Дата утверждения:
Таблетки оцитиниб мезилат инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: таблетки оцитиниб мезилат
Торговое название: TORISSA®/TAGRISSO®
Английское название: Osimertinib Mesylate Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзяхуаньсуань Аоситини Пянь
Ингредиенты
Активным ингредиентом данного препарата является Osimertinib Mesylate
Химическое название: N-{2-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-4-метокси-5-{[4-(l-метил-lH-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)пропан-2-енамид метансульфонат
Химическая структурная формула:
Молекулярная формула: C28H33N7O2 . CH4O3S
Молекулярная масса: 595,71
Свойства
Данный препарат представляет собой светло-коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят от белого до светло-коричневого цвета.
Оцитиниб мезилат 40 мг: на одной стороне напечатаны слова «AZ» и «40», другая сторона пустая.
Оцитиниб мезилат 80 мг: на одной стороне напечатаны слова «AZ» и «80», другая сторона пустая.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после предшествующей терапии ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и у которых был получен положительный результат теста на мутацию EGFR T790M.
【Спецификации】.
(1) 40 мг; (2) 80 мг (на основе C28H33N7O2)
Дозировка и применение
Этот препарат должен назначать врач, имеющий опыт антинеопластической терапии.
Статус мутации EGFR T790M должен быть определен до применения этого препарата при местнораспространенном или метастатическом НСКЛК. Наличие мутации EGFR T790M должно быть определено с помощью хорошо проверенного теста до начала лечения данным препаратом (подробности см. в разделе [Меры предосторожности]).
Дозировка
Рекомендуемая доза препарата составляет 80 мг в день до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Если пропущена 1 доза данного препарата, ее следует восполнить, если следующая доза не поступит в течение 12 часов.
Этот препарат следует принимать в одно и то же время каждый день, во время еды или натощак.
Корректировка дозы
Дозировка может быть приостановлена или снижена в зависимости от безопасности и переносимости конкретного пациента. Если требуется снижение дозы, дозу следует уменьшить до 40 мг один раз в день.
Принципы снижения дозы после возникновения нежелательных явлений (НЯ) и токсичности см. в таблице 1.
Таблица 1. Принципы корректировки дозы таблеток оцитиниба мезилата после возникновения неблагоприятного события
Целевой орган
Неблагоприятное событие
Корректировка дозы
Легкие
Интерстициальная болезнь легких/неинфекционная пневмония
Постоянное прекращение использования продукта
Сердце
По крайней мере два отдельных ЭКГ-исследования, свидетельствующие о наличии интервала QTc более 500 мс
Приостановить до тех пор, пока интервал QTc не станет меньше 481 мс или не вернется к исходному уровню (если исходное значение больше или равно 481 мс), и возобновить прием 40 мг.
Удлиненный интервал QTc с признаками или симптомами тяжелой аритмии
Постоянное прекращение использования продукта
Бессимптомное снижение абсолютной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и менее 50% относительно исходного уровня
Приостановка лечения на срок до 4 недель.
— При улучшении до исходного уровня LVEF возобновить лечение.
— Если нет улучшения до исходного уровня, прекратите лечение навсегда.
Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
Постоянное прекращение лечения.
Другое
Побочные реакции 3-й степени или выше
Приостановите использование этого продукта на срок до 3 недель
Если побочные реакции класса 3 или выше улучшились до класса 0-2 после 3 недель приостановления приема препарата
Прием препарата может быть возобновлен в первоначальной дозе (80 мг) или в уменьшенной дозе (40 мг).
Если побочные реакции 3-го класса или выше не снизились до 0-2-го класса после 3 недель отмены препарата
Постоянно прекратить использование данного продукта
a Примечание: интенсивность клинических нежелательных явлений была оценена в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 Национального института рака (NCI).
QTc: интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений
Особые группы населения
Корректировка дозы с учетом возраста, веса, пола, расы и статуса курения пациента не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Не требуется корректировка дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин < верхняя граница нормы (ULN) и глутаминово-оксалацетовая трансаминаза (AST) от 1 до 1,5 x ULN; или общий билирубин от 1 до 1,5 x ULN с неограниченным AST), но этот продукт все же следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Безопасность и эффективность данного препарата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не известны. Не рекомендуется применять у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью до получения дополнительной информации. (См. [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность
Для применения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Имеются ограниченные данные о применении данного препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность данного препарата у пациентов с конечной стадией почечной болезни (клиренс креатинина (CLcr), рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта<15 мл/мин) или находящихся на диализе, неизвестна. Его следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой или конечной стадией почечной недостаточности (см. [Фармакокинетика]).
Способ применения
Данный продукт предназначен для перорального применения. Этот продукт следует принимать целиком и запивать водой, его нельзя дробить, ломать или разжевывать.
Если пациент не может проглотить препарат, таблетку можно растворить в 50 мл воды без карбоната. Таблетки следует опустить в воду, не измельчая, непосредственно размешать до диспергирования и быстро проглотить. Следует добавить еще полчашки воды, чтобы в чашке не осталось осадка, а затем быстро проглотить. Никаких других жидкостей добавлять не следует.
При кормлении через желудочный зонд это можно делать так же, как описано выше, за исключением того, что 15 мл воды используется для первоначального растворения препарата и 15 мл для последующего промывания остатка. эти 30 мл жидкости следует подавать в соответствии с инструкциями производителя назогастрального зонда и промывать соответствующим количеством воды. Оба эти раствора для растворения и остаточный раствор должны быть введены в течение 30 минут после добавления таблеток в воду.
[Неблагоприятные реакции].
Резюме данных о безопасности (без учета причинно-следственной связи)
Данные по безопасности были получены в двух глобальных одноручных клинических исследованиях (фаза II части расширенного исследования AURA и исследование AURA 2) у 411 ранее лечившихся пациентов с T790M мутацией-позитивным NSCLC, принимавших дозу 80 мг ежедневно. 333 из 411 пациентов находились на лечении данным препаратом не менее 6 месяцев; 97 пациентов находились на лечении не менее 9 месяцев. Из 411 пациентов 333 подвергались лечению не менее 6 месяцев, 97 пациентов — не менее 9 месяцев, однако ни один пациент не подвергался лечению до 12 месяцев.
Наиболее распространенными (>20%) нежелательными явлениями у пациентов в группе лечения были диарея (42%), сыпь (41%), сухость кожи (31%) и токсичность ногтей на пальцах рук (ног) (25%).
