Колоректальный рак — одна из злокачественных опухолей с самыми высокими показателями заболеваемости и смертности в мире. По данным ВОЗ доктора Паркина [1.2] и других авторов, число вновь диагностированных случаев колоректального рака в мире в 2002 году составило 1,02 миллиона, что соответствует 3-му месту по заболеваемости, и 529 000 смертей, что соответствует 4-му месту по смертности. В западных странах смертность от колоректального рака занимает 2-е место по смертности среди онкологических больных. В последние годы заболеваемость колоректальным раком растет, и его 5-летняя заболеваемость занимает 3-е место среди злокачественных опухолей. Ежегодная заболеваемость колоректальным раком в Китае составляет 150 600 случаев, а ежегодное число смертей — 86 100. Колоректальный рак занимает 5-е место по заболеваемости и смертности среди злокачественных опухолей в Китае, а у женщин — 6-е место (ВОЗ, 2002). Растет как заболеваемость, так и смертность. В «Наброске плана профилактики и борьбы с раком в Китае (2004-2010 гг.)», обнародованном Министерством здравоохранения в декабре 2003 года, колоректальный рак занял 5-е место среди 8 злокачественных опухолей, перечисленных в качестве приоритетных для профилактики и борьбы. Колоректальный рак по-прежнему является одной из основных злокачественных опухолей, подлежащих профилактике и лечению в разных странах.
I. Исследование этиологии колоректального рака
В последнее десятилетие, с развитием исследований генов и генетических механизмов, связанных с колоректальным раком, и появлением множества новых родственных генов, понимание генетических механизмов колоректального рака улучшилось.
Возникновение и развитие колоректального рака — это сложный процесс, регулируемый множеством генов и этапов, который часто связан с неконтролируемой клеточной пролиферацией и апоптозом, с участием онкогенов, онкогенов, генов репарации несоответствий и некоторых модифицирующих генов.
1. онкогены
Большинство мутаций в гене Ras происходит в гене K-Ras, на долю которого приходится около 50% больных колоректальным раком [3]. Когда нормальные клетки стимулируются рецептором фактора роста, белок Ras отделяется от GDP и связывается с GTP. Активированный белок RAS P21 передает сообщение фактора роста в ядро через Raf-1 и стимулирует путь MAPK, в то время как GTP гидролизуется до GDP и P21 инактивируется. В отличие от этого, белковый продукт мутантного гена Ras не гидролизует связанный с ним GTP, и белок RAS остается в активированном состоянии, продолжая стимулировать пролиферацию клеток. Мутации в гене Ras также обнаруживаются в нормальных эпителиальных клетках, прилегающих к опухолевой ткани, что позволяет предположить, что мутации Ras являются ранним событием в колоректальном канцерогенезе. Наличие различных мутаций Ras в одной и той же опухоли указывает на то, что существует множество условий, которые приводят к мутациям Ras. В то же время мутировавший Ras может понижать регуляцию онкогена COX-2. Мутации активации гена K-Ras высоко коррелируют с метилированием промоторной области онкогена P16[3]. Активация гена Ras функционирует через три пути трансдукции, RAS/Raf, RAS/P I3 — K и RAS/RAL[4].
2. Онкогены
Ген p53: мутации гена p53 присутствуют в 75% спорадических колоректальных раков, и частота мутаций коррелирует со злокачественным биологическим поведением опухоли. Варианты гена p53 связаны со степенью дифференцировки колоректального рака, наличием или отсутствием метастазов в печень или метастазов в лимфатические узлы и стадией Дюкса, что имеет важное значение для прогноза пациентов[5].
Ген APC (adenomatous polyposis coli) находится в 5q21 и является причиной семейного аденоматозного полипоза (FAP), при котором происходит мутация или потеря гена, а также присутствует у 35-60% пациентов без семейной истории колоректального рака. Он является лимитирующим фактором в развитии колоректального рака.
Было показано, что другие онкогены, такие как TGFβIIR, DCC и MCC (мутировавшие при колоректальном раке), также связаны с развитием колоректального рака.
