Раздел 1 Обзор Первичный тромбоцитоз (ПТ) также известен как эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) или геморрагический тромбоцитоз (ГТ). Это клональное заболевание плюрипотентных стволовых клеток и одна из форм миелопролиферативного заболевания. Оно характеризуется чрезмерной пролиферацией мегакариоцитов костного мозга и выраженным увеличением количества и качества тромбоцитов в периферической крови. Основными клиническими проявлениями являются склонность к спонтанным кровотечениям и/или тромбозам; спленомегалия может присутствовать примерно у половины пациентов. О первичной тромбоцитемии впервые сообщил Ди Гульельмо в 1920 году. Частота встречаемости этого заболевания невелика, и ранее считалось, что оно является одним из наименее распространенных среди всех миелопролиферативных заболеваний. Однако последние исследования показали, что оно не является редким и встречается даже чаще, чем истинный эритроцитоз. Стандартная распространенность ПТ во всех популяциях по данным Европейской стандартной статистики населения (ESP) и Всемирной стандартной статистики населения (WSP) в 1999-2000 годах составляла 1,65 на 100 000 и 1,13 на 100 000 соответственно. Заболеваемость в Китае неизвестна; только 22 случая заболевания были пролечены в больнице медицинского колледжа Пекинского союза с 1938 по 1995 год. Заболевание имеет широкий возрастной диапазон, от 2 до 90 лет, со средним возрастом 60 лет и предпочтением пациентов в возрасте от 50 до 70 лет. Средний возраст начала заболевания — 60 лет, с преобладанием между 50 и 70 годами. Группа из юго-восточной Англии показала, что возраст начала заболевания варьировался от 21 до 99 лет, со средним возрастом 73 года и 31% лиц моложе 65 лет. Заболеваемость в каждой возрастной группе составила 0,07 на 100 000 в возрастной группе 16-24 года, 0,37 на 100 000 в возрастной группе 25-34 года, 1,26 на 100 000 в возрастной группе 35-44 года, 1,3 на 100 000 в возрастной группе 45-54 года, 2,52 на 100 000 в возрастной группе 55-64 года, 6,51 на 100 000 в возрастной группе 65-74 года, 12,82 на 100 000 в возрастной группе 75-84 года и 11,82 на 100 000 в возрастной группе 85+. миллионов, и 11,1/100 000 в группе 85 лет и старше. Показано, что первичная тромбоцитемия является миелопролиферативным заболеванием с преимущественно женским началом, с соотношением мужчины:женщины приблизительно 0,76:1. Раздел 2: Этиология и патогенез I. Этиология и патогенез 1. Изучение изоферментов G6PD показало, что эритроциты, нейтрофилы и тромбоциты у пациентов с первичной тромбоцитемией имеют только один изофермент, тогда как негемопоэтические клетки, такие как фибробласты, имеют изоферменты G6PD типа А и типа В, представляя гетерогенный фенотип. Поэтому заболевание рассматривается как клональное нарушение плюрипотентных стволовых клеток. Кроме того, заболевание тесно связано с другими миелопролиферативными расстройствами и может сосуществовать и трансформироваться друг с другом, что позволяет предположить, что поражение происходит на уровне плюрипотентных стволовых клеток. Нарушения в плюрипотентных стволовых клетках приводят к непрерывной пролиферации мегакариоцитов в костном мозге и скорости производства тромбоцитов, которая может в среднем в шесть раз превышать норму. Это, наряду с выходом избыточных тромбоцитов из селезенки и накопительной фракции печени в периферическую кровь, а также тот факт, что у большинства пациентов с этим заболеванием продолжительность жизни тромбоцитов находится в пределах нормы, приводит к значительному повышению уровня тромбоцитов. (ii) Молекулярные исследования тирозинкиназ: Недавние исследования показали, что JAK2, киназная система с тирозинкиназной активностью, играет очень важную роль в патогенезе миелопролиферативных заболеваний. Когда происходят мутации JAK2V617F, JAK2V617F действует как конститутивная тирозинкиназа, активируя сигнальную систему JAK-STAT и приводя к аномальной пролиферации миелоидных клеток, особенно когда JAK2V617F коэкспрессируется с рецептором эритропоэтина (EPOR), рецептором тромбопоэтина (MPL) или рецептором гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSFR). Частота встречаемости мутаций JAK2V617F у пациентов с первичной тромбоцитемией колеблется от 23% до 72%, в среднем около 50%. Наличие этого мутировавшего гена может быть выявлено с помощью различных методов, таких как обычное секвенирование ДНК, пирофосфатное секвенирование, анализ кривой диссоциации, аллель-специфические методы ПЦР и анализ переваривания фермента рестрикции BasXI, все они в той или иной степени дают хорошие результаты, при этом количественные методы ПЦР являются предпочтительными. 