Колоректальный рак — одно из самых распространенных заболеваний на сегодняшний день, ежегодно в мире диагностируется около 1,2 миллиона пациентов и более 600 000 умирают прямо или косвенно от колоректального рака. Его распространенность значительно варьируется от региона к региону и тесно связана с так называемым западным образом жизни. Заболеваемость колоректальным раком выше у мужчин, чем у женщин. Кроме того, заболеваемость колоректальным раком увеличивается с возрастом, например, средний возраст заболеваемости колоректальным раком в развитых странах составляет 70 лет.
Хотя генетические факторы являются факторами риска развития колоректального рака, большинство колоректальных раков являются диссеминированными и возникают как аденома-опухоль в течение многих лет.
Наиболее актуальными вариантами лечения колоректального рака являются хирургическое вмешательство, неоадъювантная лучевая терапия (если у пациента рак прямой кишки) и адъювантная химиотерапия (если у пациента рак толстой кишки III, IV стадии или рак толстой кишки II стадии высокого риска).
Что касается выживаемости, то у пациентов I стадии 5-летняя выживаемость составляет более 90%, в то время как у пациентов IV стадии выживаемость составляет лишь немногим более 10%. Было доказано, что эндоскопический скрининг или скрининг по крови эффективен для снижения заболеваемости и смертности от колоректального рака, однако организованный скрининг до сих пор не внедрен в большинстве стран.
1. эпидемиологический анализ
1.1 Заболеваемость и смертность
Колоректальный рак является одним из основных злокачественных новообразований у человека, занимая третье и четвертое место по уровню заболеваемости и смертности соответственно. Каждый год диагностируется 1,2 миллиона новых случаев заболевания, и более 600 000 пациентов умирают от колоректального рака. Заболеваемость колоректальным раком низка в возрастной группе до 50 лет, но увеличивается с возрастом. Средний возраст заболеваемости колоректальным раком в развитых странах составляет 70 лет.
Он более распространен в Европе, Северной Америке и Океании и менее распространен в Южной и Центральной Азии и Африке. Как показано на рисунке 1, стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости на миллион стандартного населения в 2008 году варьировались от 4,3 (Центральная Африка, мужчины) до 45,7 (Австралия и Новая Зеландия, мужчины) и от 3,3 (Центральная Африка, женщины) до 33 (Австралия и Новая Зеландия, женщины). Рисунок 1. Расчетные стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости колоректальным раком у мужчин, 2008 год.
Некоторые из первоначально стран с низким уровнем риска, такие как Испания, Восточная Европа и ряд стран Восточной Азии, оказались со стремительно растущими показателями заболеваемости внутри своих стран, которые были тесно связаны с так называемым западным стилем жизни. Напротив, в некоторых развитых странах, включая США, наблюдается устойчивое снижение заболеваемости колоректальным раком благодаря широкому применению колоректального скрининга и колоректальной полипэктомии.
В 2008 году стандартизированные по возрасту показатели смертности на миллион стандартного населения варьировались от 3,5 (Центральная Африка, мужчины) до 20,1 (Центральная и Восточная Европа, мужчины) и от 2,7 (Центральная Африка, женщины) до 12,2 (Центральная и Восточная Европа, женщины).
С 1980-х годов смертность от колоректального рака в некоторых развитых странах снижается благодаря раннему выявлению и лечению. Однако в районах с плохим доступом к медицинскому обслуживанию, таких как сельские районы Центральной и Южной Америки и Китая, смертность от колоректального рака все еще растет.
1.2 Прогноз
За последние несколько десятилетий показатели выживаемости при колоректальном раке улучшились во многих странах. В частности, 5-летняя выживаемость при колоректальном раке в некоторых странах с высоким уровнем дохода, таких как США, Австралия, Канада и некоторые европейские страны, достигла более 65%. Напротив, в некоторых странах с низким уровнем дохода это значение составляет менее 50%.
Ожидаемая выживаемость при колоректальном раке снижается с увеличением возраста на момент выявления заболевания. У молодых людей выживаемость выше у женщин, чем у мужчин.
