1 История иммунотерапии
Специфическая иммунотерапия аллергенов, или сокращенно иммунотерапия. Раньше ее называли специфической десенсибилизацией или специфической гипосенсибилизацией, но по мере углубления понимания механизма ее действия она стала называться иммунотерапией.
На протяжении почти столетия аллерген-специфическая иммунотерапия широко используется для лечения аллергического ринита/конъюнктивита, аллергической астмы и аллергических реакций, вызванных укусами насекомых. Однако из-за различий в чистоте аллергенов, их силе, дозе введения и продолжительности лечения. Эффективность сильно варьируется, и у некоторых пациентов после введения аллергена возникают тяжелые аллергические реакции. Поэтому на протяжении многих лет иммунотерапия была неоднозначным благословением. Однако эффективность и безопасность иммунотерапии еще более повысились благодаря недавней стандартизации экстрактов аллергенов для клинического применения и стандартизации доз и схем введения. Руководящий документ ВОЗ 1998 года «Иммунотерапия аллергенами: Терапевтические вакцины при аллергических заболеваниях [1] (Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases) был опубликован в 1998 году. Экспертный отчет ВОЗ 2001 года «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA) обобщил большое количество предыдущих исследований и подтвердил важность иммунотерапии аллергенами при аллергических заболеваниях. Эффективность иммунотерапии при аллергическом рините/конъюнктивите, аллергической астме и других аллергических заболеваниях была хорошо признана ARIA. Название «экстракт аллергена» было изменено на «вакцину аллергена», и стандартизированная вакцина аллергена должна использоваться в иммунотерапии.
2 Механизм действия
2.1 Ответ антител в сыворотке крови
Иммунотерапия ингаляционными аллергенами всегда сопровождается повышением уровня специфических IgG1, IgG4 и IgA в сыворотке крови.
уровни повышены. IgG (в основном IgG4), как блокирующее антитело, не только блокирует вызванное аллергеном IgE-зависимое высвобождение гистамина. Он также может подавлять поздние аллерген-специфические Т-клеточные ответы, ингибируя адгезию комплексов аллерген-IgE к антигенпредставляющим клеткам. Одной из важных причин, по которой доктрина «закрытого антитела» в последние годы оказалась в опале, является то, что изменения концентрации IgG в сыворотке крови, по-видимому, не имеют необходимой корреляции с клиническим ответом на терапию. Например, во время спешной иммунотерапии (RI) улучшение симптомов предшествует изменению синтеза антител в сыворотке крови. Последние исследования пролили новый свет на это явление: в мышиной модели иммунотерапии было обнаружено, что высокие концентрации аллергенов изменяют количество сывороточных антител, а также аффинность и специфичность антител. Кроме того, Pierson-Mullany и др. попытались использовать концепцию связывающей способности антител ([Ig]×KA) для представления сродства и концентрации аллергенов со специфическими IgG или IgE [3]. Их результаты показали, что после иммунотерапии объем связывания антител IgG4 был на 1,6 log единиц выше, чем в контрольной группе, а объем связывания антител IgE был на 1,2 log единиц ниже, чем в контрольной группе. Таким образом, роль закрытых антител в иммунотерапии должна оцениваться не только по их количеству в сыворотке, но и по активности аллерген-специфических IgG комплексов и их сродству к антигенпрезентирующим клеткам.
2.2 Ответ Т-лимфоцитов
В обсуждении механизмов иммунотерапии большинство людей принимают идею о том, что иммунотерапия подавляет ответы Th2-типа и стимулирует ответы Th1-типа. Oda et al [4] создали линии Т-клеток до, через 3 месяца и через 18 месяцев ударной иммунотерапии у пациентов с аллергией на клещей. Все клещеспецифические Т-клеточные линии показали характерный паттерн TH2 до РИ, проявляющийся в выработке высокого уровня IL-4 и небольшого количества IFN-. Напротив, профиль экспрессии цитокинов Т-клеточных линий через 18 месяцев показал четкий сдвиг в сторону TH0 или TH1 (выраженная выработка IFN-.