2. Исследования механизма кровотечения: Частота кровотечений при этом заболевании составляет примерно от 3,6 до 37%, большинство случаев кровотечения являются легкими, а механизм их возникновения неизвестен. Возможные причины включают (i) дефектную функцию тромбоцитов, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов, нарушение функции высвобождения, потерю адренергических рецепторов тромбоцитов и простагландина D2, увеличение количества Fc-рецепторов, увеличение общего содержания и поверхностной экспрессии гликопротеина тромбоцитов (CD36), увеличение продукции тромбоксана A2, снижение эффективности тромбоцитарного фактора III и снижение 5-гидрокситриптамина. (ii) Аномальные механизмы коагуляции с симптомами кровотечения, относительно часто встречающимися при количестве тромбоцитов от 1000 до 1500X109/л и более, могут быть связаны с приобретенным дефектом фактора фон Виллебранда (AvWS). У пациентов с MPD AvWS проявляется как делеция мультимеров фактора фон Виллебранда, что приводит к нарушению функции белка и постоянному повышению уровня тромбоцитов. Это явление также наблюдается у пациентов с реактивной тромбоцитемией, что позволяет предположить, что кровотечение вызвано абсолютным повышением уровня тромбоцитов, а не клональными нарушениями функции тромбоцитов. Как только количество тромбоцитов снижается до нормы, уровень мультимеров фактора фон Виллебранда в плазме восстанавливается, и склонность к кровотечениям улучшается. Однако точный механизм связи между высоким уровнем тромбоцитов и AvWS до сих пор неясен. Истощение факторов свертывания крови также способствует кровотечению. (iii) Внутрисосудистый тромбоз, приводящий к инфаркту в конце сосуда и кровотечению в результате разрыва инфарцированного участка. ④ Лекарственные факторы, во время курса антитромботической, антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии, также могут спровоцировать тяжелое кровотечение. 3. исследования механизма тромбоза: частота тромбоза при этом заболевании составляет около 11-25%, а механизм неизвестен. Тромботические события более тяжелые, чем кровотечения. Артериальный тромбоз встречается чаще, чем венозный, и тромбоз может вовлекать крупные артерии. Могут возникать абдоминальные тромботические явления, эритематозные боли в конечностях и преходящие неврологические явления. Возможные механизмы включают (i) действие прокоагулянтных циркулирующих факторов, таких как производство нестабильного фактора-тромбоксана активированными тромбоцитами, который вызывает сильную реакцию агрегации и высвобождения тромбоцитов, что приводит к эмболии микрососудов и дальнейшему развитию тромбоза. (ii) Роль тромбоцитов: наличие артериальных микротромбов с преобладанием тромбоцитов, богатых vWF и небольшим количеством фибрина, а также высокая чувствительность заболевания к аспирину были обнаружены при гистологических исследованиях эритродермических болей в конечностях, что указывает на важную роль тромбоцитов в тромбообразовании; однако одного лишь контроля количества тромбоцитов недостаточно для предотвращения большинства тромботических осложнений. (iii) Рецепторы тромбоцитов и активация тромбоцитов: гемостатический ответ тромбоцитов связан с количеством и качеством поверхностных рецепторов тромбоцитов. При MPD нарушено множество мембранных белков и рецепторов тромбоцитов, таких как GPIIb/IIIa, GPIb, GPIV, GPVI, адренергические рецепторы, рецепторы TPO, cMPL и т.