Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой серьезную угрозу здоровью человека, а ранняя диагностика и стратификация риска ССЗ помогут точно и своевременно диагностировать и лечить таких пациентов. Открытие и изучение большего количества кардиологических биомаркеров (КБ) в настоящее время позволяет по-новому взглянуть на диагностику и прогноз ССЗ, краткое описание которых мы приводим.
1. Маркеры повреждения сердца
(1) Ферментный профиль миокарда и тропонин
Ранее сердечные ферменты ограничивались диагностикой острого инфаркта миокарда (ОИМ), но с тех пор, как в клинической практике стали использовать сердечный тропонин (сТн), появилось большее понимание диагностики некроза миокарда, стратификации риска ССЗ и прогноза. В 2000 году в США были включены тесты для определения ОИМ как специфические маркеры некроза миокарда: cTns (cTnI, cTnT), изофермент креатинкиназы (CK-MB), вместо старых неспецифических кардиомаркеров, таких как креатинкиназа, глутаматная трансаминаза, трансаминаза глутаминовой кислоты и лактатдегидрогеназа [1]. Диагноз АМИ при повышении уровня cTns привел к снижению диагностического порога для АМИ и значительно увеличил число пациентов с АМИ в клинике.
Миоглобин, железосодержащий гемоглобиновый белок, присутствующий в сердечной и скелетной мышцах, является самым ранним маркером повреждения миокарда и может быть обнаружен через 1-2 часа после повреждения миокарда, но не является кардиоспецифичным. Он также повышен при почечной недостаточности, травмах скелетных мышц, травмах и других заболеваниях. Благодаря высокой чувствительности отрицательный тест может быть использован для раннего исключения АМИ.
CK-MB быстро высвобождается через 4-6 ч после повреждения миокарда и является более кардиоспецифичным, чем миоглобин, но также содержит 5% компонента скелетных мышц и поэтому повышен при некардиальных состояниях. До применения ктн, ЦП-МБ был «золотым стандартом» диагностики ОИМ и имел важное значение для определения степени инфаркта миокарда (МИ) и реинфаркта.
В настоящее время он является наиболее специфичным и чувствительным биомаркером для диагностики повреждения миокарда и некроза миокарда и имеет важное клиническое применение в стратификации риска острого коронарного синдрома (ОКС). cTns повышается через 4-12 ч после повреждения миокарда и остается повышенным в течение 4-10 дней. cTns попадает в кровоток после необратимого ишемического повреждения клеток миокарда и остается повышенным в течение более длительного периода времени. Благодаря своему длинному диагностическому «окну», cTns может также использоваться в качестве диагностического индикатора инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) на более поздних стадиях и обладает высокой чувствительностью для диагностики микроинфаркта. cTnI обладает высокой специфичностью для миокарда благодаря своей уникальной аминокислотной последовательности и на сегодняшний день является единственным белком, специфичным для миокарда. Нет доказательств того, что регенерирующая или больная скелетная мышца у людей или животных экспрессирует cTnI или что мРНК для cTnI может быть обнаружена. cTnI чувствителен к наличию небольших фокальных обратимых повреждений миокарда. cTnT также присутствует только в сердечных миоцитах, и перекрестная реактивность с TnT скелетной мышцы составляет <5% при измерении с помощью моноклональных антител, но у некоторых диализных пациентов с почечной недостаточностью (почечная недостаточность) cTnT повышен. cTnT повышен, а изоформы cTnT присутствуют в поперечнополосатой мускулатуре при таких заболеваниях, как полимиозит и прогрессирующая миотоническая дистрофия.
Некроз ткани миокарда в 1 г может быть обнаружен с помощью cTns, и даже небольшое повышение cTns связано с некрозом миокарда и повышенной смертностью в ближайшем и отдаленном будущем [2]. Еще в 1997 году Vecchia et al[3] сообщили о повышенном уровне cTns у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью (СН) без клинических проявлений ОИМ. Позже Missov et al[4] сообщили о повышенном уровне cTnT у пациентов с СН, который соответствовал тяжести сердечной недостаточности. Они предположили, что повышенный cTnT связан с утечкой иммунореактивного cTnT из свободного пула кардиомиоцитов, и что cTnT был обнаружен даже у 25-33% пациентов с тяжелой острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Большинство исследователей полагали, что повышенный cTnT отражает наличие прогрессирующего некроза миокарда у пациентов с конечной стадией сердечной недостаточности, что указывает на худший прогноз. sato et al[5] исследовали 60 пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Horwich et al[6] исследовали 238 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, исключая миокардит и ОИМ, и обнаружили 117 (49,1%) пациентов с повышенным уровнем cTnI по результатам последнего высокочувствительного анализа cTnI, которые имели худшую текучесть. худшая кинетика и более низкий показатель LVEF. В заключение, cTns может быть повышен у пациентов с прогрессирующей тяжелой сердечной недостаточностью, и хотя механизм неясен, он связан с прогнозом, и большинство исследователей считают, что это связано с низким уровнем некроза миокарда.
