильямс: В конгрессе примут участие около 25 тыс. гематологов, будет представлено более 6 тыс. тезисов докладов, поэтому это будет встреча по фундаментальным исследованиям разного масштаба, а также трансляционная встреча и встреча по клиническим исследованиям. Ожидается, что на конференции будут продемонстрированы достижения в области таргетной терапии лимфом, лейкозов и миеломной болезни. Кроме того, на конгрессе будут продемонстрированы достижения в области таргетной терапии в сочетании с традиционными методами лечения/новыми иммунотерапевтическими препаратами. Конечно, на конференции мы познакомимся и с генетическими особенностями этих заболеваний, и я лично считаю, что генетические мутации могут способствовать прогрессу в лечении гематологических раков — в частности, в оценке резистентности к лечению, что поможет нам более точно лечить пациентов. Мы изучаем генетические сигнатуры этих заболеваний, и это позволит нам лучше отбирать пациентов, хорошо/плохо реагирующих на таргетную терапию, и, таким образом, находить более подходящие альтернативные методы лечения. В то же время я думаю, что эти преимущества позволят улучшить прогноз, а также уменьшить связанные с лечением побочные эффекты и долгосрочные побочные эффекты. Новые взгляды Как Вы сами оцениваете профилактику, выявление, диагностику и лечение гематологических опухолей с Вашей точки зрения? Профессор Д. Уильямс: Мы обнаружили, что определенные мутации, по-видимому, предсказывают развитие лейкоза, рецидив и устойчивость пациентов к лечению. Профессор М. Уильямс: В настоящее время эти достижения развиваются в двух направлениях. Одно из них — оптимизация диагностики, что означает лучшее понимание гетерогенности гематологических опухолей на молекулярном и клеточном уровне. Также углубляется понимание опухолевых маркеров и прогнозирования индивидуального течения заболевания. Новые достижения, о которых мы знаем сейчас, могут помочь нам подобрать терапию с учетом риска для широкого спектра гематологических опухолей, таких как лимфома, ХЛЛ и миелома, что приведет к улучшению прогноза для пациентов. Профессор Раджкумар: При множественной миеломе основное внимание уделяется ранней диагностике и начальному лечению до того, как произойдет поражение органов и костей. В прошлом, когда возможности лечения были ограничены, мы лечили миелому только в том случае, если понимали, что произошло поражение конечных органов. В настоящее время, с другой стороны, наши возможности лечения настолько эффективны, а также позволяют предотвратить осложнения, что не имеет смысла проводить лечение на начальном этапе, когда осложнение уже возникло, особенно такое тяжелое, как тяжелый перелом или почечная недостаточность. Поэтому в ближайшие годы основное внимание должно быть уделено биомаркерам, которые помогут диагностировать миелому и начать раннее лечение. А пока на конференции мы увидим клинические испытания, в которых изучаются способы задержки или остановки прогрессирования заболевания у пациентов с негативно протекающей миеломой. Секвенирование генов Как вы понимаете секвенирование генов при данном типе заболевания? Например, новые мутации, подтипы и стратегии их лечения. Профессор Д. Уильямс: В настоящее время мы изучаем ряд новых мутаций в лейкозе, а также исследуем возможности использования генов для прогнозирования ремиссии лечения и прогноза заболевания, а также факторы риска развития побочных эффектов и плохого прогноза. Что касается новых методов лечения лейкоза, то существует несколько аспектов генной терапии, которые нашли применение в лечении лейкоза. Во-первых, совершенствование генных терапий, направленных на гемопоэтические стволовые клетки, позволило расширить показания к их применению. Уже сегодня половина заболеваний может быть излечена с помощью генной терапии стволовыми клетками. В дальнейшем для этих заболеваний могут быть одобрены и те варианты лечения, которые раньше не рассматривались. Во-вторых, выявление новых мишеней может привести к созданию CAR-T-клеток, способных распознавать специфические протеогены на опухолевых клетках. На сегодняшний день наибольшего успеха достигло применение CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, в области В-клеточного лейкоза. Признан и ряд других антигенов, которые могут быть использованы в иммунотерапии, что является предметом современных фундаментальных исследований. Таким образом, дальнейшие исследования в области иммунотерапии, создания CAR-T-клеток и молекулярной структуры опухоли будут способствовать созданию прецизионных лекарственных средств. Профессор М. Уильямс: Для лимфом мы сейчас выделяем молекулярные подтипы, которые тесно связаны с клиникой. Хорошим примером является диффузная крупноклеточная В-лимфома. В настоящее время выделяют два основных подтипа этого заболевания: герминально-центрированный и анапластически-центрированный. Прогноз больных различается в зависимости от различных вариантов