Стадия заболевания при колоректальном раке является наиболее важным прогностическим фактором. Например, в период с 2001 по 2007 год 5-летняя выживаемость пациентов с различными стадиями колоректального рака в США составила 90,1% (I стадия), 69,2% (II и III стадии) и 11,7% (IV стадия), соответственно.
Факторы риска и профилактика
1.3 Факторы риска и профилактика
В отличие от рака легких, для большинства видов колоректального рака существует более одного фактора риска. Помимо возраста и пола, существует множество факторов риска, таких как семейная история колоректального рака, воспалительные заболевания кишечника, курение, чрезмерное употребление алкоголя, употребление большого количества красного переработанного мяса (в основном переработанного мяса четвероногих животных), ожирение и диабет (подробнее см. таблицу 1). Из всех этих факторов риска семейная история колоректального рака и воспалительные заболевания кишечника наиболее сильно связаны с колоректальным раком. Хотя других факторов риска теоретически можно избежать, в действительности они встречаются чаще и играют чрезвычайно важную роль в истории развития колоректального рака.
Новые данные свидетельствуют о том, что инфицирование бактериями Helicobacter pylori, Clostridium spp. и рядом других потенциально инфекционных агентов может быть связано с развитием колоректального рака.
Методы профилактики колоректального рака включают физические упражнения, использование заместительной гормональной терапии, прием аспирина и эндоскопию для удаления предраковых образований (аденом). Кроме того, некоторые исследования показали, что включение в рацион питания диеты, богатой фруктами, овощами, злаками и рыбой, оказывает профилактическое действие в отношении колоректального рака. Для людей с высоким уровнем липидов в крови применение статинов также полезно для снижения вероятности развития колоректального рака.
Наконец, некоторые эпидемиологические исследования показали отрицательную связь между уровнем витамина D и заболеваемостью колоректальным раком у людей. Однако механизм еще предстоит изучить.
Развитие колоректального рака также тесно связано с генетикой. Согласно результатам большого исследования близнецов, 34,35% риска развития колоректального рака можно отнести на счет генетических факторов. Этот генетический фактор включает семейный аденоматозный полипоз и наследственный неполипозный колоректальный рак (синдром Линча), в дополнение к семейной истории колоректального рака в традиционном понимании. Однако в ходе широкогеномных ассоциативных исследований было обнаружено все большее число однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), которые не сильно связаны с колоректальным раком. Мета-анализы показали, что SNP, связанные с колоректальным раком, составляют лишь небольшую часть риска развития колоректального рака и что они не преобладают при взаимодействии с известными факторами риска окружающей среды.
2. Патологическое стадирование
Колоректальный рак стадируется в зависимости от глубины местной инфильтрации (Т-стадия), наличия лимфатических метастазов (N-стадия) и наличия отдаленных метастазов (М-стадия). Лечение также определяется в зависимости от стадии заболевания. Хотя стадирование TNM по UICC может служить руководством для стандартизированного лечения и оценки прогноза в целом, ни то, ни другое не может быть достигнуто на индивидуальной основе (игривое заявление в контексте рекомендаций NCCN по лечению, которые идут рука об руку с индивидуальным лечением). . Это особенно актуально для пациентов со II и III стадиями по классификации UICC.
На самом деле, значительное число пациентов не получают пользы от химиотерапии. Поэтому улучшение информативных маркеров опухолей может помочь пациентам с высоким риском рецидива получить пользу от адъювантной терапии.
3. Молекулярный патогенез
Молекулярный патогенез колоректального рака заключается в генетических мутациях. Ряд исследований, проведенных в последние два десятилетия, показал, что мутации тесно связаны с прогнозом и вариантами лечения колоректального рака, в результате чего было разработано множество целевых методов лечения.
3.1 Аденома — последовательность рака
Атипичная гиперпластическая аденома является наиболее распространенным предраковым поражением толстой кишки, но для ее развития в рак толстой кишки часто требуется более 10 лет. Более 70% образований аденомы связаны с мутациями гена APC, что, по-видимому, указывает на то, что мутации гена APC тесно связаны с предраковым поражением рака толстой кишки. Кроме того, прогрессия аденомы в карциному обычно сопровождается активацией гена KRAS и подавлением экспрессии онкогена P53. Мутации в этих характеристиках часто сопровождаются изменениями в числе и структуре хромосом. (Например, мутации в гене APC возникают в результате генетической делеции 5q21 на хромосоме 5, а подавление экспрессии гена p53, как полагают, связано с генетической делецией 17p13.1 на хромосоме 17).