Кроме того, повышенный уровень cTns наблюдается и у пациентов без СКВ при почечной недостаточности. Резкое повышение уровня cTns по сравнению с исходным уровнем ассоциируется с повышенной смертностью [7,8]. Повышение cTns у пациентов с почечной недостаточностью может быть связано со снижением почечного клиренса, хотя механизм неясен. Существует также гипотеза, что при почечной недостаточности повышенный уровень cTns исходит из скелетных мышц, однако доказательств этого недостаточно. Это повышение может также объясняться небольшим МИ, что было патологически подтверждено у пациентов с почечной недостаточностью. cTnT повышается незначительно, поскольку приблизительно 6-8% cTnT и 3-5% cTnI присутствуют в свободной форме в цитозоле, и свободные cTns высвобождаются в кровь раньше во время острого повреждения миокарда. cTnT, из-за своей большей молекулярной массы, присутствует в более свободной форме в цитозоле, чем cTnI, и поэтому повышается больше, чем cTnI. Поэтому он чаще повышается, чем cTnI.
В связи с такой кинетикой высвобождения и клиренса этих КМ в настоящее время рекомендуется использовать комбинацию из нескольких маркеров, что позволяет достичь почти 100% чувствительности в диагностике ОИМ. Ишемия миокарда, нестабильная стенокардия (НС) не может быть определена по маркерам некроза миокарда, таким как CK-MB и cTns, а для постановки диагноза AMI необходимы клинические доказательства наличия ACS[1].
(2) Модифицированный под ишемию альбумин
Ишемия-модифицированный альбумин (IMA) - это новый маркер ишемии, первый кардиологический маркер, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для выявления ишемии миокарда. IMA образуется в результате конформационного изменения N-концевого альбумина, вызванного низким рН среды во время ишемии, что проявляется в снижении способности сывороточных белков связывать экзогенные ионы кобальта (CO2+). Основные механизмы включают эндотелиальную и внеклеточную гипоксию, ацидоз, повреждение свободными радикалами, нарушение работы энергозависимого Na+-K+ насоса клеточной мембраны и увеличение содержания свободного CO2+. ИМА не только выявляет ишемию миокарда, но и быстро увеличивается после эпизода ишемии миокарда. Чувствительность значительно выше, чем у cTns, но положительное прогностическое значение низкое, и его клиническая специфичность должна быть подтверждена клиническими исследованиями. Bhagavan et al[9] сообщили, что чувствительность и специфичность АМП в сочетании с КТН для диагностики ишемии миокарда составили 88% и 94%, с положительной и отрицательной прогностической ценностью 92% и 91% соответственно, но способность АМП дифференцировать наличие МИ у пациентов с ишемией миокарда была низкой. IMA также является ранним и чувствительным индикатором преходящей ишемии при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА), который повышается в течение нескольких минут после ЧТКА и возвращается к исходному уровню через 6 ч. Он также может оценить коллатеральное кровообращение в коронарных артериях, связанных с ЧТКА[10] .
Aparci et al.[11] определили значение отсечения ИМА на уровне 477 Ед/мл с помощью анализа ROC-кривой. Чувствительность и специфичность этого значения в прогнозировании 1-летней смертности составили 70% и 82%, соответственно.
Повышение АМП также может наблюдаться у пациентов с опухолями, инфекциями, почечной болезнью в последней стадии, заболеваниями печени и церебральной ишемией. Хотя АМП может быть маркером для быстрого выявления СКВ, необходимы дальнейшие исследования.
2. сердечно-сосудистое воспаление и связанные с ним маркеры
Атеросклероз (АС) является воспалительным заболеванием, и считается, что весь процесс развития и разрыва атероматозной бляшки, приводящий к СКВ, является воспалительным ответом на травму. Эпидемиология подтвердила, что биомаркеры сыворотки крови, связанные с воспалением, такие как С-реактивный белок (CRP), металломатриксные протеазы (MMPs) и интерлейкин-6 (IL-6), повышены у пациентов с СКВ и используются в качестве предикторов будущих сердечно-сосудистых событий.