производство было увеличено, а производство IL-4 снижено). Интересно, что только несколько линий Т-клеток могли быть созданы после 3 месяцев приема RI, и эти линии Т-клеток не показали никакой предрасположенности. Это позволяет предположить, что подавление ответов TH2 происходит на ранних стадиях иммунотерапии, за которым следует медленная и избирательная активация TH1 и TH4.
После 1998 года появилось большое количество исследований о влиянии иммунотерапии на продукцию цитокинов Т-клетками периферической крови, однако некоторые результаты противоречивы [5, 6]. Очевидно, что не все исследования отражают сдвиг от Th2 к Th1 ответам. Одно из возможных объяснений заключается в том, что подавление пролиферации периферических Т-клеток и ответов TH2-типа не является необходимым явлением в иммунотерапии. Напротив, увеличение продукции IL-10 в Т-клетках периферической крови после иммунотерапии является частой находкой.
2.3 IL-10
О продукции IL-10 в периферической крови после иммунотерапии ядом насекомых впервые сообщили Беллингхаузен и др. Он играет роль в подавлении пролиферативного ответа Т-клеток и продукции Т-клетками цитокинов в ответ на стимуляцию аллергеном in vitro. В настоящее время считается, что IL-10 обладает широким спектром антиметаболической активности, включая: снижение регуляции экспрессии высокоаффинного рецептора для IgE на поверхности тучных клеток, Fc RI, и ингибирование IgE-зависимой активации тучных клеток; ингибирование выживания и активности эозинофилов; модуляция IL-4-индуцированной активности В-клеток для сдвига от секреции IgE к секреции IgG4; ингибирование продукции цитокинов TH2-типа, таких как IL-5; индуцирование гиперчувствительности (гипореактивности) или отсутствия реакции (аллергии) на аллерген. Таким образом, продукция IL-10 Т-клетками может рассматриваться как важный компонент успешной иммунотерапии или, по крайней мере, как маркер успешного снижения регуляции аллерген-специфических Т-клеточных ответов после иммунотерапии. Клетки, продуцирующие IL-10, могут быть названы регуляторными Т-клетками (регуляторные Т-клетки) и преимущественно локализованы на CD4+CD25+ Т-клетках [7].
2.4 Теория апоптоза Т-клеток
Guerra et al. представили новую идею о том, что иммунотерапия может предрасполагать IL-4-продуцирующие TH2-клетки, подвергающиеся воздействию аллергенов, к апоптозу [8]. Они провели культивирование in vitro лимфоцитов периферической крови пациентов с аллергией на пыльцу трав и проанализировали экспрессию цитокинов после стимуляции аллергеном. Было обнаружено, что в группе без иммунотерапии (71 ± 12) % клеток экспрессировали IL-4 и только (7 ± 3) % клеток экспрессировали IFN-. Затем они исследовали уровень апоптоза культивируемых клеток методом конечного мечения ДНК и обнаружили, что значительная часть (39 ± 14) %) лимфоцитов в группе иммунотерапии находилась в апоптотическом состоянии после стимуляции аллергеном, причем апоптоз происходил в основном в IL-4-экспрессирующих TH2-лимфоцитах. Сделан вывод, что сдвиг от TH2 к TH1 ответам у аллергических пациентов, вызванный иммунотерапией, по крайней мере, частично связан с индукцией апоптоза активированных аллерген-специфических TH2 клеток.
2.5 Активация лимфоцитов
Laksonen [9] изучал сигнальную молекулу активации лимфоцитов (SLAM) во время иммунотерапии.
SLAM) изменяется. Уровень мРНК SLAM достаточно низок в ПБМК пациентов с аллергическим ринитом по сравнению с нормальными людьми. После 1 года иммунотерапии экспрессия мРНК SLAM была значительно выше и соответствовала экспрессии IFN-мРНК. SLAM часто повышается при TH1-опосредованных аутоиммунных заболеваниях, поэтому этот результат был приведен в качестве косвенного доказательства того, что иммунотерапия способствует TH1-ответу.
