I. Обзор
Фотодинамическая терапия (ФДТ) используется уже более 4000 лет (со времен Древнего Египта)[1]. В 1895 году впервые о фотодинамике написали Финсен, Рааб и другие. В 1960 году Липсон получил производные гематопорфирина (HPD) и через год сообщил о 15 случаях эндобронхиальных опухолей, которые флуоресцировали после введения производных гематопорфирина (HPD). В конце 1970-х годов ФДТ постепенно стала новым методом лечения опухолей и была одобрена во многих странах, таких как США, Великобритания, Франция, Германия и Япония.
В 1980 году Хаята (Hayata Yoshihiro) впервые сообщил о применении ФДТ через фиброоптическую эндоскопию для лечения 13 случаев эндобронхиальных опухолей. В 1984 году онкологический институт Roswell Park выделил из HPD высокоэффективный компонент Photofrin, который стал основным фотосенсибилизатором для ФДТ. В 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило Photofrin для лечения ранних стадий заболевания. Рак бронхов и обструктивный бронхиальный рак легких.
II. Механизм фотодинамической терапии опухолей[1]
1.Реакция фотосенсибилизации
Фотофизические и фотохимические свойства различных фотосенсибилизаторов сильно различаются, но пути получения фотосенсибилизирующего эффекта схожи. После того, как организм получает фотосенсибилизатор в течение определенного периода времени, фотосенсибилизатор может сохраняться в опухолевой ткани. В это время, когда место опухоли облучается светом определенной длины волны, фотосенсибилизатор, после поглощения активирующего света подходящей длины волны, переходит из основного состояния в активированное моноклинное состояние, а затем реагирует с кислородом с образованием высокореактивных моноклинных молекул (002), которые реагируют с молекулярным кислородом с образованием возбужденного реактивного моноклинного кислорода, а затем реагируют с соседними молекулами (такими как аминокислоты или ядерные кислоты). Последний реагирует с молекулярным кислородом с образованием возбужденного реактивного синглетного кислорода, который затем реагирует с соседними молекулами (например, аминокислотами, жирными кислотами или нуклеиновыми кислотами) с образованием токсичных фотохимических продуктов, вызывая цитотоксичность и локальное повреждение микрососудов.
2. Механизм уничтожающего опухоли действия PDT в естественных условиях
(1) Влияние ФДТ на опухолевые клетки: ФДТ оказывает прямое убивающее действие на опухолевые клетки.
(2) Влияние PDT на микрососуды: светочувствительная реакция PDT может вызвать разрушение микрососудов, активировать тромбоциты и воспалительные клетки, привести к высвобождению факторов воспаления, вызвать сужение сосудов, задержку и агглютинацию клеток крови, застой кровотока, что приводит к отеку тканей, ишемии и гипоксии, тем самым убивая опухоли.
(3) Влияние ФДТ на интерстиций: интерстиций является «опухолевым ложем» для роста опухолевых клеток и играет важную роль в диффузии материала и образовании новых кровеносных сосудов в ядре, а содержание фотосенсибилизаторов в интерстиции высоко.
(4) ФДТ также может быть вторичной по отношению к противоопухолевым иммунным реакциям.
III. Оборудование
1. фотосенсибилизатор
Фотосенсибилизаторы — это порфириноподобные молекулы, способные поглощать и отдавать определенные длины волн и имеющие структуру на основе тетрапиррола. Механизм, с помощью которого фотосенсибилизаторы избирательно поглощаются опухолями, изучен недостаточно хорошо и может включать.
(1) Порфирины могут пассивно диффундировать в клетки, и эффективность диффузии зависит от внеклеточного рН, при этом более низкие значения рН приводят к большей диффузии. Опухолевая ткань имеет ускоренный метаболизм, в результате чего внеклеточный рН ниже, чем в нормальной ткани, и в опухолевые клетки попадает больше порфиринов.
(2) HPD и фотофрин связываются с сывороточным альбумином и липопротеинами, особенно с липопротеином низкой плотности (ЛПНП). Поскольку опухолевые клетки имеют больше рецепторов ЛПНП, чем нормальные клетки, фотосенсибилизаторы чаще проникают в опухолевые клетки через посредничество рецепторов ЛПНП. Опухолевые ткани доминируют в поглощении фотосенсибилизаторов и остаются в них в течение более длительного периода времени. Например, отношение концентрации фотосенсибилизаторов в опухоли мозга к концентрации в нормальной ткани составляет 12:1.