3. гены репарации несоответствий (ген m isma tch repa ir, ген MMR)
Гены MMR, включая hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1, hPMS1 и hPMS2, считаются «генами-смотрителями», отвечающими за стабильность генома; мутации в этой системе могут привести к увеличению частоты мутаций во всех генах, включая ген APC, что в конечном итоге приводит к развитию колоректального рака. Изменения микросателлитной последовательности, вызванные мутациями MMR, известны как микросателлитная нестабильность (MSI) и обычно могут быть исправлены некоторыми белками репарации несоответствия. Однако в некоторых опухолях мутации в генах репарации несоответствий, приводящие к снижению функции белков репарации несоответствий, могут привести к нарушению репарации [6]. В основе генетического патогенеза наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) лежит микросателлитная нестабильность, то есть рецидивирование несовпадающих последовательностей, а в семье HNPCC имеются мутации по крайней мере в одном из известных генов MMR. Мутации в гене MMR также являются причиной от 15% до 20% спорадических колоректальных раков [8]. Мутации генов репарации несоответствий могут также приводить к аллельным мутациям в Bax, гене, играющем центральную роль в апоптотическом пути.
4. гены-модификаторы
Помимо упомянутых выше генов, многие другие гены играют важную роль в колоректальном канцерогенезе. COX-2 является одним из двух членов семейства COXs (циклооксигеназ), которые сверхэкспрессируются в клетках рака толстой кишки, а клетки рака толстой кишки, сверхэкспрессирующие COX-2 в системах культуры ткани, продуцируют факторы, способствующие ангиогенезу. Наличие антагонистов этого гена делает COX — 2 еще более важным.
Ядерные рецепторы пероксисомных пролифераторов-активаторов (PPARs): подтип PPARs, PPARs-γ, экспрессируется на высоком уровне в клетках колоректального рака. Количество опухолей толстой кишки значительно увеличивалось после введения лиганда PPARs-γ у мышей, предрасположенных к опухолям кишечника. Также было показано, что повышенная активация PPARs-γ связана с мутациями в гене APC.
Хирургическое лечение колоректального рака
1.Радикальная хирургия
В настоящее время методом первого выбора лечения колоректального рака по-прежнему является радикальная операция, но ее терапевтический эффект недостаточно хорош, и за последние 30 лет он существенно не улучшился.
Американское онкологическое общество Cutler провело статистический анализ 25 000 случаев данных о раке толстой кишки, хирургическое лечение рака толстой кишки 5-летняя выживаемость с 1940 по 1960 год от 48% до 56%, рака прямой кишки от 44% до 50%. Исследовательский центр клинических испытаний при Оксфордском университете, Великобритания, собрал данные по всем клиническим рандомизированным методам лечения колоректального рака за период 1960-1987 гг. из 97 групп 154 исследований, содержащих более 32 000 случаев по всему миру. Выживаемость в течение 3 лет составила 74% для колоректального рака и 65% для рака прямой кишки; 5-летняя выживаемость составила 56,1% и 45,1% соответственно. Недавно в большом количестве случаев сообщалось о 5-летней выживаемости около 70% (рак толстой кишки) и 50% (рак прямой кишки) [9].
2. Лапароскопическая хирургия
С тех пор как в 1990 году была выполнена первая в мире лапароскопически-ассистированная резекция рака толстой кишки, лапароскопия все чаще демонстрирует свои преимущества в колоректальной хирургии. Увеличение лапароскопического изображения позволяет более четко идентифицировать важные структуры, такие как кровеносные сосуды и нервы, и проводить более точные манипуляции, особенно в хирургии таза, что не имеет аналогов в открытой хирургии.
По результатам современных исследований, большинство ученых считают лапароскопическую хирургию безопасной и эффективной. Независимо от того, лапароскопическая или открытая операция используется для лечения больных колоректальным раком, послеоперационный рецидив опухоли и долгосрочная выживаемость определяются тем, насколько операция соответствует принципу радикальной резекции при колоректальном раке без опухоли. Крупные рандомизированные контролируемые исследования показали, что лапароскопия позволяет достичь тех же результатов лечения, что и открытая операция.