Однако более 15% спорадических колоректальных раков возникают в результате совершенно иного молекулярного патогенеза. Например, зубчатые поражения, которые являются типичными предраковыми поражениями такого рода, часто показывают метилирование локуса CpG и мутации в гене BRAF. Эти поражения довольно малозаметны, поэтому их часто трудно выявить во время колоноскопического скрининга.
Большинство колоректальных раков у пожилых людей, особенно у пожилых женщин с широкими зубчатыми аденомами, демонстрируют высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H).
3.2 Способ наследования
Примерно 3-5% случаев колоректального рака передаются по наследству. Наследственный колоректальный рак — это опухоль, которая заслуживает дальнейшего изучения молекулярных механизмов. Генетически опухоль в основном обусловлена инактивацией экспрессии важных онкогенов и генов репарации ДНК, а также мутациями в аллелях дикого типа.
Две наиболее распространенные формы наследственного колоректального рака — наследственный неполипозный рак толстой кишки (синдром Линча, предполагаемая частота аллелей 1:350 — 1:1700) и семейный аденоматозный полипоз толстой кишки (предполагаемая частота аллелей 1:10 000). Оба этих вида колоректального рака являются аутосомно-наследственными заболеваниями.
3.3 Дефекты репарации несоответствия и MSI-H
Колоректальные раки с дефицитом генов репарации несоответствия характеризуются накоплением множества генных делеций и ошибок инсерции, распределенных по хромосомным микросателлитам. Опухоли MSI-H имеют следующие особенности: локализация в проксимальном отделе толстой кишки; пациенты моложе 50 лет (генетический тип) или старше (диссеминированный тип); одновременное возникновение других опухолей; крупные локализованные поражения и небольшое количество органных метастазов.
Гистопатологическими особенностями MSI-H являются слабая или смешанная дифференцировка (гипердифференцировка) и плотная инфильтрация опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. 90% опухолей MSI-H характеризуются потерей экспрессии по крайней мере одного белка восстановления несоответствия ДНК.
Хотя инактивация генов восстановления несоответствий ДНК, по-видимому, ускоряет, а не инициирует развитие колоректального рака, точное время инициации восстановления несоответствий ДНК в развитии опухоли остается неизвестным.
4. Молекулярные маркеры, имеющие отношение к прогнозу и лечению
4.1 Нестабильность микроспутника
Помимо наследственного колоректального рака, выявление микросателлитной нестабильности может предоставить достоверную прогностическую информацию и ответ на лечение. Согласно систематической оценке пула из 32 исследований (всего 7642 пациента с колоректальным раком), пациенты с MSI-H имели лучший прогноз, чем пациенты с микросателлитной стабильностью (MSS) (коэффициент опасности 0,65 для общей выживаемости). Кроме того, пациенты с MSI не получают пользы от схем химиотерапии 5-FU, поэтому иринотекан является их базовым химиотерапевтическим препаратом. Однако этот результат все еще остается спорным. Эти результаты внесли свой вклад в продолжающиеся дебаты о том, следует ли проводить молекулярный анализ опухоли у больных колоректальным раком, получающих адъювантную химиотерапию.
4.2 Инфильтрация клеток иммунной системы
Фенотип MSI-H тесно связан с высокой плотностью инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Эта связь может быть обусловлена аутоантиопухолевым иммунным ответом, который может способствовать улучшению прогноза при колоректальном раке MSI-H. Было показано, что местная инфильтрация иммунными клетками является эффективным прогностическим фактором. Пациенты с колоректальным раком (независимо от стадии UICC), у которых наблюдается плотная инфильтрация CD45 R0-положительных и CD3-положительных лимфоцитов в центре поражения, могут иметь хороший прогноз. И наоборот, низкая инфильтрация лимфоцитами является независимым фактором плохого прогноза.