д. Предполагается, что полиморфизмы гликопротеинов тромбоцитов связаны с тромбозом; кроме того, повышенная активность тромбоцитов, такая как повышенная экспрессия P-селектина, тромбоцитарно-реактивного белка и активированного рецептора фибриногена GPIIb/IIIa, присутствует у пациентов с этим заболеванием и в разной степени коррелирует с тромбозом; особенности активации тромбоцитов также включают образование тромбоцитарных частиц, связанных с прокоагулянтной активностью. неясен и может быть обусловлен наличием у пациентов дефицита липоксигеназы, повышенной эффективностью выработки эндопероксида ТХА2, или вследствие активирующих мутаций JAK2, действия аномальной HCT, турбулентности или повышенного уровня ТПО. (iv) Взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами и эндотелиальными клетками: измерения количества нейтрофилов, повреждения эндотелия (антигены TM и vWF) и уровней маркеров активации тромбина (комплекс ТАТ, F1+2 и D-димер) у пациентов с ЭТ показали, что при этом заболевании имеет место активация нейтрофилов, повреждение эндотелия и гиперкоагуляция по сравнению с контролем. Повышение уровня VEGF у пациентов с ЭТ усиливает активацию эндотелия. Активированные лейкоциты способствуют свертыванию крови путем высвобождения содержимого гранул и агрегации с тромбоцитами. У пациентов с микрососудистыми тромботическими событиями повышен процент агрегации тромбоцитов с лейкоцитами, что играет патогенную роль в запуске экспрессии ТФ моноцитов и активации эндотелия и повреждении, вызванном высвобождением супероксидного аниона и воспалительных клеток; эта агрегация также связана с экспрессией показателей активации CD11b и CD62P. Кроме того, CD62P на тромбоцитах связывается с лигандом гликопротеина P-селектина-1 на нейтрофилах, образуя цепь адгезии, и формирует более прочную адгезию при связывании CD11b с GPIb тромбоцитов или фибриногеном, связанным с GPIIb/IIIa тромбоцитов. ⑤ Роль давления эритроцитов: HCT является основным показателем вязкости цельной крови in vitro, но in vivo гемодинамика и артериальная оксигенация также влияют на реологию. hCT может влиять на активацию тромбоцитов и возможность тромбоцитов взаимодействовать с лейкоцитами и стенкой сосуда, а его увеличение приведет к сужению зоны плазма/тромбоциты, что еще больше усугубит прокоагулянтный эффект. II. Патологические изменения Микрососудистое тромботическое повреждение вследствие экстремальной пролиферации тромбоцитов. Селезенка перегружена и может быть обширно эмболизирована, с фиброзом и атрофией селезенки в нескольких случаях. Тромбоз может возникать в различных местах, таких как вены нижних конечностей, селезеночные вены, брыжеечные вены, а также почки, легкие и мозг. По мере формирования тромба в соответствующих участках может развиться некроз и/или вторичные атрофические поражения. Заболевание может иметь внекостномозговую инфильтрацию, а пролиферация мегакариоцитарных линий не ограничивается костным мозгом, но также может вовлекать внекостномозговые ткани, в основном печень и селезенку, где преобладает мегакариоцитарная линия. Поскольку заболевание менее злокачественное и растет медленнее, печень и селезенка обычно увеличены слабо или умеренно. Раздел 3. Клинические проявления Первичная тромбоцитемия встречается у пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, средний возраст начала заболевания — около 60 лет, а также у подростков и младенцев. Течение заболевания обычно медленное, начало болезни часто бессимптомное, основными клиническими проявлениями являются кровотечения и тромбозы. У многих пациентов диагноз иногда устанавливается при обнаружении тромбоцитоза или спленомегалии. Примерно у 80% пациентов могут наблюдаться необъяснимые кровотечения или тромбозы, из которых кровотечения встречаются чаще и могут быть спонтанными или вызванными травмой или хирургическим вмешательством. Спонтанные кровотечения чаще всего возникают в носу, деснах и слизистых оболочках пищеварительного тракта. Кожное кровотечение чаще всего проявляется в виде петехий. Кровотечения могут также возникать в мочевыводящих путях, дыхательных путях и других областях. Изредка может произойти кровоизлияние в мозг, которое приводит к смерти. О случаях тромбоза чаще сообщается за рубежом и реже — в Китае. В Китае около 30% пациентов могут иметь венозный или артериальный тромбоз. Селезеночные вены, мезентериальные вены, глубокие и поверхностные вены нижних конечностей являются наиболее распространенными местами тромбоза, которые могут вызывать соответствующие клинические симптомы и признаки. Эмболия нижних конечностей может вызвать онемение, боль и даже гангрену, а также перемежающуюся хромоту и эритромелалгию. Тромбоз брыжейки может вызвать острый живот и т.