Четыре фотосенсибилизатора были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а именно Фотофрин ? (общее название порфимер натрия), Visudyne (общее название вертепорфин, или BPD-MA по химической структуре), 5-аминолаевулиновая кислота (ALA) и Foscan.
Первым поколением фотосенсибилизаторов были HPD, дигематопорфириновый эфир (DHE) или порфимер содинм (Фотофрин). Фотофрин был первым одобренным фотосенсибилизатором и впервые был представлен на рынке Канады в 1993 году для лечения ранней стадии В настоящее время он одобрен государственными органами по регулированию лекарственных средств более чем в десятке стран, включая США, Канаду, Францию, Нидерланды, Германию, Великобританию, Японию и Корею, для рутинного лечения пациентов с определенными типами опухолей пищевода, легких, мочевого пузыря, шейки матки и рака кожи соответственно.
Фотосенсибилизаторы второго поколения включают 5-аминокетовалериановую кислоту (5-АЛА), мезо-тетрагидроксифенилхлорин (mTHPC), этиопурпурин олова (SnEtz), метиленовый синий и толуидиновый синий, цинк. фталоцианины и фталоцианины алюминия, производные бензопорфирина, а также тексафирины лютелиума (Lu-Tex), моно-л-аспартил хлорин е6 (талапорфин натрий, NPe6). Второе поколение фотосенсибилизаторов частично преодолевает недостатки первого поколения фотосенсибилизаторов, демонстрируя более короткий период фотосенсибилизации, большую длину волны действующей световой волны, тем самым увеличивая глубину действия и производя более мономорфный кислород, который более селективен для опухолей.
5-ALA является предшественником гемоглобина, который сам по себе не является фотосенсибилизатором и не обладает фотосенсибилизирующей активностью. Он может приниматься перорально и превращается в фотореактивное производное протопорфирина IX (PPⅨ) in vivo под действием дегидратазы ALA и ряда ферментативных действий. Поглощение ALA метаболически активными опухолевыми клетками значительно увеличивается, производя большое количество PPⅨ, который накапливается в клетках и подвергается фотодинамической реакции при лазерном облучении для уничтожения опухолевых клеток. Период полураспада ALA очень короткий, обычно через 3~6 часов концентрация PPⅨ достигает своего пика, а через 24 часа органы редко демонстрируют флуоресценцию PPⅨ.
Фотофорин рака отечественного производства, гематопорфирин монометиловый эфир и хлорофилловый фотосенсибилизатор CPD-4 также показали хорошие результаты в лечении ФДТ.
Фотосенсибилизатор третьего поколения Foscan был одобрен для клинического применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2002 году и одобрен СЕ в Европе. Его проникающая способность составляет около 2 см, а длина волны — 652 нм.
Фотосенсибилизирующие препараты отличаются от препаратов противораковой химиотерапии. После попадания в организм фотосенсибилизированные препараты быстро распределяются в различных концентрациях в разных тканях, а затем снижаются с разной скоростью и в основном выводятся из организма через несколько дней. Ткани человека, проглотившие препарат, не вызовут фотодинамическую реакцию и не станут цитотоксичными, если их не подвергать воздействию света. Даже при воздействии света не происходит значительного повреждения клеток, если длина волны света, количество облучения или концентрация препарата в ткани не соответствуют определенным требованиям. Для оказания терапевтического эффекта на пациента его необходимо использовать в сочетании со специализированным фотодинамическим лазерным аппаратом. Принцип действия препаратов общей химиотерапии совершенно иной, они попадают в организм человека без дополнительных условий и специального оборудования, обладают цитотоксичностью, не только могут убивать раковые клетки, многие нормальные органы и клетки также могут вызывать различной степени повреждения, это системные токсические эффекты, такие как ингибирование кроветворной системы и иммунной системы, часто приносят сильную боль пациентам.
2. Осветительная лампа
Облучающий свет часто представляет собой видимый красный свет. В настоящее время обычно используются лазеры с длиной волны 630 или 650 нм. Исследования показали, что красный свет наиболее эффективно вызывает некроз в опухолях глубиной более 1,2±0,5 мм, в то время как зеленый свет более эффективен в поверхностных опухолях, а фиолетовый свет наиболее эффективен только в поражениях глубиной менее 0,2±0,1 мм. Фоточувствительный убивающий эффект фиолетового света в 12 раз больше, чем красного.