Результаты РКИ CLASICC (обычная и лапароскопическая ассистированная хирургия при колоректальном раке), проведенного Медицинским исследовательским советом (MRC) в 27 медицинских центрах Великобритании, показали, что у пациентов в группе лапароскопической хирургии время восстановления функции кишечника и возвращения к обычному питанию было таким же, как и в группе открытой хирургии, но средняя продолжительность пребывания в стационаре была меньше, чем в группе открытой хирургии [10]. Показатели заболеваемости и смертности в стационаре были практически одинаковыми в двух группах. Результаты РКИ, проведенного исследовательской группой COST (Clinical Outcomes of Surgical Therapy) в США, в которое были включены 863 пациента с раком толстой кишки (435 в лапароскопической группе и 428 в открытой группе) из 48 медицинских центров [11], показали, что периоперационное восстановление в лапароскопической группе было лучше или не хуже, чем в открытой группе: в лапароскопической группе было более короткое пребывание в больнице (P < 0. 001) и меньше послеоперационной анальгезии (P = 0. 02); общий уровень осложнений и периоперационная смертность в обеих группах не были значительно выше, чем в открытой группе. Общая частота осложнений и периоперационная смертность существенно не отличались между двумя группами (P = 0. 64, P = 0. 40). Хотя частота интраоперационных осложнений оказалась выше в лапароскопической группе, чем в открытой (1,8% против 0,2% при интраоперационном кровотечении, 1,4% против 0,5% при повреждении кишечника, 0% против 0,5% при повреждении селезенки и 0,7% против 0,7% при других интраоперационных осложнениях), не было значительной разницы в общей частоте интраоперационных осложнений (3,7% против 1,9%, P = 0. 10), также не было значительной разницы в общей частоте послеоперационных осложнений между двумя группами (18,7% против 18,6%, P = 0. 98). Основываясь на результатах многоцентрового проспективного клинического исследования COST с большой выборкой, Американское общество хирургов толстой и прямой кишки (ASCRS) и Общество американских гастроинтестинальных эндоскопических хирургов (SAGES) в 2005 году подписали совместное заявление о том, что при излечимом раке толстой кишки лапароскопическая колэктомия, выполненная опытными хирургами, является одним из самых эффективных методов лечения. можно добиться таких же показателей выживаемости в связи с опухолью, как и при открытой операции. Аналогичные результаты были получены и в некоторых других зарубежных исследованиях. Lujan et al [12] провели одноцентровое ретроспективное исследование, включившее 102 пациента, перенесших лапароскопическую операцию по поводу колоректального рака, с периодом наблюдения от 1 до 111 месяцев, в среднем 64,4 месяца, и их 5-летняя выживаемость для пациентов с I, II, III и IV стадиями TNM составила 73%, 61%, 55% и 0%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями выживаемости Национальной базы данных по раку (NCDB). Соответствующие показатели выживаемости в Национальной базе данных по раку (NCDB) составили 70%, 60%, 44% и 7% соответственно; Leroy et al [13] провели проспективное клиническое исследование лапароскопической радикальной резекции рака прямой кишки с периодом наблюдения от 6 до 96 месяцев, в среднем 36 месяцев. Эти результаты в целом были сопоставимы с результатами открытых операций; Lacy et al [14] в Испании провели клиническое исследование РКТ, включавшее 219 случаев резектабельного рака толстой кишки с периодом наблюдения от 27 до 85 месяцев и медианой 43 месяца. Хотя разница в общей выживаемости между двумя группами была незначительной (P = 0. 16), выживаемость, связанная с опухолью, была значительно выше в лапароскопической группе, чем в открытой группе (P = 0.02); при раке толстой кишки на стадии TNM I и II разница в показателях рецидива и выживаемости между двумя группами была незначительной, но при раке толстой кишки на стадии TNM III показатели рецидива, общей и связанной с опухолью выживаемости были лучше в лапароскопической группе, чем в открытой группе (P = 0.04, P = 0.02, и P = 0.006). Патанкар и др [15], США, провели проспективное нерандомизированное контролируемое клиническое исследование 344 (по 172 в лапароскопической и открытой группах) операций по поводу колоректального рака за 