д. Тромбоз легких, почек, надпочечников и головного мозга может стать причиной смерти. Примерно у 30% пациентов наблюдаются функциональные или вазодилататорные симптомы, такие как сосудистая головная боль, головокружение, нечеткость зрения, чувство жжения в ладонях и подошвах ног, периферическое онемение и цианоз. Также могут присутствовать неспецифические симптомы, такие как усталость, слабость и бессонница. Примерно у 40% пациентов может наблюдаться гепатомегалия, а у 80% — легкое или умеренное увеличение селезенки. Бессимптомный инфаркт селезенки с последующей атрофией селезенки также может произойти примерно у 20% пациентов с этим заболеванием. Раздел IV Лабораторные тесты I. Анализ периферической крови 1. Количество тромбоцитов заметно повышено, в основном от 1000 до 2000 X109/л, иногда колеблется между 800 и 1000 X109/л, но также достигает 3000 X109/л и более, максимальное значение 14 000 X109/л. Морфология тромбоцитов обычно нормальная, но также встречаются гигантские, мелкие и аберрантные тромбоциты и тромбоциты с повышенной зернистостью, часто объединенные в кучки и иногда сопровождаемые фрагментами мегакариоцитов или ядрами. Количество лейкоцитов может быть нормальным или повышенным, в 95% случаев выше 10X109/л, иногда достигает 40-50X109/л, но обычно не превышает 50X109/л. Преобладают нейтрофилы, изредка встречаются наивные гранулоциты, у некоторых пациентов могут быть повышены эозинофилы и базофилы. Показатель щелочной фосфатазы нейтрофилов повышен. Количество эритроцитов обычно нормальное, но у 10%-30% пациентов отмечается умеренное увеличение эритроцитов, которые многопятнистые и неравномерного размера. В частности, в случаях атрофии селезенки в цитоплазме эритроцитов могут появляться гематоксилиновые и базофильные точки. При повторяющихся кровотечениях в течение длительного периода времени может развиться микроцитарная гипохромная анемия. Изображения костного мозга Аспирация костного мозга может блокироваться иглой, и может возникнуть феномен «сухой аспирации». Костный мозг активно или заметно пролиферирует, со значительной пролиферацией ядросодержащих клеток, в основном мегакариоцитов. В норме мегакариоциты составляют 0,0058% от числа ядросодержащих клеток, но при данном заболевании их количество может варьировать от 0,05% до 5,0%. Наблюдается увеличение количества примитивных и наивных мегакариоцитов, а увеличение гранулярных и пластинчатых мегакариоцитов более выражено, с обильной цитоплазмой и увеличенной лобуляцией ядер. Имеется большое количество тромбоцитов, агрегированных в кучки. Эозинофильные и базофильные гранулоциты также могут быть увеличены, но лейкемическая инфильтрация отсутствует. Биопсия костного мозга иногда связана с легкой или умеренной гиперплазией фиброзной ткани. Исследование костного мозга не очень помогает выявить первичный или вторичный тромбоцитоз, агрегаты мегакариоцитов могут навести на мысль о диагнозе, но не являются специфичными, а обнаружение ретикулофиброза является специфичным, но не чувствительным. III. Кровотечение и коагуляционные тесты Удлиненное время кровотечения, положительный тест на хрупкость капилляров, укороченное время протромбинового истощения, слабая или чрезмерная регрессия сгустка. Адгезия тромбоцитов снижена, а агрегация тромбоцитов аномальна примерно у 50% пациентов, со сниженной агрегацией в ответ на АДФ и агрегацию, вызванную эпинефрином, но в целом нормальной в ответ на агрегацию коллагена. Эффективность тромбоцитарного фактора 3 снижена. Протромбиновое время нормальное или снижено, а во фракции белой глины протромбиновое время увеличено. Выработка протромбина может быть нарушена. IV. Биохимические анализы крови Мочевая кислота крови, лактатдегидрогеназа и кислая фосфатаза сыворотки повышены. В некоторых случаях из-за разрушения тромбоцитов в кровь попадает большое количество ионов калия, что может вызвать псевдогиперкалиемию. V. Другие тесты Роль цитогенетики в диагностике ЭТ ограничена из-за того, что частота аномальных клонов составляет всего 5%. Хромосомное исследование выявляет делецию длинного плеча хромосомы 21 (21q-) у некоторых пациентов, также сообщалось о вариантах переменной длины длинного плеча хромосомы 21. В культурах клеток-предшественников костного мозга наблюдается спонтанное образование клонов мегакариоцитов или эритроидных клеток. Мутацию JAK2V617F можно обнаружить приблизительно у 50-70% пациентов с ЭТ. Раздел V. Диагностика и дифференциальная диагностика I. Диагноз Диагноз первичной тромбоцитемии может быть рассмотрен при наличии стойкого повышения уровня тромбоцитов неизвестного происхождения, значительной пролиферации мегакариоцитов в костном мозге, массивного образования агрегатов тромбоцитов, спленомегалии, кровотечения или тромбоза и других клинических проявлений. Ниже описаны конкретные диагностические критерии и их новые концепции. (i) Внутренние диагностические критерии 1. Клинические проявления Могут присутствовать симптомы и признаки, вызванные кровотечением, спленомегалией и тромбозом. 