2.6 В-клетки
Хотя подавляющее большинство исследований было посвящено Т-клеткам, Хоканнсон и др. перечислили изменения в маркерах поверхностных антигенов В-клеток до и после пыльцевой иммунотерапии с помощью проточной цитометрии. В группе без лечения во время сезона пыльцы наблюдалась повышенная экспрессия поверхностных антигенов В-клеток CD23, CD40, а также экспрессия HLA-DR.
Экспрессия HLA-DR увеличилась вместе с увеличением количества IgE-антител. В отличие от этого, в группе иммунотерапии такого повышения не наблюдалось. Авторы предположили, что преобладание TH1 Т-клеток может быть связано с деактивацией В-клеток под воздействием аллергена [10].
3 Эффективность
3.1 Доза вакцины против аллергенов
Доза иммунотерапии связана с эффективностью и безопасностью. Низкие дозы иммунотерапии неэффективны, а слишком высокие дозы могут вызвать неприемлемые и тяжелые системные реакции. Поэтому идеальная доза определяется как доза вакцины против аллергенов, которая вызывает клинический эффект у большинства пациентов, не вызывая неприемлемых побочных эффектов. Для большинства вакцин против аллергенов, которые были стандартизированы, оптимальная доза для основных аллергенов составляет от 5 до 20 мкг.
3.2 Типы аллергенов, подходящих для иммунотерапии
В статье ARIA обобщено большое количество предыдущих двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, согласно которым подкожная иммунотерапия эффективна при аллергическом рините (а также конъюнктивите), вызванном аллергенами: пыльцой березы и семейства березовых, пыльцой речной травы, пыльцой амброзии, пыльцой цветка валлоны, несколькими другими видами
клещи домашней пыли, аллергены кошек, грибы Streptomyces spp., из которых нет исследований эффективности иммунотерапии Mycosphaerella spp. при рините. Специфическая иммунотерапия домашней пылью, Candida albicans, бактериальными вакцинами или другими неопределенными аллергенами не эффективна и не рекомендуется. В 43 плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях подкожная иммунотерапия уменьшила симптомы в среднем на 45% по сравнению с плацебо. Это было даже лучше, чем результаты большинства медикаментозных методов лечения. Кроме того, Abramson M подтвердил, что иммунотерапия одинаково эффективна при астме, обобщив данные предыдущей литературы. Однако следует также отметить, что пациенты с множественной сенсибилизацией к аллергенам могут получить не такую пользу от специфической иммунотерапии, как пациенты с сенсибилизацией к одному аллергену [11].
3.3 Долгосрочная эффективность иммунотерапии
За последние 5 лет наиболее важная для клиницистов статья по вопросу долгосрочной эффективности иммунотерапии была опубликована Durham et al [12]. После 3 лет иммунотерапии 16 пациентов с сенной лихорадкой продолжали получать инъекции поддерживающей дозы в течение 3 лет (ежемесячные инъекции поглощенного алюминием экстракта пыльцы, содержащего 20 мкг основного сенсибилизирующего белка), 16 пациентов получали плацебо, а 15 новых пациентов находились под наблюдением и не получали никакого лечения. Спустя еще 3 года пациенты в группах поддерживающей дозы и плацебо показали одинаковое облегчение симптомов. У новых пациентов симптомы были более выраженными. Как в группе поддерживающей дозы, так и в группе плацебо продолжалось подавление поздней фазы кожных реакций. В биоптатах кожи из группы плацебо не было обнаружено рецидива CD3+ или IL-4+ клеток. Это исследование демонстрирует, что иммунотерапия может обеспечить долгосрочное симптоматическое улучшение у пациентов с респираторной аллергией. В другом ретроспективном исследовании детей с аллергией на клещей иммунотерапия, проводившаяся более 3 лет, обеспечила более длительное облегчение симптомов, чем у пациентов, получавших иммунотерапию менее 3 лет.