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, приведшими к снижению дозы или прерыванию лечения, были удлинение интервала QTc на ЭКГ (2,2%) и нейтропения (1,9%). Серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными у 2% и более пациентов, были пневмония и тромбоэмболия легочной артерии. Другие фатальные нежелательные явления, о которых сообщалось более чем у одного пациента, включали инфекционную пневмонию (4 пациента) и сердечно-сосудистую катастрофу/церебральное кровоизлияние (2 пациента). Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 5,6% пациентов в группе лечения. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были интерстициальная болезнь легких/неинфекционная пневмония и цереброваскулярная катастрофа/церебральный инфаркт.
Таблица 2 Заболеваемость>10% всех нежелательных явлений класса NCICTCAE* и заболеваемость>2% нежелательных явлений класса NCI CTCAE* 3-4 в двух глобальных одноручных исследованиях
Неблагоприятные события
Оцетиниб
N=411
Все классы
3 — 4 класс f
%
%
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
42
1.0
Тошнота
17
0.5
Тошнота
16
0.7
Запор
15
0.2
Стоматит
12
0
Кожные заболевания
Сыпь а
41
0.5
Сухая кожа б
31
0
Токсикоз ногтей пальцев рук (ног) c
25
0
Пруритус
14
0
Глазные заболевания d
18
0.2
Респираторные заболевания
Кашель
14
0.2
Системные заболевания
Усталость
14
0.5
Заболевания опорно-двигательного аппарата
Боль в спине
13
0.7
Заболевания центральной нервной системы
Головная боль
10
0.2
Инфекции
Инфекционная пневмония
4
2.2
Сосудистые события
Венозная тромбоэмболия e
7
2.4
* NCI CTCAE v4.0.
Включает зарегистрированные случаи для следующих терминов категоризации сыпи: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
Включает сухость кожи, экзему, трещины на коже и сухие заболевания.
Включает сообщения о случаях следующих классифицированных терминов: заболевание ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, нежность ногтевого ложа, обесцвечивание ногтевого ложа, заболевание ногтей пальцев рук (ног), токсическое поражение ногтей пальцев рук (ног), атрофия ногтей пальцев рук (ног), инфекция ногтей пальцев рук (ног), склероз ногтей пальцев рук (ног), ломкость ногтей, отслоение ногтей, демодекоз, грибок ногтей.
Включает сухость глаз, помутнение зрения, кератит, катаракту, раздражение глаз, блефарит, боль в глазах, повышенное слезотечение и вылет комаров. Пациенты с другими глазными токсикозами<1%.
Включает тромбоз глубоких вен, тромбоз внутренней яремной вены и тромбоэмболию легочной артерии.
О событиях 4-го класса не сообщалось.
Резюме данных о безопасности (фракции, четко идентифицированные как неблагоприятные лекарственные реакции)
Частота возникновения распространенных побочных лекарственных реакций (ПЛР) у пациентов, принимающих данный препарат, представлена в таблице 3.
АДР табулированы в соответствии с классификацией системных органов (SOC) MedDRA. В рамках каждого SOC АДР были ранжированы по частоте возникновения, при этом наиболее часто встречающиеся АДР возглавляли список. В рамках каждой категории частоты АДР были ранжированы в порядке убывания степени тяжести. Кроме того, соответствующая частота каждого ADR была классифицирована согласно общепринятой концепции CIOMS III, причем эти категории частоты были следующими: очень часто (≥1/10); часто (>1/100 до <1/10); редко (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000). ; очень редкий (<1/10 000); не известен (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В этот раздел включены только данные, полученные в результате заключенных исследований, в которых воздействие на пациента было известно.
Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в ходе исследования AURAaa
MedDRA SOC
Терминология MedDRA
Классификация CIOMS/общая частота (все классы CTCAE)b
Частота CTCAEs 3-4 классов
Заболевания дыхательной, грудной и средостенной систем
Интерстициальная болезнь легкихec
Обычные (2,7%)d
0.7%
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
Очень часто (42%)
1%
Стоматит
Очень часто (12%)
0%
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Раше
Чрезвычайно распространено (41%)
0.5%
Сухая кожа
Чрезвычайно распространено (31%)
0%
Ногтевой грибок
Чрезвычайно распространены (25%)
0%
Пруритуш
Крайне часто (14%)
0%
Лабораторные тесты (определяются на основании результатов тестов и приводятся в терминах изменения оценки по шкале CTCAE)
Удлиненный интервал QT i
Редко (0,2%)
Снижение количества тромбоцитовј
Очень часто (54%)
1.2%
Лейкопения
Очень часто (67%)
1.2%
Нейтропенияј
Крайне часто (33%)
3.4%
a Данные, представленные в таблице, являются совокупными данными, полученными в ходе расширенного исследования AURA (AURA ex; фаза II) и исследования AURA 2; обобщены только те нежелательные явления, которые произошли у пациентов, принявших хотя бы 1 дозу данного препарата.
b Общие терминологические критерии неблагоприятных событий Национального института рака (NCI CTCAE) версии 4.0.
c Включает зарегистрированные случаи следующих категориальных терминов: интерстициальная пневмония и неинфекционная пневмония.
d Всего было зарегистрировано четыре события 5 класса CTCAE (фатальные события).
e Сообщалось о случаях, которые включали следующие категориальные термины для обозначения высыпаний: сыпь, панникулит, эритема, макулопапулезная сыпь, папулы, пустулезная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
f Зарегистрированные случаи, включающие следующие категориальные термины: сухая кожа, потрескавшаяся кожа, сухая болезнь, экзема.
g Зарегистрированные случаи, включающие следующие категориальные термины: болезнь ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, нежность ногтевого ложа, обесцвечивание ногтевого ложа, болезнь ногтей пальцев рук (ног), токсичность ногтей пальцев рук (ног), атрофия ногтей пальцев рук (ног), инфекция ногтей пальцев рук (ног), склероз ногтей пальцев рук (ног), ломкость ногтей, отслоение ногтей, потеря ногтей, грибок ногтей.
h Включает зарегистрированные случаи для следующих категориальных терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
i Указывает на пациентов с удлиненным QTcF >500 мсек (рассчитано по данным ЭКГ, а не по частоте зарегистрированных нежелательных явлений).
j Указывает на частоту встречаемости по результатам лабораторных исследований, а не на частоту зарегистрированных побочных явлений.