1. Лабораторные тесты ①. Количество тромбоцитов >1000X109/л. ②. Тромбоциты в кучах на пленке крови с гигантскими тромбоцитами. ③, Активная или выше пролиферация костного мозга, или мегакариоцитоз, большое тело и обильная цитоплазма. (iv) Повышенное количество лейкоцитов и нейтрофилов. ⑤ Агрегационная реакция тромбоцитов на адреналин и коллаген может быть снижена. Первичная тромбоцитемия может быть диагностирована при наличии клинических признаков, тромбоцитов >1000X109/л, при этом можно исключить другие миелопролиферативные заболевания и вторичную тромбоцитемию. (ii) Зарубежные диагностические критерии 1. Диагностические критерии, описанные в зарубежных учебниках: ① Клинический анамнез кровотечения и/или тромбоза. ②, Спленомегалия. ③, количество тромбоцитов >1000х109/л, количество лейкоцитов <30х109/л, нормальный или сниженный гемоглобин, но без увеличения количества эритроцитов. ④. Гиперплазия костного мозга с выраженной гиперплазией линии мегакариоцитов. Повышение уровня лейкоцитов и щелочной фосфатазы тромбоцитов. (vi) Вторичный тромбоцитоз и другие миелопролиферативные заболевания могут быть исключены. 2. Пересмотренные диагностические критерии первичного тромбоцитоза по PVSG: ①. Количество тромбоцитов >600X109/л. ②. Произведение давления эритроцитов <0,40 или нормальный объем эритроцитов (<36 мл/кг у мужчин и <32 мл/кг у женщин). (iii) Положительное окрашивание костного мозга на железо или нормальный сывороточный ферритин или MCV эритроцитов. ④ Отсутствие перестройки хромосомы Ph1 или гена bcr/abl. ⑤, Фиброз коллагена костного мозга: A - отсутствует. B, менее 1/3 площади биопсийного образца и без значительной спленомегалии и присутствия наивных гранул и эритроцитов в периферической крови. (vi) Отсутствие морфологических и цитогенетических признаков миелодиспластического синдрома. (vii) Отсутствие причин реактивного тромбоцитоза. 3. Американское общество гематологии (ASH) рекомендует новейшие диагностические критерии Основываясь на последних достижениях исследований в области молекулярного патогенеза BCR/ABL-негативного MPD, ASH рекомендует новейшие диагностические критерии ЭТ, которые включают: A1. Количество тромбоцитов >600X109/л в течение не менее двух месяцев. A2, Приобретенная точечная мутация JAK2V617F. B1, Исключение реактивного тромбоцитоза: например, нормальные маркеры воспаления и т.д. B2, Отсутствие признаков дефицита железа: окрашиваемое железо в костном мозге или нормальный объем эритроцитов (MCV). B3, отсутствие признаков ПВ: нормальный объем эритроцитов и нормальное давление эритроцитов (HCT) при наличии нормальных запасов железа. B4, отсутствие признаков хронического лейкоза: отсутствие Ph-хромосомы или гена слияния BCR/ABL. B5, отсутствие признаков миелофиброза: отсутствие коллагенового фиброза или ретикулофиброза ≤ степени 2 (с применением градации от 0 до 4) B6, отсутствие признаков МДС: отсутствие значительной дисплазии и цитогенетических отклонений, связанных с МДС. Соответствует A1, A2 и B3 — B6 для V617F-позитивного ЭТ; соответствует A1 и B1 — B6 для V617F-негативного ЭТ. II. Дифференциальный диагноз Первичную тромбоцитемию следует дифференцировать в первую очередь от реактивной или вторичной тромбоцитемии и других миелопролиферативных заболеваний с тромбоцитемией. Реактивный или вторичный тромбоцитоз Реактивный или вторичный тромбоцитоз, вызванный различными причинами, четко отличается от ЭТ. Общие причины реактивного или вторичного тромбоцитоза: (i) физиологические: напряженная физическая нагрузка, роды, после инъекции эпинефрина; (ii) состояние без селезенки: после спленэктомии, атрофия селезенки, тромбоз селезеночной вены; (iii) воспалительные заболевания: восстановление после острой инфекции, остеомиелит, туберкулез, ревматическая лихорадка, язвенный колит, узелковая болезнь, ревматоидный артрит, цирроз печени и т.