3. фотодинамическая лазерная терапия
С начала 1980-х до конца 1990-х годов крупные клинические исследовательские центры ФДТ по всему миру использовали лазерные системы на красителях с аргоновой лазерной накачкой в качестве вспомогательного источника света для ФДТ. Однако такие лазерные системы требуют трехфазного электричества и водяного охлаждения, они большие, тяжелые, энергоемкие, неудобные в использовании и неблагоприятные в обслуживании, и столкнулись с большими трудностями в продвижении в больницах, и в настоящее время эти лазеры были исключены. В последние годы, с появлением мощных полупроводниковых лазеров, у PDT наконец-то появился практичный вспомогательный источник света. Полупроводниковые лазеры имеют небольшие размеры, высокую эффективность, стабильность и простоту в эксплуатации, но они более дорогие.
Основными фотодинамическими лазерами, используемыми в настоящее время в клинической практике, являются полупроводниковые лазеры и мощные гелий-неоновые лазеры для лечения опухолей.
Существует две модели полупроводниковых лазеров с выходными длинами волн 630 нм и 652 нм соответственно. Полупроводниковые лазеры изготавливаются из полупроводникового материала арсенида галлия и устанавливаются на защитный теплоотвод в сборе с морщинистыми прорезями и высокоэнергетическим вентиляторным охлаждением, устраняя необходимость в водяном охлаждении, обеспечивая низкую стоимость обслуживания и надежную работу лазера в непрерывном режиме.
В последние годы в Китае был разработан аппарат для лечения опухолей гелий-неоновым лазером высокой мощности 1000 мВт (длина волны 630 нм), который был классифицирован как ключевой новый продукт Министерством науки и техники Китайской Народной Республики и показал отличные клинические результаты. Клиническое применение оказалось очень эффективным.
Ltd. также широко используется в Китае благодаря своей стабильной работе.
IV. Методы лечения
1. Способ доставки лекарств
PDT выполняется в два этапа. Во-первых, пациенту дают фотосенсибилизатор (при необходимости перед введением требуется провести тест на аллергию) и после введения защищают от света. Затем на область поражения воздействуют лазерным излучением. В клинической практике обычно используется фотосенсибилизатор Photofrin? и пациенту обычно приходится ждать 40-50 часов после инъекции перед лазерным облучением. В это время концентрация фотосенсибилизатора в очаге поражения остается высокой, а концентрация в окружающей нормальной ткани снижается до низкого уровня. Выбирая это время для облучения, можно не только эффективно убить больную ткань, но и уменьшить повреждение окружающих нормальных тканей, чтобы добиться наилучшего направленного убивающего эффекта.
2. Доза облучения
Плотность мощности облучения обычно составляет 100~250 мВт/см2, а плотность энергии — 100~500 Дж/см2, в зависимости от типа, размера и расположения опухоли.
Оценка глубины облучения: Сообщается, что доза облучения для рака бронхов составляет 495 Дж/см2 (330 мВт, 30 мин), и после облучения и удаления опухоли обнаруживается, что в глубине опухолевой ткани в пределах 3 см имеются явные дегенеративные изменения, но в нормальной ткани таких изменений нет. Было обнаружено, что после облучения опухоль дегенерировала на глубину 3 см.
Таблица 1 Расчет энергии лазера[1]
Толщина опухоли (см) Плотность мощности света (мВт/см2) Плотность энергии (Дж/см2)
<0.5 200 400 0.5~1.0 300 480 1.0~1.4 400 720 >1,5 Облучение межтканевой вставки
Фотодинамическая терапия является локальным методом лечения, и убивающий эффект на опухоль во многом определяется адекватностью дозы света, облучаемого в очаге поражения. Поскольку после проникновения в ткань свет ослабляется за счет поглощения и рассеивания тканью, глубина и объем поражения при однократном облучении ограничены независимо от типа используемого света, и его следует повторять при необходимости, причем интервал зависит от размера и объема опухоли, обычно около 2 месяцев.
3. предоперационная подготовка и меры предосторожности для пациентов.
(1) Требования к палате: двери и окна палаты должны быть закрыты черной затемняющей тканью и освещены молочно-белым светом малой мощности или с помощью настольных ламп; (2) Пациенты должны носить солнцезащитные очки и находиться в темной комнате в течение времени после инъекции фотосенсибилизатора, а также уделять внимание наблюдению за изменениями в своем состоянии.
(3) ФДТ следует проводить через 40-50 часов после введения фотосенсибилизатора и при необходимости повторять на следующий день.