(1) С-реактивный белок
Цитокины и медиаторы воспаления, образующиеся в результате локальной воспалительной реакции в атероматозных бляшках, могут способствовать печеночному синтезу острофазовых реактантов, включая CRP, фибриноген и сывороточный амилоидный белок А, и исследования показали ассоциацию с повышенным сердечно-сосудистым риском. CRP играет модулирующую роль, активируя комплемент, способствуя фагоцитарной активности, стимулируя экспрессию тканевого фактора на поверхности моноцитов и другие иммуномодулирующие функции. Он играет важную роль в патофизиологии повреждения тканей и воспалительных реакций. Воспалительные клетки имеют рецепторы CRP, через которые CRP активирует клетки и повреждает кровеносные сосуды путем прямой инфильтрации или выработки цитокинов.
Поскольку уровень CRP у здоровых людей обычно составляет <3 мг/л, для скрининга на ССЗ используется высокочувствительный анализ [высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP)]. Для оценки риска CVD, hs-CRP <1,0 мг/л считается низким риском, от 1,0 до 3,0 мг/л - промежуточным риском и >3,0 мг/л — высоким риском. Если hs-CRP >10 мг/л указывает на наличие других воспалительных заболеваний, требуется дальнейшее рассмотрение. hs-CRP считается самым сильным предиктором сердечно-сосудистого риска, но широкое использование в клинической практике должно решить вопрос стандартизации анализов и референсных значений [12], а его текущая роль в клинической практике с точки зрения диагностики, прогноза или терапии нуждается в дальнейшем подтверждении.
Недавно опубликованное когортное исследование MONICA/KORA Augsburg показало, что hs-CRP >3,0 мг/л в два раза чаще, чем hs-CRP <1,0 мг/л у 3620 мужчин среднего возраста, предсказывал смертность от всех причин, смертельный исход от ССЗ и ИБС, с коэффициентами опасности (HR) 1,88, 2,15 и 1,74, соответственно. В другом исследовании, проведенном в той же когорте, за более чем 2 000 здоровых людей среднего возраста наблюдали в среднем в течение 11 лет и обнаружили, что уровни CRP и IL-6 были значительно выше в группе с началом ИБС по сравнению с теми, у кого ИБС не было, в то время как уровни IL-18 существенно не отличались между двумя группами, что позволяет предположить, что повышенные концентрации CRP и IL-6 в этой группе являются независимыми предикторами будущих событий ИБС [13]. Однако степень, в которой повышенные концентрации hs-CRP предсказывают развитие ССЗ, требует дальнейшего изучения, а воспалительный статус исследуемой группы будет влиять на его связь с событиями ССЗ. Повышенная концентрация hs-CRP (>10 мг/л), как правило, связана с воспалительным статусом, и даже в здоровых популяциях отмечается высокая частота воспалительного статуса. Повышенная концентрация CRP не линейно связана с событиями CVD, и оценка риска CVD должна проводиться с осторожностью [14].
(2) Металломатричные протеазы
Разрыв бляшки связан с воспалением, поскольку воспалительные клетки являются важными регуляторами стабильности бляшки. Воспалительные клетки могут вырабатывать такие вещества, как ММП, интерлейкины (ИЛ) и факторы некроза опухоли, которые, взаимодействуя, разрушают внеклеточный матрикс. Эндогенные ингибирующие факторы, называемые тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП), присоединяются к активному сайту ММПС для регулирования их активности. Моноциты/макрофаги выделяют ММП в зимогенном состоянии, а гладкомышечные клетки сосудов, Т-лимфоциты и эндотелиальные клетки выделяют цитокины, такие как ИЛ-1 и фактор некроза опухоли-альфа, которые оказывают стимулирующее действие на экспрессию генов ММП, которые специфически связываются с компонентами внеклеточного матрикса и разрушают его, ослабляя фиброзную шапочку бляшки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и способствуя их апоптозу. Blankenberg et al[15] обнаружили, что уровень MMPs в сыворотке крови был сильно связан с риском фатального развития ишемической болезни сердца независимо от других традиционных факторов риска ССЗ в исследовании 1127 пациентов с подтвержденным заболеванием коронарных артерий в течение 4 лет. .
У пациентов с AMI и ОА значительно повышены ММП-1, ММП-2 и ММП-9. Naruko et al [16] показали корреляцию между ММП-9 и будущей сердечно-сосудистой смертностью, с последствиями для сердечно-сосудистого прогноза после коррекции влияния других факторов воспаления, таких как CRP, фибриноген, IL-6 и IL-18.Robertson et al [17] измеряли концентрацию ММП-9 в плазме крови у пациентов с СКВ при чрескожном коронарном вмешательстве с использованием устройства дистальной защиты и показали локальное повышение концентрации ММП-9, ИЛ-6 и окси-ЛПНП в «криминальных» пораженных сосудах коронарных артерий, подтверждая тем самым их роль в качестве «распознающих» маркеров нестабильных бляшек. Повышение плазменных концентраций ММП-9, ИЛ-6 и окс-ЛПНП в сосуде-«нарушителе» коронарной артерии может быть связано с высвобождением нестабильной бляшки.