д.; ④ опухоли: различные виды рака, лимфома Ходжкина и т.д.; ⑤ острая кровопотеря, хирургическое вмешательство после травмы и т.д.; ⑥ гемолитическая анемия, железодефицитная анемия, железогранулоцитарная анемия и т.д.; ⑦ другие: остеопороз, хроническая болезнь почек, гликогеновая болезнь и т.д. Ниже перечислены основные моменты дифференциации между первичной и вторичной тромбоцитемией. Таблица 1: Дифференциальные точки между первичным и вторичным тромбоцитозом Первичная Вторичная Причина Неизвестна Вторично по отношению к какой-либо этиологии, физиологическим факторам Продолжительность болезни Постоянная В основном преходящая Количество тромбоцитов Часто >1000×109/L, постоянное Обычно <1000x109/L, преходящее Время выживания тромбоцитов Нормальное или умеренно сокращенное Обычно нормальное Морфология и функция тромбоцитов В основном аномальные Обычно нормальные Мегакариоциты костного мозга Значительно увеличены и наблюдаются у молодых мегакариоциты Умеренно увеличены Ядросодержащие клетки Спленомегалия Обычная Обычно не большая Количество лейкоцитов Часто увеличено Обычно нормальное При сосудистой эмболии и кровотечении Обычная Редко встречается 2. Другие миелопролиферативные заболевания Миелопролиферативные заболевания, такие как истинный эритробластоз, хронический гранулоцитарный лейкоз и миелофиброз, могут быть связаны с тромбоцитозом. Однако каждое заболевание имеет свои особенности: истинный эритробластоз характеризуется эритроцитозом; при хроническом гранулоцитарном лейкозе преобладает наивный гранулоцитоз, и в основном может быть обнаружена хромосома Ph1 и/или ген слияния BCR/ABL; у пациентов с миелофиброзом обычно имеется клинически значимая селезенка, в периферической крови видны наивные гранулоциты и эритроциты, особенно каплевидные эритроциты, а при биопсии костного мозга обнаруживаются признаки фиброза и т.д. Раздел 6 Лечение Целью лечения первичной тромбоцитемии является снижение повышенного уровня тромбоцитов до нормального или близкого к нормальному уровня для предотвращения тромбозов и кровотечений. Хотя связь между степенью повышения тромбоцитов и их аномальной функцией и риском тромбозов и кровотечений не вполне установлена, общепризнано, что снижение уровня тромбоцитов помогает уменьшить риск осложнений, поэтому пациентов с уровнем тромбоцитов >600X109/л следует лечить агрессивно, если они: (i) старше 60 лет; (ii) или имеют в анамнезе тромботические/геморрагические заболевания; (iii) или имеют сердечно-сосудистые заболевания, предрасполагающие факторы. предрасполагающие факторы. Рациональное лечение первичной тромбоцитемии до сих пор обсуждается, и эффективное клиническое лечение отсутствует. Таблица 2, Стратификация риска первичной тромбоцитемии Лечение Пациенты Лечение Все пациенты Необходимо контролировать факторы риска сосудистых событий (курение, гипертония, гиперлипидемия, ожирение и т.д.) Пациенты высокого риска (предыдущая история тромбоза или низкая доза аспирина + гидроксимочевина Возраст >60 лет или тромбоциты >1500X109/л) (Анагрелид или интерферон могут быть использованы в качестве терапии второй линии) Пациенты промежуточного риска Участие в рандомизированных исследованиях (например, промежуточная группа риска для PT-1) (40-60 лет, без факторов высокого риска) или аспирин в низкой дозе (рассмотреть возможность применения цитостатических средств при наличии других факторов сердечно-сосудистого риска) Пациенты с низким риском Аспирин в низкой дозе (возраст <40 лет, без факторов высокого риска) < p=""> II. Меры по контролю уровня тромбоцитов Быстрое и эффективное снижение уровня тромбоцитов и поддержание его под хорошим контролем являются основными методами лечения. Это также является основным лечением для предотвращения таких осложнений, как тромбоз и возникновение кровотечения, и является предпочтительным методом лечения данного заболевания. 