AURA 17 Сводка данных по безопасности
Данные по безопасности для Азиатско-Тихоокеанской популяции из 171 пациента (148 из которых были китайскими пациентами) с ранее леченным T790M мутацией-позитивным НСКЛК в дозе 80 мг в день были получены в ходе Азиатско-Тихоокеанского исследования II фазы (Таблица 4. AURA 17, см. [Клинические исследования]). Данные по безопасности, полученные на AURA 17, соответствовали глобальным данным по безопасности фазы II. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее часто регистрируемыми ОРВИ были диарея (29%) и сыпь (20%). В исследовании AURA 17 частота нежелательных явлений 3-го или более высокого класса по классификации CTCAE составила 14%. У пациентов, получавших этот препарат в режиме 80 мг в день, 0,6% пациентов снизили дозу из-за АДР. 1,2% пациентов досрочно прекратили прием препарата из-за побочных реакций или аномальных лабораторных анализов.
Таблица 4. Неблагоприятные лекарственные реакции, зарегистрированные в ходе исследования AURA 17 a
MedDRA SOC
Терминология MedDRA
Классификация CIOMS/общая частота (все классы CTCAE)b
Частота CTCAEs 3-4 классов
Заболевания дыхательной, грудной и средостенной систем
Интерстициальная болезнь легкихec
Обычные (1,8%)d
0%
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
Очень часто (29%)
0%
Стоматит
Общие (3,5%)
0%
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Раше
Очень часто (20%)
0%
Сухая кожа
Крайне часто (17%)
0.6%
Ногтевой грибок
Обычные (7,6%)
0%
Пруритуш
Очень часто (13%)
0%
Лабораторные тесты (определяются на основании результатов тестов и приводятся в терминах изменения оценки по шкале CTCAE)
Удлинение интервала QTc
Очень редко (0%)
Снижение количества тромбоцитовј
Очень часто (65%)
1.2%
Лейкопения
Чрезвычайно распространены (67%)
0%
Нейтропенияј
Крайне часто (29%)
1.2%
a Данные, представленные в таблице, основаны на первой дате отсечения данных в исследовании AURA 17. На данный момент все пациенты имели возможность получить 18 недель (4,5 месяца) лечения; обобщены только те нежелательные явления, которые произошли у пациентов, принявших хотя бы 1 дозу этого продукта.
b Общие терминологические критерии неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4.0.
c Включает зарегистрированные случаи со следующими категориальными терминами: интерстициальная пневмония и неинфекционная пневмония.
d Всего было зарегистрировано одно событие 5 класса CTCAE (летальный исход).
e Сообщалось о случаях, которые включали следующие категориальные термины для обозначения высыпаний: сыпь, панникулит, эритема, макулопапулезная сыпь, папулы, пустулезная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
f Зарегистрированные случаи, включающие следующие категориальные термины: сухая кожа, потрескавшаяся кожа, сухая болезнь, экзема.
g Зарегистрированные случаи, включающие следующие категориальные термины: болезнь ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, нежность ногтевого ложа, обесцвечивание ногтевого ложа, болезнь ногтей пальцев рук (ног), токсичность ногтей пальцев рук (ног), атрофия ногтей пальцев рук (ног), инфекция ногтей пальцев рук (ног), склероз ногтей пальцев рук (ног), ломкость ногтей, отслоение ногтей, потеря ногтей, грибок ногтей.
h Включает зарегистрированные случаи для следующих категориальных терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
i Указывает на пациентов с QTcF >500 мсек (рассчитано по данным ЭКГ, а не по частоте зарегистрированных нежелательных явлений)
j указывает на частоту встречаемости по результатам лабораторных исследований, а не на частоту зарегистрированных побочных явлений.
Описание специфических побочных лекарственных реакций
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
В ходе исследования II фазы ILD возникла у 6,2% пациентов японского происхождения, по сравнению с 1,2% пациентов азиатского происхождения и 2,4% пациентов неазиатского происхождения. Среднее время возникновения ILD или ILD-подобных побочных реакций составило 2,7 месяца (см. [Меры предосторожности]).
Удлиненный интервал QTc
Из 411 пациентов, участвовавших в исследованиях AURAex и AURA2, у 1 пациента (0,2%) интервал QTc был удлинен более чем на 500 мс, а у 11 пациентов (2,7%) интервал QTc был удлинен более чем на 60 мс по сравнению с исходными значениями. Фармакокинетический анализ этого препарата предсказал зависимое от концентрации увеличение частоты удлинения интервала QTc. В ходе исследований AURAex и AURA2 аритмических событий не зарегистрировано (см. [Меры предосторожности]).
Изменения в сократительной способности миокарда
В исследованиях AURAex и AURA2 (N=411) снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10% произошло у 2,4% (9/375) пациентов с оценкой ФВЛЖ на исходном уровне и по крайней мере на одном последующем визите, и снизилось до <50%.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, принимавших осельтиниб во время клинического исследования (N=411), 46% были в возрасте 65 лет и старше, а 13% — в возрасте 75 лет и старше. У большего числа испытуемых в возрасте ≥65 лет наблюдались побочные реакции, приведшие к корректировке дозы (приостановка или снижение дозы) исследуемого препарата (23% против 17%) по сравнению с испытуемыми в возрасте до 65 лет. Обе категории пациентов. У пожилых пациентов по сравнению с молодыми наблюдалось больше побочных реакций 3-го класса и выше (32% против 28%).
Сообщение о подозрительных побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после того, как препарат был одобрен. Это обеспечивает постоянный контроль соотношения риска и пользы продукта.
[Противопоказания].
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Этот препарат не следует принимать вместе со зверобоем (см. [Лекарственное взаимодействие]).
[Меры предосторожности].
Оценка статуса мутации EGFR T790M
При рассмотрении вопроса о применении данного препарата для лечения местнораспространенного или метастатического NSCLC сначала необходимо уточнить статус мутации EGFR T790M. Опухолевая ДНК, взятая из образцов тканей, или циркулирующая опухолевая ДНК (ктДНК), полученная из образцов плазмы, должны быть проверены с помощью хорошо зарекомендовавшего себя анализа.
При тестировании на наличие мутации T790M в опухолевой ДНК (через образцы ткани или плазмы) необходимо использовать надежный, достоверный и чувствительный анализ.