4 Клинические факторы риска
Иммунотерапия показала свою эффективность в уменьшении симптомов аллергического ринита и астмы. Тем не менее, сопутствующие десенсибилизирующие подкожные инъекции были связаны с развитием фатальных аллергических реакций. Возьмем для примера Северную Америку: в 1987 году Локки и др. впервые исследовали частоту фатальных побочных реакций среди пациентов, получавших иммунотерапию и кожное тестирование на аллергены в Северной Америке в период с 1958 по 1984 год. Результаты показали, что было 24 случая смерти от инъекций иммунодесенсибилизации и 6 случаев смерти от кожных тестов. Был сделан вывод, что ошибки в дозировке, одновременное применение бета-блокаторов во время инъекций, предыдущие системные побочные реакции на иммунотерапию и пик сезонного воздействия аллергенов были основными причинами фатальных побочных реакций [; 6 лет спустя Reid et al. (1993) сообщили о 15 смертях от иммунотерапии и 2 смертях от кожных тестов в период с 1985 по 1989 год и обнаружили, что большинство из этих смертей сопровождались умеренной или тяжелой астмой, и поэтому умеренная или тяжелая астма считалась независимым фактором риска при иммунотерапии и кожных тестах. Вероятность фатальных побочных реакций в указанных 2 группах исследований составила 1/2800000 инъекций и 1/2000000 инъекций, соответственно.
Бернштейн пришел к выводу, что за 12-летний период с 1990 по 2001 год в Северной Америке произошла 41 смерть от иммунотерапии и кожного тестирования. Вероятность фатальных побочных реакций составила 1/2540000 инъекций, что схоже с результатами вышеуказанных 2 групп исследований. Ошибки дозирования и неправильное использование бета-блокаторов встречались крайне редко. Это объясняется улучшением клинической практики и популярностью клинических рекомендаций. В отличие от предыдущих исследований, в которых летальные побочные реакции наблюдались в основном на этапе начисления дозы, подавляющее большинство летальных побочных реакций в этом наборе данных произошло на этапе лечения поддерживающей дозой. Это также может быть связано с уменьшением числа побочных реакций на этапе начисления дозы, поскольку дальнейшая стандартизация клинической практики привела к уменьшению ошибок при дозировании. Большинство смертей в этой группе были у пациентов с астмой, симптомы которой плохо контролировались, что говорит о том, что неконтролируемая астма остается основным фактором риска при иммунотерапии. Кроме того, иммунизация на дому и в неофициальных медицинских учреждениях, где реанимация недоступна, должна быть запрещена. Бернштейн обобщает некоторые характеристики этой группы смертей и приводит некоторые рекомендуемые меры (см. таблицу 1)
Таблица 1: Резюме Бернштейна по анкетам о смертельных побочных реакциях на инъекции иммунотерапии и кожные тесты в Северной Америке в 1990-2001 гг.
Выводы исследования
Рекомендуемые меры
1 смертельная побочная реакция после кожного тестирования с несколькими пищевыми аллергенами
Отказаться от проведения кожного тестирования у пациентов с неконтролируемой астмой
Минимизировать количество аллергенов для кожного тестирования у пациентов с тяжелой астмой
60% пациентов с летальными побочными реакциями имели плохо контролируемые симптомы астмы во время иммунотерапии; 50% пациентов с астмой имели FEV1 <70% до начала лечения Тщательно изучите соотношение риск/польза перед началом иммунотерапии Если астма плохо контролируется, от иммунотерапии следует отказаться, а перед введением препарата необходимо оценить астму и скорость пикового потока Смертельные побочные реакции в домашних условиях или в амбулаторных условиях без наблюдения врача Самостоятельное введение эпинефрина должно проводиться пациентам с высоким риском; пациенты из группы риска должны наблюдаться более 30 мин после инъекции; иммунотерапия должна проводиться профессионалом в хорошо оборудованной больнице, а иммунотерапия в домашних условиях строго запрещена Неадекватное введение эпинефрина Введите 1:1000 эпинефрина 0,3-0,5 мг внутримышечно, при необходимости повторите дозу 2 раза; если нет реакции на внутримышечный способ введения, введите 1:10000 эпинефрина внутривенно Трудности при установлении проходимости дыхательных путей Клиницист должен быть готов при необходимости установить и поддерживать проходимость и открытость дыхательных путей. 