1. Миелосупрессивные препараты ① Гидроксимочевина в настоящее время является одним из препаратов выбора для лечения этого заболевания в стране и за рубежом. Суточная доза составляет 1,0г~6,0г, разделенная на пероральные приемы. Целью является снижение тромбоцитов до уровня ниже 400X109/л, при этом эффективность составляет около 80%. Лечение можно продолжать в зависимости от результатов анализа на количество тромбоцитов. Побочные эффекты — обратимое снижение лейкоцитов. При длительном применении может произойти мегалобластическая трансформация эритроцитов из-за ингибирующего действия на ДНК. Примерно у 1/3 пациентов могут наблюдаться повреждения кожи и слизистых оболочек, включая повышенную пигментацию, макулопапулезную сыпь, атрофию ногтей, пурпурные папулы, язвы во рту и желудочно-кишечные расстройства. Лейкемогенных эффектов не обнаружено. (ii) Лейковорин является широко используемым и эффективным препаратом. Его следует применять в небольших дозах, начиная с 4 мг~8 мг/сут перорально в разделенных дозах или в одной дозе. Когда количество тромбоцитов снижается до 50% от первоначального лечения, дозу следует соответственно уменьшить наполовину. Когда количество тромбоцитов снизится до уровня, близкого к нормальному, прием препарата можно прекратить или перейти на поддерживающую дозу. В настоящее время этот препарат используется редко из-за его лейкемогенного эффекта при длительном применении. (iii) Азацитидин используется в сочетании с монотерапией тромбоцитами у тяжелобольных пациентов с комбинированным тромбозом. 0,2-0,4 мг/кг можно вводить внутривенно, затем следует монотерапия тромбоцитами. После клинического улучшения для поддержания используются другие миелосупрессивные препараты. ④, другие, азацитидин бензоат 0,1~0,15мг/кг/сут, циклофосфамид 50~100мг/сут, леворфанол азацитидин 0,05мг/сут и т.д. Можно использовать в зависимости от стадии заболевания или индивидуальной чувствительности. Основные побочные эффекты такие же, как и у лейковорина. 2. Радионуклид 32P можно вводить перорально или внутривенно в начальной дозе 2,3 мКи/м2 , затем, при необходимости, 1 дозу через 3 месяца. Обычно это не рекомендуется пациентам моложе 45 лет, поскольку 32P может оказывать потенциальный эффект, вызывающий лейкемию. 3. тромбоферез (моноколлекция тромбоцитов), т.е. выделение тромбоцитов. Тромбоциты отделяются с помощью сепаратора клеток крови, чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов и улучшить клинические симптомы. Этот метод обычно используется у пожилых пациентов с массивным острым желудочно-кишечным кровотечением, перед беременностью и родами, перед плановыми операциями и в тех случаях, когда миелосупрессивные препараты неэффективны. Пациенты обычно хорошо переносят этот метод. Если после моноколлекции количество тромбоцитов снижается, его можно поддерживать с помощью дополнительных препаратов для поддержания тромбоцитов на более нормальном уровне. 4.Интерферон (IFN) Исследования показали, что IFN-α играет важную роль в подавлении пролиферативной активности BFU-MK и CFU-MK in vitro и in vivo, а его общая эффективность в лечении ЭТ составляет около 70%~80%, и он может эффективно снизить частоту тромбозов и осложнений кровотечения. Механизм действия связан с двойным эффектом — снижением уровня тромбоцитов и усилением их функции. Начальная доза 3 млн ЕД вводится подкожно 3 раза в неделю, затем доза корректируется в зависимости от переносимости пациентом и терапевтического эффекта. Побочные эффекты обычно слабо выражены, а долгосрочная эффективность требует дальнейшего наблюдения. 5.Анагрелид Анагрелид — это производное цинхоны, которое ингибирует циклическую фосфодиэстеразу рибулозы и фосфодиэстеразу А2. Вначале он использовался в основном как ингибитор агрегации тромбоцитов, но позже было установлено, что он обладает более выраженным тромбоцитопонижающим действием. Механизм его действия заключается в избирательном воздействии на мегакариоциты и снижении тромбоцитов путем предотвращения созревания мегакариоцитов. Он эффективен при лечении различных MPD с повышенным уровнем тромбоцитов и имеет эффективность 94% при лечении ЭТ, причем на его эффективность не влияет предыдущее лечение. Дозировка: Начальная доза составляет 1~2,0 мг ежедневно, среднее время снижения тромбоцитов вдвое составляет 17 дней, среднее время снижения тромбоцитов до <400х109/л составляет 21 день. Поддерживающая доза составляет 1,5~4,0 мг в день. Этот препарат не обладает лейкемогенным или канцерогенным действием и имеет мало побочных эффектов. Меры