Положительная мутация T790M при исследовании тканей или плазмы является показанием к лечению данным препаратом. Однако, если используется тест на ктДНК в плазме крови и результат отрицательный, по возможности следует провести дополнительное исследование тканей из-за возможности получения ложноотрицательных результатов при анализе плазмы крови.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
В клинических исследованиях у пациентов, использующих данный препарат, наблюдались тяжелые, угрожающие жизни или смертельные интерстициальные заболевания легких (ИЛЗ) или ИЛЗ-подобные побочные реакции (например, неинфекционная пневмония). Подавляющее большинство этих явлений улучшается или проходит после отмены препарата. Пациенты с предшествующей историей ИЛД, лекарственно-индуцированной ИЛД, лучевой пневмонией, требующей стероидно-гормональной терапии, и клиническими признаками активной ИЛД были исключены из клинических исследований (см. [Неблагоприятные реакции]).
В ходе клинических исследований интерстициальная болезнь легких (ИЛД) или ИЛД-подобные побочные реакции (например, неинфекционная пневмония) возникли у 2,9% из 1221 пациента, получавшего данный препарат, из них 0,3% пациентов умерли. В ходе двух исследований фазы II о возникновении ИЛД или ИЛД-подобных побочных реакций сообщалось у 11 (2,7%) из 411 пациентов, получавших данный препарат, при этом побочные реакции 3 или 4 класса наблюдались у 0,7%, а смерть наступила у 1% пациентов. За период исследования ИЛД возникла у 6,2% пациентов японского происхождения, по сравнению с 1,2% пациентов азиатского происхождения и 2,4% пациентов неазиатского происхождения (см. [Неблагоприятные реакции]).
Тщательно обследуйте пациентов с острыми обострениями и/или необъяснимыми обострениями легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), чтобы исключить ИЛД. Дозирование данного препарата следует приостановить на время поиска этиологии этих симптомов. Если диагностирована ИЛД, следует навсегда прекратить прием препарата и принять необходимые терапевтические меры.
Удлиненный интервал QTc
Удлинение интервала QTc было зарегистрировано у пациентов, принимающих данный препарат. Удлинение интервала QTc может привести к повышенному риску желудочковых тахиаритмий (например, желудочковой тахикардии tip-twisting) или внезапной смерти. Во время исследований AURAex и AURA2 (см. [Неблагоприятные реакции]) аритмических событий зарегистрировано не было. Пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма или проводимости (например, интервал QTc>470 мс) были исключены из обоих исследований по результатам тестирования электрокардиограммы покоя (ЭКГ) (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
По возможности избегайте применения данного препарата у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, электролитными нарушениями или принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, должны регулярно контролировать электрокардиограмму (ЭКГ) и электролиты. Пациентам, у которых по меньшей мере два независимых ЭКГ-теста указывают на интервал QTc >500 мс, следует временно прекратить прием препарата до тех пор, пока интервал QTc <481 мс или не вернется к исходному уровню (например, исходный интервал QTc >=481 мс), после чего прием препарата можно возобновить, но дозировка должна быть снижена в соответствии с Таблицей 1. Пациенты с сочетанием удлиненного интервала QTc и любого из следующих состояний требуют постоянного прекращения приема препарата: желудочковая тахикардия tip-twisting, полиморфная желудочковая тахикардия, признаки или симптомы тяжелых аритмий.
Изменения в сократительной способности миокарда
В клинических исследованиях AURAex и AURA2 у 2,4% (9/375) пациентов, получавших осельтиниб с исходной и как минимум 1 последующей оценкой ФВЛЖ, произошло снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10%, и она снизилась до <50%. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно установить причинно-следственную связь между изменениями сократительной способности миокарда и данным препаратом. У пациентов с известным сердечно-сосудистым риском и с состояниями, которые могут повлиять на LVEF, необходимо рассмотреть возможность мониторинга функции сердца, включая измерение функции LVEF на исходном уровне и во время приема препарата. Кардиологический мониторинг, включая измерение функции LVEF, должен быть рассмотрен у пациентов, у которых во время лечения данным препаратом появились признаки и симптомы, связанные с сердечными событиями.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Этот продукт не оказывает никакого или минимального влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Для беременных и кормящих женщин]
Контрацепция для мужчин и женщин
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время приема этого препарата. Такие пациенты должны продолжать использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после завершения лечения данным препаратом. При совместном приеме данного препарата нельзя исключить риск снижения воздействия гормональных контрацептивов.
Беременность
Данные о применении этого продукта у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности (эмбриональная смерть, задержка эмбрионального роста, неонатальная гибель плода, см. раздел [Фармакологическая токсикология]). Исходя из механизма действия и доклинических данных, этот продукт может быть вреден для плода при использовании беременными женщинами. Данный препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние пациентки не требует лечения этим препаратом.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли этот продукт или его метаболиты через человеческое молоко. Также нет достаточной информации, чтобы предположить, что данный продукт или его метаболиты выделяются в молоко животных. Однако препарат и его метаболиты были обнаружены у лактирующих плодов и оказывали неблагоприятное воздействие на рост и выживание плодов (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому нельзя исключить, что данный продукт может оказать влияние на кормящего младенца. Поэтому во время лечения данным препаратом следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Нет данных о влиянии этого продукта на фертильность у людей. Результаты исследований на животных свидетельствуют о его воздействии на репродуктивные органы как самок, так и самцов и нарушении фертильности (см. [Фармакология и токсикология]).
[педиатрическое применение].
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических или подростковых пациентов в возрасте до 18 лет не известна. Данные по этому вопросу отсутствуют.
[Гериатрическое применение].
В клинических исследованиях 187 из 411 пациентов (45%) были в возрасте 65 лет и старше, а 54 пациента (13%) — в возрасте 75 лет и старше. В зависимости от возраста общих различий в эффективности не наблюдалось. Выборочный анализ показал более высокую частоту побочных реакций 3 и 4 степени у пациентов в возрасте 65 лет и старше (32% против 25%) и более частую корректировку дозы из-за побочных реакций (23% против 17%) по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
[Лекарственное взаимодействие].
Фармакокинетические взаимодействия
Сильные индукторы CYP3A4 могут привести к снижению воздействия данного продукта. Этот продукт может увеличить воздействие субстратов BCRP.
Активные вещества, которые могут повышать плазменные концентрации окситиниба
Исследования in vitro подтвердили, что данный препарат в первую очередь метаболизируется через CYP3A4 и CYP3A5 в фазе I. В клинических фармакокинетических исследованиях совместное назначение с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4) в дозе 200 мг два раза в день не оказало клинически значимого влияния на воздействие препарата (увеличение площади под кривой (AUC) на 24% и снижение Cmax на 20%). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP3A4 окажут влияние на воздействие данного препарата. Не было выявлено других классов ферментов, которые оказывают каталитическое действие на этот продукт.