Поэтому в настоящее время предпринимаются национальные усилия по разработке новой иммунологической классификации для прогностического стадирования колоректального рака.
4.3 Мутации KRAS и других генов как прогностические показатели
Наиболее ярким примером молекулярного маркера является анализ гена KRAS, который рутинно тестируется у пациентов с метастатическим колоректальным раком. пациенты с мутациями KRAS в колоректальном раке плохо поддаются терапии против EGFR, что снижает эффективность монотерапии с 20% до 0%. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи между мутациями BRAF и EGFR. Эта новая система классификации, основанная на сложных мутациях и экспрессии, может быть использована для дифференциации пациентов для индивидуального планирования лечения.
В заключение следует отметить, что прогноз различных типов колоректального рака может быть определен с помощью молекулярного типирования; пациенты с MSI-H в целом имеют лучший прогноз, в то время как пациенты с метилированием в локусах MSS и CpG в целом имеют крайне плохой прогноз.
5. диагностика и стадирование
Колоректальный рак в основном диагностируется по гистологическим образцам, взятым при эндоскопии. 2-4% пациентов с диагнозом колоректального рака в обязательном порядке проходят полную колоноскопию или компьютерную томографию толстой кишки, чтобы исключить другие сопутствующие опухоли. Если это невозможно сделать до операции при радикальной резекции, визуализация толстой кишки должна быть проведена в течение шести месяцев после операции.
При раке прямой кишки точное местное стадирование при диагностике является обязательным и служит важной основой для неоадъювантного лечения. Помимо точного расстояния до анального отверстия, важна также степень инвазии опухоли. Ультразвуковая эндоскопия, как неинвазивный тест, может отличить, является ли опухоль инфильтрирующей или нет, и таким образом определить Т-стадию рака прямой кишки. Поэтому ультразвуковая эндоскопия является одним из дополнительных методов местного стадирования опухоли. Конечно, МРТ является наиболее надежной, но из-за воздействия радиации во время неоадъювантной терапии результаты любого из этих методов не являются на 100% надежными.
Отдаленные метастазы также являются важным показателем в диагностике колоректального рака. Примерно у 20% пациентов к моменту постановки диагноза колоректального рака уже развиваются отдаленные метастазы. Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов является печень. Поэтому всем пациентам с колоректальным раком необходимо проводить визуализацию печени для исключения метастазов.
Мета-анализ проспективных исследований показал, что КТ немного менее чувствительна, чем МРТ, для исключения метастазов в печень, особенно при поражениях менее 1 см в диаметре. Чувствительность абдоминального УЗИ намного ниже, чем первых двух. Однако использование ультрасонографии значительно повышает чувствительность, вплоть до уровня многослойной спиральной компьютерной томографии.
Во Франции 2,1% пациентов с недавно диагностированным колоректальным раком имеют метастазы в легких на момент постановки диагноза. Доля пациентов с раком прямой кишки примерно в три раза выше, чем с раком толстой кишки. Небольшие исследования с использованием КТ легких показали, что у 9-18% пациентов с раком прямой кишки имеются метастазы в легких. Хотя клиническая эффективность выявления метастазов в легких у пациентов с колоректальным раком до сих пор неизвестна. Однако для стадирования колоректального рака часто рекомендуется рентгенография. Учитывая частоту метастазов в легкие, имеет смысл проводить КТ легких у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки.
Хотя колоректальный рак может метастазировать и в другие органы, такие как кости и мозг, нет доказательств в пользу рутинного обследования этих органов. Кроме того, полученные данные не подтверждают необходимость проведения ПЭТ-КТ скрининга при отсутствии подозрений на отдаленные метастазы. Исследования показали, что хотя при использовании ПЭТ-КТ (по сравнению с КТ-скринингом) больше шансов обнаружить метастазы в печени и тем самым получить доступ к операции (или сократить до так называемой лапароскопической операции), они не влияют на выживаемость.