лечения, таких как R-CHOP или скорректированная EPOCH-R. Кроме того, хотя диффузные крупные В-клетки с нерастительным центром имеют худший прогноз, этот подтип более чувствителен к некоторым новым препаратам (например, леналидомиду, ибрутинибу и ингибиторам протеасомы). Это послужило основанием для включения этих препаратов в начальную терапию. Некоторые первые результаты показали, что включение леналидомида в R-CHOP устраняет неблагоприятные эффекты подтипа В-клеток без центра роста, и ожидается, что эта комбинация станет рутинной терапией диффузной крупноклеточной В-лимфомы. Профессор Раджкумар: Цитогенетически существует не менее шести подтипов миеломы. И каждый из этих подтипов имеет уникальную клиническую картину, клиническое течение, ответ на терапию и прогноз. Миелома — редкое заболевание, и проведение клинических испытаний для каждого подтипа было затруднено. Однако мы выяснили, что некоторые подтипы миеломы лучше реагируют на определенные виды терапии. Например, пациенты с высоким риском развития миеломы t(4;14) хорошо реагируют на бортезомиб и нуждаются в поддерживающей терапии бортезомибом после трансплантации костного мозга; поддерживающая терапия бортезомибом улучшает общую выживаемость пациентов с миеломой del17p; а пациенты с миеломой с трисомными хромосомами очень чувствительны к леналидомиду. В результате теперь мы можем подбирать схему лечения миеломы в зависимости от ее цитогенетического типа. Обычно флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) используется в основном для диагностики заболевания, однако в настоящее время этот метод и ряд новых генетических подходов все чаще применяются для прогнозирования прогноза и скрининга методов лечения миеломы. Благодаря ряду исследований мы все лучше понимаем генетические аномалии миеломы. Хотя в настоящее время существует множество часто встречающихся мутаций, каждая из них встречается лишь у очень небольшого числа пациентов, но есть и такие, как мутация BRAFV600E, которая была обнаружена у 5% больных миеломой. Пациенты с мутацией BRAF получали лечение верофенибом, что приводило к стойким ремиссиям. В настоящее время мы стремимся получить пациентов с миеломой из анализа исследования MATCH, что позволит нам определить новые варианты таргетной терапии. Что касается новых методов лечения, то здесь также наблюдается значительный прогресс, и многие из них уже одобрены FDA. Соответствующие исследования позволили уточнить активность как минимум трех ингибиторов протеасомы в лечении миеломной болезни: иксазомиба, опрозомиба и маризомиба. Хотя мы приветствуем появление этих новых препаратов, улучшения, ограниченные одним и тем же классом препаратов, не являются серьезными достижениями. Поэтому важнее разрабатывать препараты с иными механизмами действия, чем те, которые известны на данный момент. Далее, по крайней мере, 2 моноклональных антитела против CD38 получили разрешение FDA. Одно из них — элотузумаб — используется в комбинации с леналидомидом + дексаметазоном для значительного улучшения ремиссии и выживаемости без прогрессирования у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей миеломой. Другим препаратом является даратумумаб — античеловеческое моноклональное антитело CD38, обладающее высокой эффективностью в качестве единственного препарата при лечении рефрактерной/рецидивирующей миеломы. Кроме того, существует несколько новых ингибиторов киназ на основе белков клеточного цикла, продемонстрировавших активность в одноагентной терапии рецидивирующей миеломы: венетоклакс — селективный ингибитор Bcl-2, LGH447 — ингибитор киназы Pan-Pim и филаненсиб — ингибитор киназы Pan-Pim. и филансиб — ингибитор веретенообразного кинезина. Многие из этих препаратов продемонстрировали значительный синергетический эффект в комбинации с известными активными агентами при лечении миеломы. Однако в связи со значительной активностью отдельных препаратов при рефрактерном/рецидивирующем заболевании предпочтение отдается вышеперечисленным препаратам, особенно элотузумабу. таким образом, эти препараты станут мощными терапевтическими инструментами в будущем! Кроме того, внимание многих исследователей привлекли ингибиторы CAR-T-клеток, ингибиторы иммунных контрольных точек и другие подобные иммуномодулирующие препараты. Многие исследования показали, что CAR-T-клетки могут напрямую противодействовать антигенам созревания В-клеток. Кроме того, продолжаются исследования, связанные с ингибиторами контрольных точек. Насколько эффективна иммунотерапия в лечении миеломы, покажет время. По состоянию на 2015 год FDA одобрило четыре новых препарата для лечения гематологических злокачественных опухолей, включая брентуксимаб ведотин (лимфома Ходжкина), карфилзомиб в комбинации с леналидомидом+дексаметазоном (рецидивирующая множественная миелома), панобиностат в комбинации с бортезомибом + дексаметазоном (рецидив множественной миеломы), ибрутиниб (макроглобулинемия Вальденштрама).