(4) Пациенты должны наблюдаться в течение трех дней после ФДТ по поводу местного отека слизистой, особенно пациенты с раком бронхов и гортани после ФДТ, чтобы предотвратить сильный отек слизистой оболочки гортани или бронхов, приводящий к обструкции. При необходимости в течение двух дней могут назначаться профилактические гормональные препараты.
(5) Наблюдайте за некрозом опухоли у пациентов с бронхолегочным раком со 2-го по 4-й день после ФДТ, чтобы предотвратить отпадение больших кусков некроза опухоли, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей или кровотечение при травме. При необходимости удалите некротический материал с помощью трахеоскопии, чтобы сохранить дыхательные пути открытыми. Пациенты с раком пищевода также должны обращать внимание на редкие осложнения, такие как перфорация и кровотечение; в течение 1 месяца постоянно обращайте внимание на открытые участки кожи пациента, если появляется фотоаллергический дерматит, срочно проведите противоаллергическое симптоматическое лечение; через 1 месяц сначала подвергайте небольшой участок кожи воздействию солнечного света и перед выходом на улицу убедитесь в отсутствии аллергических симптомов.
4. Меры предосторожности для персонала
(1) Лазерное излучение класса 4, производимое фотодинамическим аппаратом, опасно для глаз. Следует избегать попадания луча в глаза или на кожу, а все места, где используется лазер, должны быть защищены. В частности, весь персонал должен носить средства защиты глаз во время работы лазерной системы. Не смотрите на позиционируемый луч и не смотрите прямо на лазерные лучи через оптическое оборудование. Избегайте в помещении отражающих материалов, таких как металл и стекло. Необходимо позаботиться о том, чтобы лица, не носящие защитные очки, не попали в процедурный кабинет, разместив на двери операционной четкий знак.
Защитные очки должны использоваться исключительно для полупроводникового лазера с длиной волны 630 нм и оптической плотностью более 4. Другие солнцезащитные очки не подходят для защиты глаз. Квалифицированные очки можно получить у агента.
(2) Необходимо обеспечить дезинфекцию защитной оболочки во избежание загрязнения оптических волокон. Рекомендуемый метод дезинфекции — автоклавирование при температуре 121°C. Защитная оболочка изготовлена из ПТФЭ и может дезинфицироваться многократно и обычными дезинфицирующими растворами. Оптические волокна нельзя автоклавировать, но можно дезинфицировать обычными дезинфицирующими растворами.
(3) Не используйте анестезирующие газы, которые являются легковоспламеняющимися или взрывоопасными и могут воспламениться под воздействием лазера. Избегайте использования других легковоспламеняющихся или летучих газообразных веществ в зоне работы оборудования.
(4) Перед эксплуатацией устройства пользователи должны прочитать и тщательно ознакомиться с руководством по эксплуатации лазера.
5. Преимущества фотодинамической терапии.
По сравнению с традиционными методами лечения, такими как хирургия, химиотерапия и радиотерапия, фотодинамическая терапия имеет следующие важные преимущества.
(1) Точное нацеливание: основной целью ФДТ является больная ткань в области освещения, при этом нормальная ткань, окружающая поражение, повреждается минимально.
(2) Менее инвазивный: с помощью оптических волокон, эндоскопов и других методов вмешательства лазер можно направлять глубоко в тело для лечения, избегая травм и боли, вызванных операциями на открытой грудной клетке и открытой брюшной полости. Время лечения короткое, эффект наступает в течение 48-72 часов.
(3) Хорошая применимость: он относительно селективен и тканеспецифичен для опухолевых клеток, но эффективен для различных типов клеток раковых тканей и имеет широкий диапазон применимости.
(4) Повторное лечение: раковые клетки не устойчивы к фотосенсибилизирующим препаратам, и у пациентов не будет усиления токсических реакций из-за многократной ФДТ, поэтому можно проводить несколько курсов лечения без переносимости препаратов.
(5) Радикальное или паллиативное лечение: При поверхностных опухолях на ранней стадии ФДТ может полностью устранить опухоль и достичь эффекта радикального лечения. Для пациентов с запущенными опухолями или тех, кто не может перенести операцию из-за преклонного возраста, сердечной, легочной, печеночной или почечной недостаточности или гемофилии, ПДТ является паллиативным методом лечения, который может эффективно облегчить боль, улучшить качество жизни и продлить жизнь.
(6) Синергетическое лечение: ФДТ может оказывать синергетическое действие с другими методами лечения. PDT не исключает радиотерапию, химиотерапию или хирургию и может использоваться для пациентов, которые не смогли пройти радиотерапию, химиотерапию или хирургию.