6. оценка и лечение
6.1 Роль междисциплинарной команды
Как и при других опухолях, колоректальный рак должен оцениваться многопрофильной командой. Мультидисциплинарная команда должна включать хирургов, онкологов, гастроэнтерологов, радиологов, патологов и радиотерапевтов. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов также необходимо участие гепатобилиарного или торакального хирурга.
Пациенты с колоректальным раком с отдаленными метастазами и пациенты с раком прямой кишки, нуждающиеся в неоадъювантной терапии перед местным иссечением, должны быть оценены перед началом лечения. Для тех пациентов с колоректальным раком без признаков отдаленных метастазов также достаточно послеоперационного обследования для проведения адъювантной терапии.
В заключение, оценка многопрофильной командой может уменьшить избыточную резекцию у пациентов с раком прямой кишки и увеличить частоту адъювантного лечения у пациентов с раком толстой кишки и хирургического вмешательства у пациентов с IV стадией. Одно исследование показало, что в Дании (где мультидисциплинарные команды имелись во всех больницах) увеличилось использование МРТ у пациентов и снизилась периоперационная смертность, но не было влияния на выживаемость.
6.2 Хирургия
Стандартной хирургической процедурой при лечении рака прямой кишки является тотальная резекция брыжейки прямой кишки, то есть удаление прямой кишки и периректальной брыжейки. Полная резекция брыжейки прямой кишки очень важна, так как при этом достигается полное удаление периректальных лимфатических узлов. Важность четких боковых краев (так называемых окружных краев) была продемонстрирована в нескольких исследованиях. Четкий окружной край обычно определяется как расстояние между опухолью и краем более 1 мм, что увеличивает риск местного рецидива и дистальных метастазов, если расстояние меньше или равно 1 мм. Если во время операции будет обнаружено, что опухоль распространилась за пределы брыжейки прямой кишки, объем резекции также необходимо будет увеличить.
Во время операции по удалению рака толстой кишки также удаляется и очищается очаг поражения вместе с соответствующими лимфатическими узлами. Объем операции определяется расположением опухоли и питающих ее кровеносных сосудов. Подобная резекция брыжейки прямой кишки при раке прямой кишки. Некоторые эксперты предлагают выполнять полную резекцию брыжейки при операции по удалению рака толстой кишки, в результате чего очищается большая часть брыжейки толстой кишки и лимфатических узлов. Однако риски и выгоды от этого должны быть подтверждены дальнейшими исследованиями.
Раньше открытая операция была единственным вариантом для пациентов с колоректальным раком. Однако лапароскопическая резекция стала альтернативным вариантом. Несколько мета-анализов показали, что лапароскопическая операция при радикальном раке прямой кишки дает долгосрочные результаты, соответствующие результатам открытой операции: меньшее количество пациентов, нуждающихся в переливании крови (3,4% против 12,2%); более быстрое восстановление функции кишечника (3,3 дня до первого опорожнения кишечника против 4,6 дня); и более короткое пребывание в больнице (9,1 дня против 11,7 дня). Конечно, лапароскопическая резекция занимает больше времени (208 минут: 167 минут) и является более дорогостоящей. Некоторые данные также рекомендуют использовать робототехнику для резекции рака прямой кишки, но для подтверждения этого необходимы дополнительные данные.
6.3 Неоадъювантное лечение
После появления тотальной резекции брыжейки прямой кишки значительно снизилась частота местных рецидивов после операции по поводу рака прямой кишки. Ван Гийн и его коллеги продемонстрировали, что неоадъювантная лучевая терапия с последующей тотальной резекцией брыжейки прямой кишки и неоадъювантная терапия у пациентов с колоректальным раком снижает частоту местных рецидивов опухоли (5%:11% в целом и 9%:19% на III стадии), демонстрируя важность неоадъювантной терапии.