Активные вещества, которые могут снижать плазменные концентрации окситиниба
В клинических фармакокинетических исследованиях совместный прием рифампицина (600 мг один раз в день в течение 21 дня) снижал AUC данного препарата в стабильном состоянии на 78%. Аналогичным образом, воздействие метаболита AZ5104 было снижено, при этом AUC и Cmax уменьшились на 82% и 78% соответственно. Рекомендуется избегать одновременного применения данного продукта и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина). Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренц, этравирин и модафинил) также могут снизить воздействие данного продукта, поэтому их следует применять с осторожностью и по возможности избегать. Если комбинация окситиниба с сильными индукторами CYP3A неизбежна, необходимо увеличить дозу окситиниба до 160 мг в день. через три недели после прекращения приема сильных индукторов CYP3A4 дозу окситиниба можно восстановить до 80 мг в день. комбинация данного препарата со зверобоем противопоказана (см. [Противопоказания]).
Влияние кислотоподавляющих препаратов на окситиниб
В клинических фармакокинетических исследованиях совместный прием омепразола не оказал клинически значимого влияния на воздействие данного препарата. Этот препарат можно без ограничений сочетать с препаратами, изменяющими рН в желудке.
Другие активные вещества, концентрация которых в плазме может измениться после приема осельтиниба
По результатам исследований in vitro данный препарат является конкурентным ингибитором белка-транспортера BCRP.
В клинических исследованиях ПК комбинация этого препарата с сульвастатином (чувствительным субстратом BCRP) привела к увеличению AUC и Cmax последнего на 35% и 72% соответственно. Пациенты, принимающие данный препарат в комбинации с препаратом, который зависит от BCRP для распределения и имеет узкий терапевтический индекс, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления изменений в переносимости из-за увеличения воздействия комбинированного препарата.
(См. [Фармакокинетика]).
В клинических исследованиях ПК сочетание этого препарата с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) привело к увеличению AUC и Cmax последнего на 9% и 23% соответственно. Изменение было небольшим и поэтому вряд ли было клинически значимым. Маловероятно, что данный препарат взаимодействует с субстратами CYP3A4 в плане ПК. Мы не исследовали взаимодействие с другими ферментами, регулируемыми рецептором прегнан Х (PXR), кроме CYP3A4. Нельзя исключить риск снижения воздействия гормональных контрацептивов при комбинированном приеме данного препарата.
[Передозировка наркотиков].
В ходе клинических исследований фазы I/II небольшое количество пациентов получали суточные дозы осельтиниба до 240 мг без дозоограничивающей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, получавших ежедневные дозы 160 мг и 240 мг этого препарата, наблюдалось увеличение частоты и тяжести типичных АЭ, вызванных EGFR (в основном диарея и сыпь), по сравнению с группой дозы 80 мг. Однако опыт случайной передозировки у людей более ограничен. Все эти случаи были единичными эпизодическими явлениями, когда пациент по ошибке принял 1 дополнительную дозу препарата без клинических последствий.
Специфического лечения после передозировки этого продукта не существует. При подозрении на передозировку следует приостановить прием препарата и назначить симптоматическое лечение.
[Клинические испытания].
Во всем мире были проведены два одноручных открытых клинических исследования, в которые были включены пациенты с EGFR T790M мутацией-позитивным немелкоклеточным раком легкого, прогрессировавшие на предшествующей системной терапии (включая EGFR-TKI) в AURAex (когорта расширения фазы II (n=201)) и AURA2 (n=210). До начала лечения все пациенты должны были быть EGFR T790M-позитивными по мутации NSCLC по результатам централизованного лабораторного тестирования на мутацию EGFR (статус мутации T790M в опухолевой ткани определялся с помощью Roche cobas® в рамках исследования). Все пациенты получали дозу 80 мг этого препарата один раз в день. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективной ремиссии (ORR), основанная на слепом обзоре независимого центра (BICR), оцененная в соответствии с RECIST v1.1. Вторичные конечные точки эффективности включали: продолжительность ремиссии (DoR), частоту контроля заболевания (DCR) и выживаемость без прогрессирования (PFS).
Исходные характеристики общей популяции пациентов (AURAex и AURA2): средний возраст 63 года; 13% пациентов были в возрасте ≥75 лет; женщины (68%); белые (36%); азиаты (60%). Все пациенты получили как минимум одно предыдущее лечение. 31% пациентов (N=129) получили 1 предыдущее лечение (только EGFR-TKI) и 69% (N=282) получили 2 или более предыдущих лечения. 72% пациентов никогда не курили, 99% имели оценку физического состояния по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1, и 39% имели головной мозг. метастазы (стабильные в течение не менее 4 недель и без лечения кортикостероидами). Большинство пациентов (83%) уже имели висцеральные метастазы на исходном уровне. Медиана времени наблюдения составила 6,9 и 6,7 месяцев для исследований AURAex и AURA2 соответственно.
Исследование AURA (фаза I) представляло собой открытое одноручное исследование фазы I с эскалацией и продлением дозы, в которое были включены 271 пациент с местнораспространенным или метастатическим НСКЛК. Эффективность и безопасность 80 мг один раз в день была изучена в расширенной когорте из 63 пациентов, получавших лечение, которые были положительными по EGFR T790M по результатам центрального лабораторного тестирования. Предыдущее лечение включало EGFR-TKI и химиотерапию. Демографические характеристики этой T790M-положительной популяции (n=63) были следующими: средний возраст 60 лет; женщины (62%); белые (35%); азиаты (59%); пациенты с оценкой физического состояния по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100%); некурящие (67%). Количество линий предшествующего лечения варьировалось от 1 до 9. Медиана времени наблюдения составила 8,2 месяца. В таблице 5 приведены данные об эффективности исследований AURA и объединенного анализа исследований (AURAex и AURA2).