10-летний период с периодом наблюдения от 3 до 128 месяцев, в среднем 52 месяца; разница в частоте послеоперационных местных рецидивов между лапароскопической и открытой группами была незначительной (3,5% против 2,9%, P = 0,76). Следует отметить, что 1,7% (3) рецидивов в лапароскопической группе были инцизионными, рецидивами опухоли с проколами; разница в частоте отдаленных метастазов между двумя группами не была значительной (P = 0,61), как и разница в общей выживаемости между двумя группами (P = 0,23); проспективное, нерандомизированное, контролируемое клиническое исследование Feliciotti et al [16] в Италии показало, что разница в долгосрочной выживаемости между лапароскопическим и открытым радикальным лечением рака толстой кишки не была значительной. значительный. Результаты проспективного исследования 74 лапароскопических и 75 открытых пациентов с последующим наблюдением от 36 до 96 месяцев (в среднем 48,9 месяцев) показали, что различия в местном рецидиве, частоте гетерохронных отдаленных метастазов и кумулятивной выживаемости между лапароскопической и открытой группами были незначительными (P = 0,105, 0,563, 0. 513); результаты проспективного исследования Poulin et al [17] в Канаде показали, что лапароскопическая операция при раке прямой кишки на I-III стадии TNM была незначительной. В проспективном исследовании Poulin et al [17], проведенном в Канаде, 5-летняя выживаемость после лапароскопической радикальной резекции (ТМЕ) при раке прямой кишки I-III стадии составила 72,1%, при этом частота местных рецидивов составила 4,3%, а рецидивов в месте прокола не было. В целом это сопоставимо с результатами открытой хирургии. В Китае было проведено несколько небольших выборочных, одноцентровых, ретроспективных исследований промежуточных и долгосрочных результатов лапароскопического радикального лечения колоректального рака; о крупных выборочных, многоцентровых, проспективных исследованиях не сообщалось, как и о РКИ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение лапароскопической резекции является безопасным, без существенных различий в результатах недавнего и долгосрочного наблюдения по сравнению с открытой операцией. Tan Min et al [19] сообщили о 78 случаях лапароскопической резекции колоректального рака с периодом наблюдения от 2 до 60 месяцев и кумулятивной выживаемостью 95,0%, 68,8% и 58,8% для пациентов с опухолевыми стадиями Dukes B, C1 и C2, соответственно; Fu Wei et al [20] сообщили о результатах долгосрочного наблюдения за девятью случаями лапароскопической комбинированной абдоминоперинеальной резекции рака прямой кишки (пять случаев со стадией Dukes B и четыре случая со стадией C). Время наблюдения варьировалось от 40 до 94 месяцев, медиана составила 80 месяцев, 5-летняя выживаемость - 77,8%, рецидивов опухоли в области отверстия не выявлено; Zheng Minhua et al [21] сравнивали радикально резектабельный рак толстой кишки, неслучайно разделенные на две группы (30 случаев в лапароскопической группе и 34 случая в открытой группе), время наблюдения составило от 8 до 36 месяцев, метастазы при имплантации в обе группы отсутствовали, 3-летняя кумулятивная выживаемость была незначительной ( Не было существенной разницы в 3-летней кумулятивной выживаемости (84% против 84%, P > 0,05); Guan Jinghong [22] и Du Yanfu [23,24] сообщили о 80 и 137 случаях лапароскопической хирургии колоректального рака, соответственно, со средним сроком наблюдения около 1 года, при этом не было отмечено ни разрезов, ни имплантации опухоли через «тычок», что также позволило получить лучшие результаты по выживаемости.
III. Химиотерапия при колоректальном раке
Около 30% новых случаев колоректального рака прогрессируют или метастатически поражаются (примерно у 20% пациентов имеются метастазы в печени), и еще в 20-30% случаев после операции возникают рецидивы или метастатические поражения. В конечном итоге, 50% случаев будут классифицированы как прогрессирующий или метастатический колоректальный рак. Прогноз для таких случаев крайне неблагоприятный, и это также является причиной того, что 5-летняя выживаемость колеблется в районе 50%. Очевидно, что изменить прогноз только за счет расширения резекции не представляется возможным. В настоящее время химиотерапия является основным средством лечения таких пациентов.