Вопрос заключается в том, кого и как лечить. Пациенты I стадии не нуждаются в дополнительном лечении помимо операции, поскольку частота местных рецидивов у них низкая (около 3%), а польза от неоадъювантной терапии очень мала. Пациенты III стадии могут получить пользу от неоадъювантной терапии, тогда как польза от нее для пациентов II стадии неясна. В настоящее время общепризнано, что пациенты со стадией T4 и продвинутой стадией T3 (опухолевая инфильтрация брыжейки прямой кишки) могут получить пользу от неоадъювантной терапии. Однако до сих пор существуют сомнения в пользе неоадъювантной химиотерапии у пациентов с опухолями Т3, расположенными более чем в 1 мм от брыжейки прямой кишки (независимо от N-стадии). В настоящее время проводится испытание OCUM, которое должно продемонстрировать это.
Неоадъювантная терапия по сравнению с лучевой терапией, проводимой по графику, превосходит адъювантную терапию в том, что она снижает как частоту местных рецидивов, так и токсичность. Однако вопрос заключается в том, что эффективнее: короткий курс радиотерапии (5*5 Гр) или длительный курс радиотерапии (50,4 Гр) в сочетании с химиотерапией. В США и некоторых европейских странах предпочтение отдается длительной радиотерапии, в то время как в других европейских странах (например, Швеции, Норвегии, Нидерландах и т.д.) в основном используется короткокурсовая радиотерапия.
Радиотерапия короткими курсами обычно используется в сочетании с хирургическим вмешательством, и в этом случае редко возникает задержка. Поэтому короткокурсовая радиотерапия не приводит к значительному уменьшению опухоли. Для пациентов с опухолями T4 или T3, инфильтрирующими брыжеечную фасцию прямой кишки, которые хотят уменьшить опухоль, предпочтительным вариантом является длительная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией. В рандомизированном исследовании частота достижения перианнулярных краев была значительно ниже при длительной радиотерапии, чем при короткой радиотерапии (4%:13%).
Идеальный вариант лечения для пациентов с опухолями стадии Т3 пока не известен. Результаты первого рандомизированного исследования, сравнивающего короткокурсовую радиотерапию с длительной радиотерапией в сочетании с химиотерапией при раке прямой кишки стадии Т3, показали, что частота местных рецидивов была ниже при длительной радиотерапии в сочетании с химиотерапией, чем при короткокурсовой радиотерапии, особенно у пациентов с поражением дистального отдела прямой кишки, но разница не была статистически значимой. Другие данные также свидетельствуют о том, что длительная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией является предпочтительным методом лечения пациентов с поражением дистального отдела прямой кишки на стадии Т3. Однако у пациентов со стадией Т3 и поражением проксимального отдела прямой кишки короткокурсовая лучевая терапия более эффективна, если опухоль не инфильтрирует брыжеечную фасцию прямой кишки. В большинстве этих исследований использовался флуороурацил в сочетании с радиотерапией, но капецитабин также является хорошим вариантом.
Сроки проведения химиотерапии в сочетании с короткокурсовой радиотерапией и преимущества отсрочки операции в настоящее время изучаются во многих учреждениях. В большинстве исследований не было найдено доказательств того, что применение радиотерапии изменяет частоту дистального метастазирования и общую выживаемость.
Данные о роли неоадъювантной терапии в лечении распространенного рака толстой кишки остаются недостаточными. Исследование, включавшее 150 пациентов, получивших радиотерапию на местнораспространенных стадиях, показало, что предоперационная химиотерапия целесообразна. Токсичность и периоперационные осложнения предоперационной химиотерапии были приемлемыми, а у пациентов наблюдалось значительное увеличение частоты резекции R0 (p=0,002). Однако для того, чтобы сделать такой вывод, необходимо больше данных рандомизированных исследований.
6.4 Адъювантное лечение
У пациентов с раком толстой кишки III стадии риск рецидива составляет 15-50%. Поэтому адъювантная химиотерапия рекомендуется всем пациентам с раком толстой кишки III стадии, перенесшим радикальную операцию и не имеющим существенных противопоказаний. Режимы химиотерапии, содержащие фторурацил, могут снизить частоту рецидивов на 17% и увеличить общую выживаемость на 13-15%. Кроме того, капецитабин в качестве перорального средства для флуороурацила сравним с внутривенными препаратами.