(7) Устранение оккультных поражений: некоторые опухоли, такие как метастатическая клеточная карцинома мочевого пузыря, могут иметь микроскопические гнезда вне основного поражения, невидимые невооруженным глазом, и обычное лечение может только удалить основное поражение, но ничего не может сделать с оккультными гнездами.
(8) Защита внешнего вида и жизненно важных функций органа: При раке кожи, раке полости рта, раке полового члена, раке шейки матки и ретинобластоме лица применение ФДТ способно эффективно уничтожить раковую ткань при минимальном повреждении эпителиальной структуры и коллагенового каркаса органа, так что внешний вид раны меньше страдает после заживления, а внешний вид органа остается неповрежденным и сохраняются нормальные физиологические функции.
(9) Низкая токсичность: низкая токсичность, безопасность, не вызывает иммуносупрессии и подавления костного мозга. Фотодинамический препарат, попадающий в ткань, может быть использован только в определенной концентрации и подвержен определенному уровню токсичности.
(9) Низкая токсичность: низкая токсичность, безопасен, не вызывает иммуносупрессии и миелосупрессии. В тех частях тела, которые не облучаются светом, эта реакция не возникает, а другие части органов и тканей не повреждаются и не влияют на гемопоэтическую функцию. Поэтому токсические побочные эффекты фотодинамической терапии очень низки, и пациенты быстро восстанавливаются после лечения, сокращая время пребывания в больнице.
6. суждение об эффективности
В июне 1984 года Национальная конференция по лазерному гематопорфирину установила следующие «критерии эффективности ФДТ».
(1) Последние критерии эффективности
Полная ремиссия (ПР): полное исчезновение видимой опухоли в течение 1 месяца.
Значительная ремиссия (SR): уменьшение более чем на 50% произведения максимального диаметра опухоли и ее вертикального диаметра или высоты опухоли, продолжающееся в течение одного месяца.
MR: Менее 50% уменьшение произведения максимального диаметра опухоли и ее вертикального диаметра или высоты опухоли в течение одного месяца.
Отсутствие ремиссии (NR): опухоль не уменьшается и не увеличивается в размерах.
(2) Медиана стабильной стадии: произведение двух диаметров поражения увеличивается на 25% от начала первого лечения.
(3) Медиана выживаемости после лечения: время между началом первого лечения и смертью или последней последующей консультацией.
V. Клиническое применение
1.Рак носоглотки
По состоянию на 2011 год 1500 пациентов с опухолями головы и шеи получили ФДТ [2]. Рак носоглотки — распространенная злокачественная опухоль головы и шеи, и в настоящее время предпочтительным методом является лучевая терапия. Лоренц сообщил[3], что у 35 пациентов с рецидивирующими или вторичными опухолями головы и шеи, которые не подходили для других методов лечения, уровень местного контроля после ФДТ составил 60% без серьезных осложнений. Максимальная толщина опухоли у этих пациентов составляла 10 мм.
Sun Zhenquan сообщил[4] о 191 случае карциномы носоглотки, из которых 120 случаев были рецидивирующими после радиотерапии и 71 случай — остаточными после радиотерапии. В последнее время эффективность ФДТ составила 89,5%; среди 130 случаев с 5-летним наблюдением 3-летняя и 5-летняя выживаемость составила 44,6% и 25,4% соответственно. Качество жизни пациентов значительно улучшилось, период выживания был продлен, а несколько пациентов даже достигли клинического излечения.
2. рак гортани
Американский ученый Ригуал[5] предложил включить в перечень показаний к применению ФДТ при раке полости рта и гортани следующие:
(1) Взрослые в возрасте 18 лет и старше, женщины должны быть небеременными или определенно способными использовать контрацепцию, бесплодными или постменопаузальными во время лечения.
(2) Умеренная или тяжелая аномальная гиперплазия или сквамозная карцинома in situ (CIS) гортани;
(3) I стадия (T1N0) сквамозной карциномы гортани с глубиной поражения не более 3 мм;
(4) Биопсия для подтверждения диагноза;
(5) Оценка по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) от 0 до 2 баллов.
(6) Пациенты должны были подписать форму информированного согласия.