Таблица 5. Результаты эффективности исследований AURA
Фаза I
Фаза II
Показатель эффективности 1
AURA (когорта продления фазы I)
(N=63)
AURAex (фаза II)
(N=201)
АУРА 2
(N=210)
Агрегат
(N=411)
Уровень объективной ремиссии2,3
% (95% CI)
62 (48, 74)
61 (54, 68)
71 (64, 77)
66 (61, 71)
Продолжительность ремиссии (DoR)3
Медиана, месяцы (95% ДИ)
9,7 (8,3, NE)
NE (NE, NE)
7,8 (7,1, NE)
NE (8.3, NE)
% ремиссии заболевания за 6 месяцев (95% ДИ)
72 (54,84)
83 (74, 89)
75 (65, 82)
78 (72, 84)
Уровень контроля заболеваний (DCR)4
% (95% CI)
95 (86, 99)
90 (85, 94)
91 (87, 95)
91 (88, 94)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана, месяцы (95% ДИ)
11 (7, 15)
NE (8.1, NE)
8.6 (8.3, 9.7)
9,7 (8,3, NE)
1 По данным BICR (слепого обзора независимых центров), PFS в последующем наблюдении.
2 Показатели объективной ремиссии, определенные BICR на основании RECISTv1.1 для популяции с возможностью оценки ремиссии (с измеримыми поражениями на исходном уровне согласно BICR), для исследований AURA, AURAex, AURA2 и фазы II, объединенных в пул, n=60, 199, 199 и 398; NE = не поддается оценке.
3 Учитывались только пациенты, у которых наблюдалась ремиссия; DoR определялась как время после первой документально подтвержденной ремиссии (ремиссия определялась как подтвержденная полная или частичная ремиссия) до документально подтвержденного прогрессирования или смерти без прогрессирования заболевания.
4 Показатель контроля заболевания — процент пациентов в полной или частичной ремиссии или со стабильным заболеванием в течение ≥6 недель.
Показатели объективной ремиссии превысили 50% во всех предварительно определенных подгруппах (количество пролеченных линий, раса, возраст и регион).
В общей популяции 86% (227/263 случая) имели ремиссию заболевания при первом сканировании (6 недель); 96% (253/263 случая) имели ремиссию заболевания при втором сканировании (12 недель).
Клинические исследования у пациентов с мутациями EGFR T790M de novo не проводились.
AURA17 (n=171) — открытое одноручное исследование II фазы, оценивающее окситиниб (80 мг перорально один раз в день) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) (стадия IIIB-IV), диагностированным в Азиатско-Тихоокеанском регионе, с чувствительными к EGFR мутациями (EGFRm) и положительными EGFR T790M мутациями, ранее получавших одобренный препарат. безопасность и эффективность у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения утвержденными препаратами EGFR-TKI. После появления и подтверждения прогрессирования заболевания на момент последнего лечения необходимо провести биопсию для проведения центрального лабораторного тестирования на статус мутации EGFR T790M (для определения статуса мутации T790M в опухолевой ткани в исследовании использовалась программа Roche cobas®). Основной целью достоверности в данном исследовании была частота объективной ремиссии (ORR), оцененная методом слепого независимого центрального обзора (BICR) по RECIST версии 1.1. Вторичные цели достоверности заключались в оценке продолжительности ремиссии (DoR), частоты контроля заболевания (DCR) и выживаемости без прогрессирования (PFS).
Базовые характеристики пациентов AURA17 были следующими: большинство пациентов в этом исследовании были женщинами (117/171 [68,4%] пациентов), азиатами (168/171 [98,2%] пациентов) и китайцами (148/171 [86,5%] пациентов). Средний возраст пациентов на момент начала исследования составил 60,0 лет (диапазон: 26-82 года), при этом наибольшая доля пациентов была в возрастной группе ≥50 и <65 лет (79/171 [46,2%] пациентов). 31,6% пациентов (N=54) получили 1 предшествующую терапию (только терапия EGFR-TKI) и 68,4% пациентов (N=117) получили 2 или более терапий. предшествующая терапия. Большинство пациентов имели метастатический NSCLC (168/171 [98,2%] пациентов), гистологический тип аденокарциномы (165/171 [96,5%] пациентов) и физический статус ВОЗ 1 (145/171 [84,8%] пациентов). Средняя опухолевая нагрузка в начале исследования составила 66,1 мм (sd, 33,55) на основании общего диаметра длины целевого поражения (ЦП) на исходном уровне, и большинство пациентов имели исходный размер ЦП от 40 до 79 мм (77/171 [45,0%] пациентов). У большинства пациентов были висцеральные метастазы (141/171 [82,5%] пациентов). Медиана времени наблюдения составила 4,2 месяца. В таблице 6 приведены данные об эффективности исследования AURA17.
Таблица 6 Результаты эффективности исследования AURA17
Показатели эффективности1
В целом
(N=171)
Китайская подгруппа
(N=148)
Уровень объективной ремиссии2
% (95% CI)
60.2 (52.4, 67.7)
59.7 (51.2, 67.8)
Продолжительность ремиссии (DoR) 3 %, более 3 месяцев (95% CI)
89.1 (79.0, 94.5)
89.9 (81.3, 94.7)
Уровень контроля заболеваний (DCR)4
% (95% CI)
88.0 (82.0, 92.5)
88.2 (81.8, 93.0)
1 На основании данных BICR (слепого независимого центрального обзора) при наблюдении за PFS.
2 Показатели объективной ремиссии, определенные BICR на основании RECISTv1.1 для популяции с ремиссией (с измеримыми поражениями на исходном уровне согласно BICR), 166 и 144 для общей и китайской подгрупп AURA17, соответственно.
3 Учитывались только пациенты, у которых наблюдалась ремиссия; DoR определялся как время после первой документированной ремиссии (ремиссия определялась как подтвержденная полная или частичная ремиссия) до документированного прогрессирования или смерти при отсутствии прогрессирования заболевания.
4 Показатель контроля заболевания — это процент пациентов в полной или частичной ремиссии или со стабильным заболеванием в течение ≥6 недель.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Оцитиниб является ингибитором киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и необратимо связывается с определенными мутантами EGFR (T790M, L858R и делеция экзона 19) в приблизительно 9-кратных концентрациях по сравнению с диким типом. В культуре клеток и в моделях опухолей при трансплантации опухолей животным оситиниб обладал противоопухолевой активностью в отношении клеточных линий немелкоклеточного рака легкого, несущих мутации EGFR (T790M/L858R, L858R, T790M/делеция экзона 19 и делеция экзона 19), и имел более слабую противоопухолевую активность в отношении амплификации гена EGFR дикого типа. После перорального приема осельтиниба в плазме крови были обнаружены два фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104, составляющие примерно 10% от пролекарства), обладающие сходными с осельтинибом ингибиторными профилями. AZ7550 по силе действия был аналогичен осельтинибу, а AZ5104 обладал большей силой действия в отношении делеции экзона 19 EGFR и мутации T790M (примерно в 8 раз) и дикого типа (примерно в 15 раз). с более сильной активностью. Испытания in vitro показали, что в клинических концентрациях оситиниб также ингибирует активность HER2, HER3, HER4, ACK1 и BLK.