ММП-9 также полезен для оценки ремоделирования левого желудочка после ОИМ, а Сквайр и другие [18] сообщили об изменениях в функции желудочков после ОИМ с подъемом сегмента ST в зависимости от концентрации ММП-9 и TIMP-1. Напротив, TIMP-1 снижался с первого по пятый день после ОИМ. Более высокие концентрации MMP-9 свидетельствуют о большем левом желудочке и более высоких концентрациях мозгового натрийуретического пептида (BNP).
(3) Молекулы клеточной адгезии
Нормальный сосудистый эндотелий противостоит адгезии циркулирующих лейкоцитов, а раннее формирование атероматозной бляшки включает эндотелиальную недостаточность и агрегацию лейкоцитов. Молекулы адгезии, которые опосредуют взаимодействие между эндотелиальными клетками сосудов и лейкоцитами в нормальных условиях [например, молекула адгезии клеток сосудов (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии (ICAM-1), P-селектин, E-селектин и т.д.] не выражены или выражены недостаточно; в воспалительном ответе активированные лейкоциты прилипают к эндотелию сосудов и могут способствовать повреждению эндотелиальных клеток, дисфункции эндотелия сосудов через ряд механизмов, которые Это приводит к увеличению экспрессии ICAM-1 и других, и обширной инфильтрации макрофагов и Т-лимфоцитов в крови через эндотелий к эндотелию. VCAM-1 имеет специфическое сродство к моноцитам и Т-лимфоцитам, а липопротеин низкой плотности (ЛПНП) модифицируется путем окисления, гликирования, агрегации и образования иммунных комплексов, превращаясь в окси-ЛПНП, который фагоцитируется макрофагами и затем агрегируется в интиме с образованием липидов. Агрегации в интиме с образованием липидных бляшек и может увеличить экспрессию VCAM, вызывая воспаление, что приводит к усилению местного воспалительного клеточного ответа.19 Исследование PRIME[20] с участием 9758 здоровых мужчин, наблюдавшихся в течение 10 лет, показало, что возникновение таких событий, как стенокардия, смерть от ИБС и ОИМ, значительно коррелировало с повышением ICAM-1 и CRP.Guray et al[21 обнаружили, что экспрессия VCAM-1 была значительно увеличена при СКВ и в большей степени предсказывала стабильность бляшки.
Было показано, что другие молекулы, участвующие в клеточной адгезии, включая P-селектин и E-селектин, также коррелируют с прогнозом сердечно-сосудистого риска.
(4) Миелопероксидаза
Миелопероксидаза (MPO) является предвоспалительным активирующим ферментом в окислении ЛПНП, гемовой протеазой, синтезируемой в костном мозге и хранящейся в аспленофильных гранулах до того, как гранулоциты попадут в кровоток. MPO является наиболее многочисленным белком в нейтрофилах, моноцитах и некоторых макрофагах. Уровень MPO повышается в поражениях коронарной атеромы и в циркуляции вследствие инфильтрации, активации и дегрануляции большого количества моноцитов в коронарных бляшках и высвобождения большого количества MPO. Zhang et al [22] показали, что активность MPO была повышена в крови и лейкоцитах пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и что его активность значительно коррелировала со степенью ИБС (ОР 11,9), независимо от того. Факторы риска, такие как возраст, пол, курение, диабет, концентрация ЛПНП и количество лейкоцитов. Исследования показали, что MPO играет важную роль в окислении ЛПНП и что MPO имеет определенные перспективы в качестве предиктора сердечно-сосудистого риска и диагностики при подозрении на СКВ. Li et al[23] обнаружили градиент концентрации MPO в коронарной циркуляции и кровообращении тела у пациентов с СКВ, предполагая, что нейтрофилы выделяют внутриклеточные активные вещества по мере прохождения через сосудистое русло коронарного поражения, участвуя в местной воспалительной реакции на поражение и потребляя MPO, что приводит к снижению содержания MPO в крови, проходящей через коронарную циркуляцию, таким образом, предполагая, что MPO является лучшим индикатором местного воспаления в бляшках AS Это говорит о том, что MPO является хорошим индикатором локального воспаления в бляшках AS.