В исследование было включено 30 пациентов, 26 из которых были оценены и наблюдались в течение 15 месяцев (7-52 месяца). 24 (92,3%) пациента были излечены (CR), 1 (3,8%) находился в частичной ремиссии (PR) и 1 (3,8%) был неэффективен (NR). Пациенты, которые не смогли пройти лечение или рецидивировали, получали лазерную, радиотерапию или хирургическое вмешательство, и все они достигли CR. Временные побочные эффекты включали отек, боль, охриплость и фототоксичность кожи. Поэтому ФДТ считается эффективным и безопасным методом лечения аномальных образований и ранних карцином полости рта и гортани.
Biel [6] также опубликовал данные о 115 пациентах с раком гортани стадии T1 и T2, которые получали PDT, и у которых после однократного лечения CR составил 91,3%.
ФДТ может быть лечебной при раке гортани на ранней стадии и паллиативной при раке гортани на поздней стадии в сочетании с абляционной терапией. Автор пролечил 6 случаев распространенного рака гортани, и во всех случаях был достигнут PR.
3.Трахеобронхиальный рак
(1) Показания
Радикальное лечение: в основном для ранних стадий рака легких и предраковых поражений, если поражение поверхностное и <1 см в диаметре; поражение можно увидеть при эндоскопии и выровнять место опухоли с помощью волоконной оптики. Отдаленных гематологических метастазов и метастазов в лимфатических узлах нет. < p="">
② Паллиативное лечение, в основном используется в лечении рака легких на поздней стадии. Абляционная терапия используется сначала для изгнания опухоли в просвет, разблокирования протоков и улучшения дыхательной функции, а затем PDT используется для уничтожения остаточной опухоли, и некоторые пациенты могут получить контроль над болезнью, чтобы создать условия для хирургической резекции.
③Локальные остаточные или рецидивирующие небольшие поражения после операции или радиотерапии.
④Применение в сочетании с лазерной, электрокоагуляцией, криотерапией, радиотерапией и химиотерапией.
(2) Лечебный эффект
Эффективность ФДТ значительно коррелирует с диаметром опухоли [7]. При ранней стадии рака легкого с диаметром опухоли <1 см частота клинического излечения после ФДТ достигла 90%. 26 случаев были прослежены после ФДТ: 9 случаев умерли по другим причинам, только 1 случай умер от рецидива рака, и 16 случаев выжили без опухоли, среди которых 3 случая прожили более 5 лет. Однако у больных раком легкого с диаметром опухоли >1 см, множественными эндобронхиальными поражениями и окклюзией просвета частота рецидивов рака культи составила 23%. Несмотря на то, что при раке культи вначале эффективна ФДТ, частота рецидивов все еще достигает 75%. Поэтому для достижения лучших результатов PDT следует сочетать с радиотерапией или лечением Nd:YAG лазером для пациентов с дистальной бронхиальной обструкцией.
В Японии было зарегистрировано 264 поражения, пролеченных с помощью ФДТ, которые были разделены на четыре группы: группа с наибольшим диаметром опухоли <0,5 см="" 0,9="" 2,0="" >2,0 см, с КР 94,4%, 93,5%, 80% и 44,1% соответственно, что указывает на четкую корреляцию между размером и глубиной опухоли и результатом. Эндотрахеальное ультразвуковое исследование недавно стало использоваться для планирования лечения ПДТ и оценки результатов. Бронхоскопия с флуоресцентным синим также может быть использована для точной диагностики и определения степени Tis и глубины подкожного рака в слизистой оболочке бронхов. Он также может быть использован для определения результата после лечения. При обширных поражениях (от проксимального до дистального бронха или более одного сегмента легкого, а также контралатерального легкого) целесообразнее использовать ФДТ. Он может использоваться как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в качестве предоперационного метода лечения, чтобы уменьшить размер опухоли и сузить объем операции. ФДТ подходит для 80-85% пациентов с распространенным раком легких и позволяет добиться PR или CR, особенно у пациентов с дыхательной недостаточностью. Для пациентов с внутриполостной обструкцией ФДТ так же эффективна, как и термическая абляция, и действует дольше. Пациенты IV стадии с плохим PS не подходят для ФДТ, а 2-летняя выживаемость составляет 40% для пациентов с PS <2< strong=""> по сравнению с 5% для пациентов с PS >2. Ранний поверхностный рак легкого является показателем выбора для проведения ФДТ: у тех, кто не подходит для операции или отказывается от нее, остаточная инфильтрация опухоли или рецидив в трахее, множественные опухоли.