Колоректальный рак является относительно чувствительной к химиотерапии опухолью, и достижения в области химиотерапии колоректального рака за последнее десятилетие повысили эффективность химиотерапии при прогрессирующем колоректальном раке. Химиотерапия прогрессирующего колоректального рака включает предоперационную, интраоперационную и послеоперационную адъювантную химиотерапию. Наиболее эффективные препараты включают 5-фторурацил, капецитабин, камптотецин, оксалиплатин и т.д. Хорошую эффективность показали также таргетные препараты Авастин и Цетуксимаб.
1. Препарат выбора, 5-ФУ
В течение многих лет 5-ФУ был препаратом выбора для лечения распространенного колоректального рака. 5-ФУ в комбинации с тетрагидрофолиевой кислотой (ТФК) признан во всем мире в качестве стандартного лечения первой линии при прогрессирующем или метастатическом колоректальном раке, эффективность которого составляет около 30-40%. Кроме того, несколько новых агентов, таких как оксалат платины (Оксалиплатин, L-OHP), иринотекан (CPT-11), капецитабин (Xeloda) и гидроксилкамптотецин (HCPT), с хорошими результатами в одиночку, были использованы в комбинации с 5 C Fu/CF Предварительные результаты применения этой комбинации обнадеживают.
Кселода, также известная как капецитабин, предшественник 5-ФУ, является фторпиримидиновым дезоксинуклеозидокарбаматом, который назначается перорально и имитирует непрерывное внутривенное введение 5-ФУ. Эффективность Кселоды в лечении распространенного или рецидивирующего колоректального рака и рецидивирующего метастатического рака молочной железы была показана в национальных и международных исследованиях [25,26]. Он по крайней мере так же эффективен, как 5-Fu/CF (схема Майо) при лечении распространенного колоректального рака, и даже Xeloda эффективна, когда 5-Fu/CF неэффективна. Клинические испытания препарата X-ACT были начаты в ноябре 1998 года. К ноябрю 2001 года в программе участвовали 164 медицинских центра, и 1 987 больных (рак толстой кишки стадии С по Дьюксу) были случайным образом распределены на две группы: группа Кселоды — пероральный прием Кселоды 1 250 мг/м2 в сутки с 1 по 14 день, перерыв на 7 дней, каждый курс лечения в течение 3 недель, всего 8 курсов5 ; группа C Fu/CF —CF 20 мг/м2 5 — Fu 425 мг/м2 IV qdd1 — 5 в течение 4 недель на 6 курсов лечения. Основным наблюдением была выживаемость без болезни (DFS) после операции. При среднем сроке наблюдения 4,3 года (51 месяц) к 2005 году результаты показали, что Xeloda была по крайней мере столь же эффективна, как и 5-Fu/CF (3-летняя выживаемость без болезни составила 64,2%). Однако в качестве адъювантной химиотерапии безрецидивная выживаемость была выше, чем при использовании 5-Fu/CF, а токсические побочные эффекты (например, диарея, тошнота, рвота, гастрит, алопеция, снижение лейкоцитов) встречались реже, чем при использовании 5-Fu/CF, за исключением синдрома «рука-нога» и гипербилирубинемии (P<0,001) [27]. Поскольку Кселода эквивалентна 5-ФУ/КФ, в клинической практике также широко используется схема Кселокс, т.е. Кселода плюс Оксалиплатин. 5-Fu/CF плюс Оксалиплатин также показали свою эффективность в лечении рака толстой кишки на ранней стадии, а схема FOLFOX4 в настоящее время является стандартным адъювантным лечением рака толстой кишки. В октябре 1998 года было начато многоцентровое международное исследование адъювантного лечения оксалиплатином/5-Fu/CF после операции при раке толстой кишки II и III стадии (исследование MOSAIC). Всего к январю 2001 года в исследование было включено 2246 пациентов, в нем приняли участие 146 больниц в 20 странах. Контрольная группа получала CF 200 мг/м2 в течение 2 часов, затем 5-Fu 400 мг/м2 внутривенно, а затем 5-Fu 600 мг/м2 в течение 22 часов непрерывной внутривенной инфузии в течение 2 дней, 14 дней за цикл. В дополнение к вышеуказанному режиму в первый день в течение 2 часов в исследуемую группу был добавлен оксалиплатин 85 мг/м2. Предварительные результаты MOSAIC, представленные на ASCO 2004, показали, что в исследуемой группе наблюдалась лучшая 3-летняя выживаемость без болезни - 78,2% по сравнению с контрольной группой (72,9%) и снижение риска рецидива на 23%. В 2005 году De Gramont и др. также сообщили о результатах 4-летнего наблюдения: при медиане наблюдения 48,6 месяцев у пациентов III стадии в группе FOLFOX4 4-летняя выживаемость без болезни составила 69,7%, что было лучше, чем в контрольной группе (61%), и на 25% снизился риск рецидива; у пациентов II стадии в группе исследования 4-летняя выживаемость без болезни составила 84,3%, что также было лучше, чем в контрольной группе (82,7%), и на 20% снизился риск рецидива[28]. 