Cavusoglu et al [24] обнаружили, что исходный уровень MPO имеет существенное значение для долгосрочного прогноза пациентов с СКВ. В 2-летнем наблюдении за 193 пациентами с ОКС средний уровень MPO при поступлении пациента использовался в качестве предиктора отсечения (20,34 нг/мл). 88% пациентов без событий МИ были ≤20,34 нг/мл, тогда как 74% пациентов с событиями МИ были >20,34 нг/мл (p=0,024 9). Mocatta et al [25] обнаружили, что уровень MPO был выше между 24 ч и 96 ч после поступления у пациентов с AMI, чем в контрольной группе (55 нг/мл против 39 нг/мл, P<0,001). Значения LVEF были связаны с более высокой смертностью.
Однако, хотя MPO участвует в воспалительном процессе при CAD, поскольку активность нейтрофилов не индуцируется ишемией, MPO в лучшем случае является маркером нестабильности бляшки, а не маркером окислительного стресса или повреждения, и вряд ли является кардиоспецифичным.
Другими провоспалительными ферментами, связанными с повышенным сердечно-сосудистым риском, являются липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 и ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А.
3. Маркеры сердечной функции
BNP является членом семейства натриуретических пептидов и все чаще используется в лечении ССЗ с момента его открытия в 1988 году. BNP и N-pro-BNP наиболее подходят для диагностики пациентов с подозрением на сердечную недостаточность, а многоцентровое исследование Maisel [26] показало, что концентрация BNP высоко коррелирует с классом NYHA у пациентов с сердечной недостаточностью. Более того, BNP коррелировал с гемодинамическими параметрами, такими как конечное диастолическое давление левого желудочка (LVEDP) и давление сокращения легких (PCWP). Он самый высокий у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, умеренно повышен у пациентов с существующей дисфункцией левого желудочка без острого начала, и самый низкий у пациентов без сердечной недостаточности или недостаточности левого сердца. Значение отсечки 100 мкг/л имело чувствительность 90%, специфичность 76% и точность 83%, в то время как значение отсечки 50 мкг/л имело лучший исключающий эффект с отрицательной предсказательной ценностью 96%.
Поскольку BNP является нейрогормоном с коротким периодом полураспада (18-22 мин), его концентрация также может контролироваться для определения эффективности и прогноза. Tsutamoto et al [27] пришли к выводу, что класс сердечной функции NYHA, PCWP, LVEF, BNP и предсердный пептид (ANP) были независимыми факторами риска смерти у пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью, а анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера показал, что Berger et al [28] обнаружили, что BNP был независимым предиктором внезапной смерти (ВСС) по сравнению с ANP и эндотелином у 452 пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью с LVEF ≤35% в течение 3 лет наблюдения, при этом ВСС в группе BNP<130 пг/мл составил 1%, а в группе BNP>130 пг/мл — 19%. пг/мл составило 19% (p=0,0001).
Недавние исследования [29, 30] показали, что N-pro-BNP высоко коррелирует с концентрацией BNP в плазме крови и может быть более ценным, чем BNP, в диагностике сердечной недостаточности из-за его длительного периода полураспада (60-120 мин). Площадь под ROC-кривой для N-pro-BNP была выше, чем у BNP для LVEF ≤50 % (0,82 против 0,79), что делает N-pro-BNP более подходящим для диагностики сердечной недостаточности легкой и умеренной степени. Градиент между двумя концентрациями увеличивался в сердце, при этом N-pro-BNP был более выражен, и N-pro-BNP также превосходил BNP в прогностической оценке пациентов с сердечной недостаточностью.
Недавние исследования также показали, что BNP и N-pro-BNP могут быть использованы в прогностическом анализе пациентов с ИБС, имеющих стабильную сердечную функцию и заболевание.
4. Резюме
Все более широкое использование кардиологических биомаркеров позволило найти новые подходы и идеи для клинической диагностики, а их тесная связь с патофизиологией ССЗ сделала их востребованным диагностическим и прогностическим инструментом. Однако некоторые маркеры остаются спорными в клинических исследованиях из-за их недостаточной специфичности, и до сих пор нет достаточных данных, чтобы прояснить, являются ли некоторые маркеры участниками или «сторонними наблюдателями» при ХВДП, и являются ли их повышенные сывороточные или тканевые уровни инициаторами или вторичными факторами. В любом случае, биомаркеры появляются и развиваются на разных стадиях ХПН и стали «маркерами» ХПН. Изучение высокочувствительных и специфических биомаркеров сердца стало актуальной темой клинических исследований и показало определенную ценность в диагностике и прогнозе заболевания. Для подтверждения или проверки клинической значимости некоторых биомаркеров необходимы дальнейшие исследования.