При раннем центральном раке легкого с диаметром опухоли >1 см эффективность фотосенсибилизатора первого поколения Photofrin ограничена. В последние годы в Японии применяется фотосенсибилизатор второго поколения NPe6 (длина волны поглощения 664 нм) с очень хорошей эффективностью. Usuda сообщил [8], что в 70 случаях с диаметром опухоли ≤1,0 см и 21 случае с диаметром опухоли >1,0 см, CR после NPe6-PDT соответственно Показатели КР составили 94,0% (66/70) и 90,4% (19/21) для больших опухолей в дыхательных путях. Большие опухоли в дыхательных путях также эффективно устраняются с помощью NPe6-PDT после удаления с помощью высокочастотной электрохирургии.
Могисси [9] также сообщил о последовательном лечении с помощью Nd:YAG и ФДТ. Nd:YAG лазер был использован сначала для удаления большой внутриполостной опухоли, а через 4-6 недель была проведена ФДТ для уничтожения остаточной опухоли. Степень улучшения симптомов и показатели выживаемости были лучше, чем в группах PDT и Nd:YAG. Некоторые пациенты с мелкоклеточным раком легкого прошли курс химиотерапии и PDT и получили отличные результаты лечения.
На основании обширного мета-анализа многие авторы рекомендовали [10] следующие схемы лечения рака легкого на ранней стадии (на основе весовых коэффициентов, с соответствующим смягчением вариантов B → I).
① Для ранних поверхностных, неоперабельных сквамозных карцином следует использовать ФДТ в качестве варианта лечения с рекомендацией B.
② Для ранних поверхностных, операбельных сквамозных карцином также можно использовать ФДТ в качестве метода лечения, но требуется дальнейшее сравнение преимуществ этих двух методов, рекомендация I.
(iii) Для пациентов с ранней поверхностной сквамозной карциномой в качестве варианта лечения следует использовать высокочастотную электрохирургию, рекомендация C.
(iv) Для пациентов с ранней поверхностной сквамозной карциномой замораживание должно быть одним из вариантов лечения, рекомендация C.
⑤ Для пациентов с ранней поверхностной сквамозной карциномой в качестве варианта лечения следует использовать брахитерапию, рекомендация C.
(vi) Для пациентов с ранней поверхностной сквамозной карциномой Nd:YAG лазер не должен использоваться в качестве варианта лечения, рекомендация I.
При диффузных внутрипросветных опухолях APC также может использоваться для удаления более крупных опухолей перед установкой эндотрахеального стента. В случаях рецидива при установке эндопротеза также может быть использован метод APC для удаления опухоли с последующей ФДТ для дальнейшего удаления остаточной опухоли. Однако эндопротез может блокировать проникновение лазера, поэтому лучше всего проводить ПДТ до установки эндопротеза.
Автор сообщил [11] о 20 случаях прогрессирующей трахеобронхиальной карциномы. Для более крупных опухолей в просвете сначала использовали APC для их абляции, а через 1 неделю — PDT для устранения остаточных опухолей, эффективность составила 100%.
При центральном раке легкого с интралюминальными и экстралюминальными опухолями используется комбинация APC и Ar-He ножа для удаления опухолевых клеток в разных областях.
При диффузных внутриполостных опухолях или опухолях больших размеров ФДТ также можно сочетать с радиотерапией или химиотерапией для достижения синергетического эффекта. Однако радиотерапия и ФДТ должны проводиться с интервалом в 1 месяц, любой из методов может быть использован до ФДТ, а ФДТ в сочетании с химиотерапией должна проводиться до или параллельно с химиотерапией, а не после ФДТ, иначе эффективность будет снижена.
Lee[13] сообщил о случае мелкоклеточного рака легкого, который лечили с помощью ФДТ, а затем в сочетании с радиотерапией и химиотерапией добились CR, без рецидива в течение 2 лет наблюдения.
(2) Противопоказания.
(i) Гематопорфирия и другие заболевания, ухудшающиеся под воздействием света.
(2) Известная аллергия на порфирины или на любые вспомогательные вещества.
(3) Опухоль инвазировала крупные кровеносные сосуды и соседние крупные сосуды.
④ Те, кому в течение 30 дней планируется хирургическое лечение.
⑤ Лица с офтальмологическими заболеваниями, требующими проведения светового обследования в течение 30 дней.
(6) В настоящее время проходит лечение фотосенсибилизаторами.
(vii) Опухоль в месте, недоступном для волоконной оптики.
(viii) больные с опухолями трахеи, вызывающими тяжелый стеноз.
(3) Основные осложнения.