2. CPT-11 CPT-11, полусинтетическое производное камптотецина, был рекомендован в качестве препарата второй линии при распространенном колоректальном раке в отсутствие лечения 5-ФУ, поскольку он был признан эффективным в клинических исследованиях, проведенных в Европе, США и Японии, и не имеет перекрестной резистентности с 5-ФУ. Комбинация CPT-11 и 5-FU/FA в первой линии лечения распространенного колоректального рака привела к значительному улучшению эффективности, времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости, которые превосходили только 5-FU/FA. Guan Zhongzhen и др. сообщили, что одноагентный CPT-11 был эффективен на 16% и стабилен на 48% при лечении распространенного колоректального рака, а некоторые пациенты, не ответившие на предыдущее лечение 5-ФУ [30], достигли 20% ремиссии, что говорит об отсутствии перекрестной резистентности между CPT-11 и 5-ФУ. Схема FOLFIRI, основанная на добавлении иринотекана (CPT-11) к 5-FU/CF, является полусинтетическим производным камптотецина, который метаболизируется в печени до активной формы SN-38, которая инактивирует топоизомеразу I (Topo-Ⅰ), вызывая необратимые однонитевые разрывы ДНК и гибель раковых клеток. Клинически доказана эффективность FOLFIRI при распространенном колоректальном раке отдельно или в комбинации с 5-Fu/CF. Является ли FOLFIRI более эффективным, чем 5-Fu/CF, в качестве послеоперационной адъювантной терапии при колоректальном раке II и III стадии? С момента начала рандомизированного исследования PETACC-3 (V307) в январе 2000 года было рандомизировано 3 005 послеоперационных пациентов с раком толстой кишки II и III стадии из 340 центров в 32 странах. Результаты исследования также не показали неожиданной токсичности, с низкой частотой диареи и нейтропении, и приемлемым диапазоном токсических эффектов[31]. 3. Целевая терапия Два целевых препарата, бавацизумаб (Авастин) и цетуксимаб (C-225), были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (2004) и Европейской комиссией (начало 2005) для применения при метастатическом колоректальном раке. C-225 - это моноклональное антитело против рецептора эпителиального фактора роста (EGFR). Клинические испытания показали, что они могут значительно улучшить выживаемость пациентов с распространенным колоректальным раком при использовании в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. В исследовании BOND [32], проводившемся с июля 2001 года по январь 2003 года в 56 исследовательских центрах в 11 европейских странах, было обследовано 576 пациентов, 474 (82,1%) из которых экспрессировали EGFR, из них 329 были включены в исследование и рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы: 218 пациентов, получавших цетуксимаб в комбинации с иринотеканом, и 111 пациентов, получавших только цетуксимаб. Начальная доза цетуксимаба Начальная доза цетуксимаба составляла 400 мг/м2 в течение первой недели, затем 250 мг/м2 один раз в неделю, а иринотекан назначался в той же дозе и по той же схеме, которые использовались до зачисления. Пациенты в группе монотерапии могут быть переведены в группу комбинированной терапии после прогрессирования заболевания. Все пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемых токсических проявлений. Результаты показали, что цетуксимаб был эффективен на 10,8% в лечении распространенного колоректального рака с экспрессией EGFR, по сравнению с 22,9% в комбинации с иринотеканом. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 4,1 месяца в группе комбинации, что значительно больше, чем 1,5 месяца в группе одного агента (P < 0,001), а выживаемость составила 8,6 месяца в группе комбинации, что также больше, чем 6,9 месяца в группе одного агента (P = 0,48). В частности, для подгруппы пациентов, прогрессировавших в течение 1 месяца после лечения иринотеканом, эффективность комбинированной группы была на 25% выше, чем группы монотерапии цетуксимабом - 14,1% (P=0,07). Примечательно, что для подгруппы пациентов, не прошедших предыдущую терапию платинооксалатом и иринотеканом, эффективность комбинированной группы составила 22,2%, что также значительно выше, чем у одноагентной группы - 8,5% (P=0,01). IV. Адъювантная лучевая терапия при колоректальном раке При местном рецидиве рака прямой кишки еще в 1950-х годах некоторые ученые пытались использовать эффективную предоперационную радиотерапию в качестве адъювантной терапии для контроля местного рецидива у пациентов с распространенным заболеванием. Преимущества предоперационной лучевой терапии заключаются, главным образом, в уменьшении инокуляции опухоли при операции, уменьшении стадирования опухоли, повышении вероятности хирургической резекции и сохранения печени, а также в облегчении проведения лучевой терапии при хорошем кровоснабжении и снабжении кислородом ложа опухоли. Хотя ранние ретроспективные исследования показывают, что предоперационная лучевая терапия оказывает обнадеживающее влияние на выживаемость пациентов с раком прямой кишки Dukes' C, 37% против 23% у пациентов, подвергшихся только хирургическому вмешательству. Несколько других рандомизированных исследований подтвердили преимущество предоперационной лучевой терапии в плане выживаемости. Однако 9 из 10 последующих рандомизированных исследований не продемонстрировали благоприятного влияния на выживаемость, а объединенный анализ рандомизированных исследований предоперационной лучевой терапии, опубликованных до 1987 года, подтвердил, что предоперационная лучевая терапия не улучшает выживаемость[33] . Однако предоперационная лучевая терапия улучшает местный контроль и может уменьшить стадийность и увеличить шансы на сохранение анального канала. В недавнем исследовании Colorectal Cancer Research Collaborative Group, которое объединило 22 рандомизированных исследования, включая 14 исследований предоперационной радиотерапии в 6350 случаях и 8 исследований послеоперационной радиотерапии в 2157 случаях, общая выживаемость была немного лучше при использовании радиотерапии, чем при использовании только хирургического вмешательства (5-летняя выживаемость 45% против 42,%; 10-летняя выживаемость 26,9% против 25,3%), а частота местных рецидивов составила 12,5% и 16,7% через 5 и 10 лет в группе предоперационной радиотерапии, соответственно, по сравнению с 22,2% при использовании только хирургического вмешательства. 5-летняя частота местных рецидивов в группе предоперационной лучевой терапии составила 12,5% и 16,7% через 5 и 10 лет, соответственно, по сравнению с 22,2% и 25,8% при хирургическом вмешательстве (P < 0. 00001); 5-летняя частота местных рецидивов в группе послеоперационной лучевой терапии составила 15,3% по сравнению с 22,9% при хирургическом вмешательстве (P = 0. 0002). Очевидно, что радиотерапия, будь то до или после операции, оказывает значительное влияние на усиление местного контроля и снижение частоты рецидивов. Смертность в группе предоперационной лучевой терапии была несколько ниже, чем в группе только хирургического лечения (45% против 50%, P = 0. 0003), но наблюдалось увеличение смертности от других причин в течение 1 года после лечения (8% против 4%, P < 0.0001). Авторы также пришли к выводу, что высокодозная предоперационная радиотерапия (>30 Гр) превосходит послеоперационную радиотерапию[34] .
Добавление к радиотерапии химиотерапии — пред- или послеоперационной — основано на необходимости повышения эффективности радиотерапии и предотвращения отдаленных метастазов, а также на дальнейшем стремлении к улучшению показателей выживаемости. Рандомизированное исследование GITSG-7175, проведенное Группой по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта, показало значительные преимущества послеоперационной радиотерапии перед хирургическим вмешательством: 5-летняя частота местных рецидивов составила 11% против 20%; частота отдаленных метастазов — 26% против 36%; 5-летняя выживаемость — 59% против 44%[35] . Другое исследование, исследование North Central Oncology Treatment Group Mayo 794751, также подтвердило преимущества радиотерапии для местного контроля и выживаемости. Консенсус Американского института онкологических исследований рекомендует послеоперационную радиотерапию при раке прямой кишки с T3/4 или метастазами в лимфатических узлах[33].