5 Введение эпинефрина Когда возникают анафилактические реакции, медицинские работники часто не решаются на раннее и своевременное применение эпинефрина; Norman (1989) сообщил, что эпинефрин не использовался в течение всего процесса реанимации в 40% из 24 смертей, произошедших во время иммунотерапии; Hurst обнаружил, что эпинефрин использовался только в 30% случаев с системными побочными реакциями, и настоятельно рекомендовал вводить эпинефрин в момент анафилаксии. и настоятельно рекомендовал раннее использование эпинефрина при начале аллергических реакций [13]. Одной из причин, по которой некоторые врачи не используют эпинефрин, является опасение, что передозировка может вызвать тахикардию или аритмию. В качестве компромисса некоторые авторы рекомендуют повторяющиеся подкожные инъекции небольших доз (0,1-0,2 мл) эпинефрина 1:1000, полагая, что это будет безопаснее. Однако этому противоречит тот факт, что разовые дозы инъекций эпинефрина, близкие к 1 мл, все еще регулярно используются в сердечной реанимации взрослых. В последние годы для лечения анафилаксии пропагандируется внутримышечное введение эпинефрина из-за его более быстрого действия. Совет по реанимации Соединенного Королевства (the United Kingdom Resuscitation Council) рекомендует вводить начальную дозу 0,5 мл эпинефрина внутримышечно пациентам старше 12 лет со смертельной анафилаксией, при необходимости повторяя инъекции. Если внутримышечные инъекции неэффективны, эпинефрин следует незамедлительно ввести внутривенно. 6 Продолжительность наблюдения после введения иммунизации Следует отметить, что некоторые фатальные реакции возникают через 30 мин после инъекции. Несмертельные системные реакции с поздним началом, конечно же, характерны для иммунотерапии и составляют 38% всех системных реакций. Последние клинические рекомендации по иммунотерапии рекомендуют рутинное наблюдение в течение 20-30 мин после иммунизации, но признают, что у некоторых пациентов могут наблюдаться отсроченные системные реакции. Это руководство рекомендует введение самоинъекционного эпинефрина и продление наблюдения после инъекции более 30 минут для пациентов с высоким риском или недавно перенесших эпизод отсроченной системной реакции [14]. 7 Иммунотерапия в особых группах населения 7.1 Об иммунотерапии у детей Иммунотерапия у детей требует особой осторожности, поскольку в этой возрастной группе существуют некоторые особые проблемы. Например, диагностика аллергического ринита/глазного конъюнктивита сложнее у детей младше 5 лет. Например, аллергический ринит иногда трудно отличить от повторяющихся острых эпизодов вирусных инфекций верхних дыхательных путей. Большинство ученых выступают за проведение иммунотерапии после 5 лет. Сообщалось об иммунотерапии детей в возрасте от 3 до 4 лет [15]. Однако для сравнения соотношения риск/польза необходимы контролируемые исследования. Если иммунотерапия действительно подходит для детей, врач должен уметь управлять возможными системными реакциями у детей. Преимущества иммунотерапии у детей: иммунотерапия у детей обычно считается более эффективной, чем у взрослых. Если у ребенка только аллергический ринит/конъюнктивит, иммунотерапия может предотвратить развитие астмы. Несколько контролируемых исследований показали, что вероятность развития астмы у детей с аллергическим ринитом, получающих иммунотерапию, значительно ниже, чем у контрольных детей, получающих только медикаментозное лечение. Кроме того, проспективное нерандомизированное исследование показало, что у 45% детей из двух групп детей с аллергией на клещей, получавших иммунотерапию, в течение 3 лет развилась новая аллергия, в то время как у всех детей из контрольной группы развилась новая аллергия. Это исследование позволяет предположить, что иммунотерапия может также изменить естественный ход развития аллергической реакции, предотвращая развитие новых аллергий. Проблемы иммунотерапии у детей: (i) Необходимы дополнительные исследования для выяснения того, как иммунотерапия облегчает аллергическое заболевание и предотвращает его прогрессирование до астмы. (ii) Дети в возрасте до 5 лет более восприимчивы к системным реакциям при применении быстрой иммунотерапии, особенно при возникновении бронхиальных реакций, которые труднее контролировать, чем у детей старше 5 лет. ③Дети и их родители не осознают дискомфорта, вызванного множественными инъекциями, и ими легко пренебречь в случае возникновения побочной реакции. ④ Оптимальная поддерживающая доза, необходимая для педиатрических пациентов, до сих пор не ясна. ⑤ До сих пор неясно, может ли повторное применение препаратов, содержащих гидроксид алюминия, у детей вызывать побочные реакции. 