против агрегации тромбоцитов Агрегация тромбоцитов тесно связана с тромбозом, и применение препаратов против агрегации тромбоцитов может помочь улучшить симптомы пациента. В одном из отчетов сообщалось, что аспирин 0,3 г, 4 раза в день, и пансентин 50 мг, 4 раза в день, принимаемые перорально в одно и то же время, нормализовали агрегацию тромбоцитов у 4 из 6 пациентов. Другая группа сообщила, что пероральный прием аспирина 0,5 г один раз в два дня восстановил нормальную агрегацию тромбоцитов и улучшил боль в пальцах рук и ног у 20 из 22 пациентов. Аспирин обладает способностью вмешиваться в простагландиновую циклооксигеназу тромбоцитов и может уменьшить эритромелалгию при тромбоцитемии. Эритромелалгия вызывается агрегацией тромбоцитов в кровеносных сосудах, что приводит к набуханию эндотелия мелких артерий и тромбообразованию или фиброзу. Эти изменения можно обратить вспять с помощью аспирина. Поэтому аспирин рекомендуется пациентам с этим заболеванием. Другие родственные препараты включают дипиридамол и индометацин. При наличии тромбоза в качестве антикоагулянтов можно использовать гепарин или бикумарины. Harrison et al. сравнили гидроксимочевину плюс аспирин в низкой дозе с анагрелидом плюс аспирин в низкой дозе у пациентов с высоким риском ЭТ с венозными тромботическими событиями. 809 пациентов с ЭТ наблюдались и отслеживались в течение 39 месяцев, и было установлено, что первый вариант связан с артериальным тромбозом, инфарктом миокарда, преходящей церебральной ишемией, тяжелым кровотечением и сдвигом в костный мозг. Частота артериального тромбоза, инфаркта миокарда, преходящей церебральной ишемии, тяжелого кровотечения и перехода в фиброз костного мозга была значительно ниже в первом случае, чем во втором, но значительно выше при венозном тромбозе. Поскольку в селезенке сохраняется большое количество тромбоцитов, хирургическое удаление селезенки приведет к значительному увеличению количества тромбоцитов, повышая риск кровотечения и тромбоза, поэтому спленэктомия обычно считается противопоказанной. V. Ведение молодых людей и беременных пациентов В литературе имеются сообщения о том, что у молодых пациентов прогноз лучше. Группа из 56 молодых пациентов со средним возрастом 29 лет, варьирующим от 12 до 40 лет, наблюдалась в течение 5 лет. 70% из них были диагностированы при случайном обнаружении тромбоцитоза. Значительные тромботические осложнения наблюдались только в 10% случаев в течение 5-летнего периода наблюдения. Осложнения в виде тяжелых кровотечений и тромбозов также были зарегистрированы у 23% молодых пациентов. Было высказано предположение, что молодые бессимптомные люди не нуждаются в специфическом лечении, и что лечение целесообразно только для пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска. Частота выкидышей в первые три месяца беременности составляет 47%, но не связана ни с уровнем тромбоцитов, ни с наличием специфического лечения. Осложнения редки, за исключением учащения выкидышей на ранних сроках. Поэтому для бессимптомных женщин беременных или детородного возраста лечение не требуется. Однако, учитывая различную степень гиперкоагуляции, которая может существовать у беременных женщин, может потребоваться умеренное применение препаратов, препятствующих агрегации тромбоцитов, особенно на средних и поздних сроках беременности. Раздел 7 Течение и прогноз В отличие от других миелопролиферативных заболеваний, пациенты с протромбоцитемией имеют небольшой шанс (<5%) трансформироваться в острый лейкоз и поэтому имеют лишь незначительно сниженный период выживания по сравнению с нормальными людьми. Основной плохой прогноз связан с серьезными осложнениями, такими как тромботические и геморрагические. Течение заболевания варьируется в зависимости от степени тромбоцитоза. В большинстве случаев заболевание прогрессирует медленно и остается доброкачественным процессом в течение многих лет, особенно у молодых людей без склонности к кровотечениям и тромбозам, и миелосупрессивные препараты требуются не всегда. Около половины пациентов выживают более пяти лет. У пожилых пациентов с рецидивирующими кровотечениями и тромбозами прогноз хуже. Угрожающие жизни осложнения, такие как тяжелая тромбоэмболия и кровотечение, являются основными причинами смерти от этого заболевания.