Токсикологические исследования
Генотоксичность: Отрицательные результаты в тесте осельтиниба Эймса, тесте клеток лимфомы мыши и тесте микронуклеуса крысы in vivo.
Репродуктивная токсичность: Исследования на животных показали, что осельтиниб может нарушать фертильность у животных мужского пола. У крыс и собак, получавших осельтиниб в течение 1 месяца и более, наблюдались дегенеративные изменения в семенниках, причем у крыс эти изменения были обратимыми. У крыс, получавших оцитиниб в дозе 40 мг/кг в течение примерно 10 недель, наблюдалось увеличение предродовых потерь после спаривания между непринятыми самками крыс и принятыми самцами в 0,5 раза выше рекомендуемой человеческой дозы 80 мг AUC, что свидетельствует о снижении фертильности у самцов.
По результатам исследований на животных, окситиниб может нарушать фертильность у самок. Результаты испытаний токсичности при многократном дозировании показали, что у крыс, получавших окситетрациклин в течение 1 месяца или дольше, при экспозиции, в 0,3 раза превышающей AUC при рекомендуемой человеческой дозе 80 мг, наблюдались такие гистологические изменения, как бездействие, дегенерация лютеинового тела в яичниках и истончение эпителия матки и влагалища. Изменения в яичниках, наблюдаемые через 1 месяц после приема препарата, были обратимыми. Исследования фертильности самок показали отсутствие влияния на половой цикл или количество животных, находящихся в беременности, у самок крыс, получавших осельтиниб 20 мг/кг/день (примерно в 1,5 раза больше рекомендуемой дозы для человека 80 мг/день Cmax) с двух недель до спаривания до 8-го дня беременности, однако наблюдалась ранняя гибель эмбрионов. Спаривание было обратимым у самок крыс через 1 месяц после прекращения приема препарата.
При исследовании токсичности развития эмбриона/плода крысы у беременных крыс, получавших осельтиниб 20 мг/кг/день (экспозиция в плазме примерно в 1,5 раза выше клинической), наблюдались постимплантационные потери и ранняя гибель эмбрионов с момента имплантации эмбриона до конца органогенеза (дни 2-20 гестации). У беременных крыс, получавших оситиниб в дозе 1 мг/кг/день или выше (значения AUC в 0,1 раза превышают рекомендуемую дозу для человека 80 мг) в период между имплантацией и закрытием твердого нёба (дни с 6 по 16 гестации), наблюдалось предполагаемое увеличение пороков развития и изменчивости плода в группе, получавшей препарат, по сравнению с контрольной группой.
При испытании перинатальной токсичности у беременных крыс, получавших осельтиниб 30 мг/кг/день с момента органогенеза до 6-го дня лактации, наблюдалось увеличение общего аборта помета и постнатальной смертности; небольшое снижение среднего веса щенков при рождении и увеличение постнатальной смертности наблюдалось при дозе 20 мг/кг/день, при этом увеличение среднего веса щенков начиналось на 4-6 день лактации.
Канцерогенность: Исследования канцерогенности окситиниба не проводились.
Фармакокинетика]
Фармакокинетические параметры этого препарата были охарактеризованы у здоровых людей и у пациентов с NSCLC. На основании популяционного фармакокинетического анализа, видимый плазменный клиренс составил 14,2 л/ч, видимый объем распределения — 986 л, а конечный период полувыведения — около 48 часов. AUC и Cmax были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Оцитиниб достигает устойчивого состояния после 15 дней однократного ежедневного приема внутрь, при этом накопление экспозиции увеличивается примерно в 3 раза. При стабильном состоянии циркулирующие плазменные концентрации обычно поддерживаются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала дозирования.
Поглощение
После перорального приема осельтиниба пиковые концентрации осельтиниба в плазме крови достигаются при среднем tmax (min-max) 6(3-24) часов, причем у некоторых пациентов наблюдается несколько пиков в первые 24 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность окситиниба не измерялась. По результатам клинического фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов в дозе 80 мг, пища не оказала клинически значимого влияния на биодоступность данного препарата. (AUC увеличилась на 6% (90% ДИ -5, 19), а Cmax снизилась на 7% (90% ДИ -19, 6)). У здоровых добровольцев, принимавших омепразол в течение 5 дней с повышением внутрижелудочного рН с последующим приемом таблеток 80 мг, воздействие этого препарата существенно не изменилось (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для коэффициента воздействия находился в пределах 80-125%.
Распространение
Средний стабильный объем распределения (Vss/F) для окситиниба был оценен с помощью популяционного фармакокинетического моделирования в 986 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы не удалось определить из-за нестабильности, но оно может быть высоким, исходя из физико-химических свойств продукта. Исследования подтвердили, что препарат также ковалентно связывается с белками плазмы крови крыс и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крыс и человека.
Биотрансформация
Исследования in vitro показывают, что окситиниб в основном метаболизируется через CYP3A4 и CYP3A5. Из них метаболизм, опосредованный CYP3A4, может быть вторичным путем. Кроме того, могут существовать другие метаболические пути, которые не были полностью определены в исследованиях in vitro, и впоследствии два фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) были обнаружены в доклинических образцах, а также в плазме крови человека, принимавшего осельтиниб перорально; AZ7550 и осельтиниб обладают сходными фармакологическими свойствами, в то время как AZ5104 обладает более сильным действием как против мутантного, так и дикого типа EGFR. После приема препарата оба этих метаболита медленно появлялись в плазме крови с медианой tmax (min-max) 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, соответственно. В плазме крови человека на прототип препарата окситетрациклин приходилось 0,8% от общей радиоактивности, а на два вышеупомянутых метаболита — 0,08% и 0,07% соответственно, при этом большая часть радиоактивности была ковалентно связана с белками плазмы. Исходя из AUC, среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 составляло приблизительно 10% от экспозиции осельтиниба в стационарных условиях, соответственно.