(i) Перфорация: образование медиастинального свища в результате некроза опухолевой ткани после ФДТ.
(ii) Кровотечение или обструкция: некроз и отслоение массы и кровотечение из травмированной поверхности.
После некротического вытеснения массы текстура становится более хрупкой, и для удаления некротического материала можно использовать замораживание.
(iii) Стеноз: локальное образование фиброзного рубца на месте стеноза после ФДТ.
(iv) Острый отек слизистой оболочки: отек бронхов и гортани, вызывающий обструкцию дыхательных путей в течение 48 часов после ФДТ.
Ван-Боксем [12] сравнил степень рубцевания стенок трахеи, наблюдаемого микроскопически, и субэпителиальный фиброз слизистой, наблюдаемый при биопсии ткани у 17 пациентов с карциномой бронхов, которые прошли только бронхоскопическую электрокаутеризацию (БЭ), 6 случаев ФДТ и 6 случаев облучения Nd-YAG лазером. Результаты показали, что 29% в группе BE (один с сужением просвета >50%) и 67% в группе PDT (со значительным сужением просвета) имели значительное рубцевание стенки трахеи после лечения, и 83% в группе Nd-YAG (один со значительным сужением просвета). Биопсия стенки выявила умеренную или тяжелую гиперплазию фибробластов в 7% в группе BE, 60% и 67% в группах PDT и Nd-YAG соответственно; чрезмерную гиперплазию стромы в 0%, 40% и 50% в трех группах соответственно; и плотное образование коллагена в 12%, 40% и 33% в трех группах соответственно. Рубцевание дыхательных путей и субэпителиальный фиброз были более выражены в группах PDT и Nd-YAG по сравнению с группой BE. Подходящий метод должен быть выбран клинически.
4. плевральная и перитонеальная мезотелиома
ФДТ в сочетании с хирургической резекцией может значительно улучшить результат. Moskal et al[14] сообщили о 40 случаях, в которых была выполнена хирургическая резекция с последующей внутригрудной ФДТ. медиана выживаемости всей группы составила 15 месяцев, а 2-летняя прогнозируемая выживаемость — 23%, включая 36 месяцев и 61% для пациентов I и II стадии соответственно, что указывает на то, что ФДТ в сочетании с хирургическим вмешательством была эффективна для улучшения результатов лечения.
Автор провел лечение случая злокачественной плевральной мезотелиомы с помощью аргонового ножа в сочетании с фотодинамической терапией под трахеоскопией вместо торакоскопии. Пациент выздоровел через 3 дня после операции, у него уменьшилась одышка, повысился аппетит и появилась способность передвигаться. Он прожил 8 месяцев.
5.Другое
ФДТ играет отличную роль не только при злокачественных заболеваниях дыхательных путей, но и при доброкачественных. При рефрактерных доброкачественных гранулемах ФДТ разрушает зарождающуюся грануляционную ткань и уменьшает количество рецидивов. В инфекционных заболеваниях корейские ученые использовали его для лечения бактериальных инфекций верхнечелюстной пазухи с хорошими результатами. Автор использовал ФДТ для лечения случая рака гортани и туберкулеза бронхов. ФДТ проводилась одновременно на обоих участках, что привело к PR при раке гортани и CR при туберкулезе бронхов.
IX. Техническая перспектива
ФДТ может быть лечебной при раннем центральном раке легкого или предраковых поражениях. Поэтому ранняя диагностика рака легкого очень важна, а ФДТ предпочтительнее использовать в сочетании с современными техническими средствами, такими как флуоресцентная бронхоскопия или бронхоскопия в узковолновом свете и ультразвуковая эндоскопия, чтобы повысить процент излечения. На поздних и продвинутых стадиях необходимо сочетать абляционную терапию для удаления сначала внутрипросветной опухоли, а затем ФДТ, которая может уничтожить остаточную опухоль. В последние годы более новые фотосенсибилизаторы, такие как NPe6 и фотосенсибилизаторы с двумя пиками поглощения фотонов [15], могут значительно увеличить глубину разрушения ФДТ и могут быть очень эффективны при больших опухолях в полости. В настоящее время все аппараты для фотодинамической терапии являются аппаратами с одной длиной волны, а в будущем будут производиться лазеры с несколькими длинами волн. Направлением развития фотосенсибилизаторов станут препараты с несколькими пиками поглощения и большей длиной волны, что позволит им облучать глубже. В то же время, предпочтительным является минимизация фототоксичности кожи, без избегания света и кратковременного поглощения.