В 2005 году Gerard [36] и др. сообщили о результатах рандомизированного исследования, в котором выяснялась эффективность радиотерапии плюс химиотерапии. С 1993 по 2003 год 733 пациента были рандомизированы на радиотерапию (45 Гр/ 25 доз/5 недель) и радиотерапию (CF 20 мг/м2 IV, 5 — Fu 350 мг/м2 IV, d1-5, вводимые на 1 и 5 неделе, в дополнение к радиотерапии, как описано выше), с последующей операцией через 3-10 недель после радиотерапии. После операции пациенты обеих групп получили 4 курса адъювантной химиотерапии (тот же протокол, что и ранее). Дооперационное исчезновение опухоли (pCR) в группе радиотерапии составило 11,7%, что значительно лучше, чем в группе только радиотерапии (3,7%, P < 0. 0001), но токсичность 3-4 класса также была выше (14,6% против 2,7%, P < 0. 0001), а 5-летняя общая выживаемость составила 67,8% против 66,6%, соответственно, без существенной разницы. Что касается превосходства предоперационной радиотерапии над послеоперационной радиотерапией, то оно не установлено, но существует тенденция к предоперационной радиотерапии. Несмотря на то, что предоперационная лучевая терапия получает все большее признание и пропагандируется учеными, конкретная схема лучевой терапии все еще вызывает споры. V. Лечение метастазов в печень при колоректальном раке Метастазы в печени являются важным фактором, влияющим на прогноз колоректального рака. У 25% больных колоректальным раком диагностируются метастазы в печени, еще у 25% метастазы в печени развиваются после радикальной операции, а медиана выживаемости пациентов с неоперабельными метастазами в печени составляет всего 6,9 месяцев [37,38]. Примерно 50% пациентов с колоректальным раком в конечном итоге умирают от этого заболевания, и причина смерти в основном связана с метастазами в печень при колоректальном раке. Поэтому диагностика и лечение метастазов в печень колоректального рака, особенно улучшение прогноза за счет агрессивного и комплексного лечения, является актуальной темой исследований для ученых в стране и за рубежом. В настоящее время существует множество вариантов лечения колоректальных метастазов печени, включая хирургию, химиотерапию (системная внутривенная химиотерапия и интервенционная терапия), генную терапию и местное лечение метастазов печени (радиочастотная абляция, лазерная абляция, введение безводного спирта и криоабляция), среди которых хирургия в настоящее время является единственным эффективным средством излечения. Оперативная смертность при лечебной гепатэктомии по данным большого числа зарубежных исследований составляет 1%-2,8%, а 5-летняя выживаемость после операции - 34%-38%[39] , но только 10%-25% больных колоректальным раком с метастазами в печень подходят для хирургической резекции при постановке диагноза, поэтому роли различных нехирургических методов лечения уделяется все больше внимания[40] . В 2001 году в мета-анализе (Meta-Analysis), проведенном Memon, было показано, что 5-летняя и 10-летняя выживаемость после операции по поводу метастазов в печень при колоректальном раке составляет 16%-49% и 17%-33%, соответственно, при хирургической смертности 0-9% [41]. Наиболее часто используемыми схемами химиотерапии являются схема FOLFOX, включающая фолинат кальция (CF) + 5-Fu + оксалиплатин (OX) и схема IFL, включающая 5-Fu + CF + иринотекан (IRI). Медиана времени до прогрессирования опухоли в группах FOLFOX, IFL и IROX составила 8,7, 6,9 и 6,5 месяцев, эффективные показатели - 45%, 31% и 35%, медиана выживаемости - 19,5, 15,0 и 17,4 месяцев; результаты показали, что группа FOLFOX была значительно лучше двух других групп. Частота серьезных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, диарея, гемоцитопения и обезвоживание, также была ниже в группе FOLFOX. Результаты этого исследования показывают, что схема FOLFOX является высокоэффективной и менее токсичной схемой лечения и должна быть рекомендована в качестве стандарта лечения пациентов с прогрессирующим колоректальным раком.