Основными путями метаболизма осельтиниба являются окисление и деалкилирование. В объединенных образцах мочи и фекалий человека было обнаружено не менее 12 компонентов, из которых пять компонентов составляли более 1% от общей дозы. Из этих компонентов прототип препарата, AZ5104 и AZ7550 составляли приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% от принятой дозы, соответственно, в то время как цистеиновый аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) составляли приблизительно 1,5% и 1,9%, соответственно.
Исследования in vitro показали, что окситиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 в клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, данный препарат не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени в клинически значимых концентрациях. Он также может ингибировать UGT1A1 в кишечнике, но имеет ли это клинически значимые последствия, неизвестно.
Ликвидация
После однократного перорального приема данного препарата в дозе 20 мг 67,8% от общей дозы было собрано с фекалиями (1,2% для препарата-прототипа) и 14,2% с мочой (0,8% для препарата-прототипа) к концу сбора образцов на 84-й день. Прототипы оцитиниба составляли приблизительно 2% от общего выведения, при этом 0,8% и 1,2% выводились с мочой и калом соответственно.
Взаимодействие с транспортными белками
Исследования in vitro показали, что окситиниб не является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. Также исследования in vitro показали, что данный продукт не ингибирует OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K в клинически значимых концентрациях. Однако нельзя исключить взаимодействие с субстратами MATE1 и OCT2.
Влияние осельтиниба на P-gp и BCRP
Исследования in vitro показали, что окситиниб является субстратом для P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но в клинических дозах окситиниб вряд ли вызовет клинически значимые лекарственные взаимодействия с родственными активными веществами. По данным исследований in vitro, окситиниб является ингибитором BCRP и Pgp. Однако взаимодействия ферментов, регулируемых PXR, кроме CYP3A4, не изучались (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Особые группы населения
В популяционном фармакокинетическом анализе (n=778) не было обнаружено клинически значимых связей между прогнозируемой экспозицией в стационарном состоянии (AUCss) и следующими факторами: возраст пациента (диапазон: от 21 до 89 лет), пол, раса (включая белую, азиатскую, японскую, китайскую и неазиатскую небелую) и статус курения (24 курильщика в настоящее время и 232 бросивших курить). Популяционный анализ ПК показал, что вес является значимой ковариатой: изменение AUCss для акситиниба составило от -20% до +30% (квантиль 95%-5%) по сравнению с AUCss при среднем весе (62 кг) в диапазоне от 90 кг до 43 кг. При учете экстремальных значений массы тела соотношение метаболита AZ5104 колеблется от 11,8% до 9,6% от <43 кг до >90 кг, в то время как соотношение AZ7550 колеблется от 12,8% до 9,9%. Вышеуказанные изменения в экспозиции из-за разницы в весе не были клинически значимыми.
Нарушение функции печени
Оцитиниб выводится в основном печенью, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью, принимающих данный препарат, экспозиция может быть увеличена. Фармакокинетические исследования у лиц с печеночной недостаточностью не проводились. По данным популяционного анализа ПК, не было выявлено существенной связи между маркерами функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и воздействием окситиниба. Сывороточный альбумин, маркер печеночной недостаточности, оказывал влияние на ПК окситиниба. Клинические исследования проводились без учета пациентов с АСТ или АЛТ>2,5-кратной верхней границей нормы (ULN) или, если это связано со злокачественной опухолью, >5,0x ULN или общим билирубином>1,5-кратной ULN. По результатам фармакокинетического анализа 44 пациентов с легкой печеночной недостаточностью и 330 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция была сходной в обеих группах пациентов. Данные о применении данного препарата у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены (см. [ДОЗАЖ]).
Почечная недостаточность
Фармакокинетические исследования у лиц с почечной недостаточностью не проводились. На основании данных 330 пациентов с легким нарушением функции почек (CLcr от 60 до <90 мл/мин), 149 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до <60 мл/мин), 3 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до <30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (≥90 мл/мин) в Популяционный фармакокинетический анализ этих пациентов показал сходную экспозицию после приема осельтиниба. Тяжелая почечная недостаточность может повлиять на выведение препарата через печень. Пациенты с CLcr ≤ 15 мл/мин не были включены в клиническое исследование.
Гонка
AURA18 (n=31) — это открытое исследование I фазы среди китайских пациентов с местно-распространенным или метастатическим NSCLC с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения утвержденными на рынке EGFR-TKI (с или без других режимов химиотерапии), в котором изучался фармакокинетический профиль перорального оситиниба в двух дозировках (40 мг и 80 мг).
Наблюдалось медленное, умеренное и устойчивое всасывание окситиниба. Повышенная экспозиция к оситинибу (от 40 мг до 80 мг) наблюдалась после однократного и многократного приема примерно пропорционально принятой дозе. Осельтиниб имел низкий или умеренный видимый клиренс (14,2 л/час после приема одной дозы и 15,3 л/час после приема нескольких доз) и был широко распространен (1113 л).
Период полувыведения оцитиниба составляет около 40 часов после однократного приема и достигает стабильного состояния после 15 дней приема. При достижении устойчивого состояния (цикл 2, день 1) после приема нескольких доз, экспозиция возрастает примерно в 3,3 раза, при этом фармакокинетический профиль в устойчивом состоянии является плоским. Два активных метаболита, AZ5104 и AZ7550, демонстрируют плоский фармакокинетический профиль, аналогичный осельтинибу в устойчивом состоянии, каждый из них циркулирует в крови в количестве, составляющем примерно 12-15% от экспозиции осельтиниба в устойчивом состоянии.
Фармакокинетический профиль перорального осельтиниба у китайских пациентов был аналогичен таковому у азиатских и неазиатских пациентов, и воздействие осельтиниба не зависело от этнической принадлежности.
Хранение
Хранить при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Упакованы в двойной алюминиевый блистер, по 30 таблеток в коробке (3 пластины).
Двойная алюминиевая блистерная упаковка, 10 таблеток в коробке (1 пластина).
Срок годности
36 месяцев.
Стандарт
Стандарт регистрации импортного препарата JX20160397.
[Номер официального утверждения].
【Производитель】
Название компании: AstraZeneca AB
Адрес производства: Gärtunavägen, SE-151 85 Södertälje, Швеция
Адрес офиса связи в Китае: 2 Huangshan Road, Wuxi New District, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 214028
Телефонный номер для жалоб на качество: 400 828 1755, 800 828 1755
Информация о продукции бесплатно: 400 820 8116, 800 820 8116
Факс: 021-38723255
Веб-сайт: www.astrazeneca.com.cn