Для улучшения выживаемости без болезни и общей выживаемости в нескольких крупных проспективных исследованиях пробуют использовать оксалиплатин с флуороурацилом или капецитабином. Добавление оксалиплатина позволило увеличить 5-летнюю выживаемость без болезни на 6,2-7,5% и общую выживаемость на 2,7-4,2% у пациентов с раком толстой кишки III стадии.
Однако суб-исследование этого исследования показало, что оксалиплатин был полезен только для пациентов моложе 65 или 70 лет. Другие исследования показали, что добавление бевацизумаба или цетуксимаба к схеме лечения, содержащей оксалиплатин, не влияет на выживаемость без болезни. Кроме того, использование иринотекана в комбинации с флуороурацилом не приносит пользы и повышает токсичность препарата.
Выживаемость без болезни и общая выживаемость при раке толстой кишки II стадии лучше, чем при раке толстой кишки III стадии, а польза адъювантной химиотерапии для выживаемости не так велика. По этой причине адъювантная химиотерапия обычно рекомендуется пациентам со II стадией, которые также имеют факторы высокого риска рецидива (например, стадия T4, наличие перфорации, предшествующая непроходимость кишечника во время операции, менее 12 очищенных лимфатических узлов и т.д.). В исследовании Quasar химиотерапия фторурацил-содержащим режимом после радикальной резекции у пациентов со II стадией снизила смертность от всех причин (относительный риск 0,82). Другими словами, если предположить, что 5-летняя смертность этих пациентов без химиотерапии составляла 20%, то химиотерапия с использованием фторурацил-содержащего режима увеличила бы ее на 3,6%.
6.5 Лечение после развития отдаленных метастазов
Исследования в области лечения колоректального рака с отдаленными метастазами фактически выходят за рамки данной статьи. В целом, для тех метастазов в печени или легких, которые поддаются резекции, хирургическая резекция рекомендуется в первую очередь. При нерезектабельных метастазах, с другой стороны, следует проводить паллиативную химиотерапию. Химиотерапевтические подходы к колоректальному раку прошли долгий путь развития, включая препараты, подавляющие действие эндотелиальных клеток сосудов (бевацизумаб и афлиберцепт), моноклональные антитела, подавляющие эпидермальный фактор роста (цетуксимаб и панитумумаб) и ингибиторы протеинкиназы (регофениб). Из них цетуксимаб и панитумумаб обычно используются в составе комбинированной терапии для пациентов с RAS без мутаций (дикого типа).
С развитием комбинированных режимов химиотерапии некоторые исследования показали, что медиана выживаемости пациентов, у которых развились отдаленные метастазы, превысила 20 месяцев. Некоторые пациенты с метастазами в печени, диагностированными как неоперабельные, после химиотерапии становятся хирургически резектабельными, и около 30% из них имеют выживаемость без болезни до 5 лет. Схема и интенсивность химиотерапии во многом зависит от возраста пациента, сопутствующих заболеваний и степени прогрессирования опухоли.
7. Профилактика
7.1 Первичная профилактика
Снижение факторов риска развития опухолей и увеличение мер профилактики опухолей являются частью первичной профилактики. Среди этих факторов риска — курение, употребление алкоголя, ожирение и некоторые распространенные хронические заболевания.
Хотя некоторые рандомизированные исследования показали химиопрофилактический эффект некоторых препаратов (таких как аспирин и заместительная гормональная терапия) при колоректальном раке, их побочные эффекты не позволяют использовать их для профилактического лечения людей с высоким риском колоректального рака. Обсервационное исследование показывает, что витамин D является перспективным кандидатом для химиопрофилактики колоректального рака. Однако для подтверждения конкретных эффектов необходимы дополнительные рандомизированные исследования.
7.2 Вторичная профилактика
Большинство видов колоректального рака развивается медленно, и раннее выявление позволяет избавиться от него хирургическим путем. Поэтому вторичная профилактика колоректального рака заключается в раннем выявлении и ранней резекции. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что ежегодный скрининг на наличие скрытой крови в кале снижает смертность от колоректального рака на 16%.
Некоторые обсервационные исследования показали, что колоноскопия связана с большим снижением заболеваемости и смертности от колоректального рака, однако рандомизированные испытания этих исследований начались совсем недавно, и для окончательных выводов потребуется время до середины 2020-х годов.
Было доказано, что анализ кала на оккультную кровь с использованием традиционной химии снижает смертность от колоректального рака. Однако этот метод высокоспецифичен и малочувствителен, особенно при скрининге аденом толстой кишки. За последние 30 лет иммунохимическое определение гемоглобина человека в фекалиях постепенно вытеснило традиционный химический метод. Он получил большее признание благодаря своей высокой чувствительности при скрининге как колоректального рака, так и колоректальных аденом. Кроме того, иммунохимические методы могут быть автоматизированы и стандартизированы для количественного измерения, что делает тест более стандартизированным и простым; а их специфичность в обнаружении человеческого гемоглобина позволяет им избежать вмешательства пищи, так что пациентам не нужно ограничивать свой рацион при прохождении иммунохимического тестирования на фекальную оккультную кровь.
Несколько модельных исследований оценили эффективность и преимущества скрининга колоректального рака. Скрининг на фекальную оккультную кровь обычно требуется ежегодно или раз в два года для людей старше 50 лет, а сигмоидоскопия — раз в пять лет (или фиброоптическая колоноскопия — раз в десять лет). Исследования показали, что каждый инструмент скрининга является эффективным и экономически выгодным. Однако наиболее экономически эффективная программа скрининга должна быть разработана с учетом местных условий (например, заболеваемости колоректальным раком, методов лечения и т.д.).
В настоящее время основные исследовательские усилия сосредоточены на неинвазивном скрининге крови или кала. Примеры включают метилирование ДНК в крови, белковые маркеры и анализ фекальной ДНК. Хотя эти варианты развиваются быстрыми темпами, до сих пор они не выдерживают конкуренции с точки зрения диагностических характеристик и экономической эффективности по сравнению с традиционными методами. В большом количестве исследований также изучаются альтернативные методы визуализации. Такие как компьютерная томография и капсульное эндоскопическое обследование. Однако до сих пор они не были конкурентоспособными с точки зрения экономической эффективности. Существуют также радиационные ограничения при использовании КТ для первичного скрининга. Тем не менее, компьютерная томография толстой кишки остается методом выбора, когда колоноскопия недоступна (например, при стриктурах кишечника).
Основываясь на имеющихся данных, руководство рекомендует начинать скрининг колоректального рака в возрасте 50 лет с ежегодным или двухгодичным скринингом на наличие окклюзионной крови в кале и сигмоидоскопией (или фиброоптической колоноскопией) каждые пять лет. Колоноскопия обязательна для пациентов с положительной фекальной оккультной кровью. Аденомы, зубчатые аденомы, большие гиперпластические полипы (>1 см), смешанные полипы и гиперпластические полипы, расположенные в проксимальном отделе толстой кишки, должны быть удалены хирургическим путем, если они были обнаружены при колоноскопии.
Если есть дополнительные факторы риска, например, у родственников первой степени родства диагностирован колоректальный рак, скрининг необходимо начинать раньше (например, начинать в 40 лет или на 10 лет раньше, если он начался у самого молодого ближайшего родственника). Для семей с высоким риском (с семейной историей аденоматозного полипоза, наследственного неполипозного рака толстой кишки или воспалительного заболевания кишечника) руководство рекомендует более специализированную и строгую программу профилактики в раннем возрасте.
Эксперты согласны с тем, что программы скрининга должны быть организованы и включать персональное приглашение, тестирование и контроль качества. Однако подавляющее большинство стран пока не располагают возможностями для их реализации.
7.3 Третичная профилактика
Рандомизированные исследования по третичной профилактике очень скудны. Тем не менее, существуют некоторые доказательства того, что физические упражнения могут улучшить качество жизни пациентов с колоректальным раком. Новые данные свидетельствуют о том, что курение может способствовать прогрессированию заболевания и снижению общей выживаемости. Поэтому для пациентов с колоректальным раком очень важно бросить курить.
Существуют также данные о том, что аспирин может улучшать прогноз определенных подгрупп колоректального рака. Для уточнения третичной профилактики колоректального рака необходимы дополнительные клинические испытания и эпидемиологические исследования.