7.2 Безопасность иммунотерапии у беременных женщин Много внимания уделяется применению препаратов у беременных женщин, поскольку они имеют отношение не только к самой беременной женщине, но и непосредственно к здоровью плода. Безопасность иммунотерапии у беременных женщин ставится под сомнение из-за возможности системных реакций, абортов из-за сокращения гладкой мускулатуры матки и влияния на развитие плода.Metzger et al. (1978) провели ретроспективное исследование этого вопроса. Они собрали данные трех групп пациентов: 1-я группа — беременные женщины с аллергической астмой и/или ринитом, получавшие иммунотерапию, 2-я группа — беременные женщины с аллергической астмой и/или ринитом, не получавшие иммунотерапию, и 3-я группа — здоровые беременные женщины. Многочисленные контролируемые наблюдения показали, что иммунотерапия во время беременности безопасна с точки зрения выкидышей, смертности, частоты рождения недоношенных детей, неонатальной смертности и частоты врожденных пороков развития. Кроме того, местные реакции возникли в 55 случаях, а системные — в 7 случаях полученного лечения, но не привели к выкидышу. Тем не менее, во избежание аллергических катастроф не рекомендуется повышение дозы препарата во время беременности, равно как и начало иммунотерапии аллергического ринита во время беременности. 8 Новые пути иммунотерапии Подкожные инъекции, основной метод иммунотерапии, неудобны из-за необходимости многократных инъекций, местного дискомфорта от уколов и возможности побочных реакций. С начала 20 века некоторые ученые начали исследовать местные способы иммунотерапии. Такие как пероральный, интраназальный, бронхиальный и сублингвальный пути, с целью получения того же эффекта при сокращении побочных эффектов, времени и стоимости. Согласно ретроспективному исследованию Canonica и Passalacqua [16], интраназальный и бронхиальный пути были в основном отменены из-за местных неблагоприятных эффектов, а пероральный путь был ограничен высокими дозами, которые часто приводят к побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта. В настоящее время используется сублингвальный путь иммунотерапии (SLIT). Сублингвальный путь иммунотерапии (SLIT) в настоящее время поддерживается многими исследованиями в Европе. Большое количество фактов демонстрирует клиническую эффективность SLIT в индуцировании ринита при многочисленных аллергенах, таких как травы, клещи, береза, валлаби и др. Его клиническая эффективность колеблется от 20% до 50%, приближаясь к подкожному пути иммунотерапии. Наиболее распространенным побочным эффектом является орально-сублингвальное покалывание, в основном описываемое как легкое и саморазрешающееся. Один из авторов пишет: «Примечательно, что за последние 15 лет в литературе не было зарегистрировано серьезных системных побочных реакций». Подходящая доза пока не известна, но в цитируемой литературе эффективные дозы варьируются от 3-5-кратной дозы иммунотерапии подкожным путем до 375-кратной дозы. Сравнительных исследований по СЛИТ и подкожной иммунотерапии мало. Кхинчи провел единственное на сегодняшний день двойное слепое, двойное фиктивное контролируемое исследование [17]. После 2 лет лечения у пациентов обеих групп наблюдалось желаемое облегчение симптомов. В группе подкожного лечения возникло пять подсистемных реакций, две из которых были купированы эпинефрином. В группе СЛИТ не возникло ни одной системной реакции, но у большинства пациентов наблюдалось местное покалывание и легкий отек полости рта и глотки. Вызывает ли СЛИТ те же иммунные изменения, что и подкожная иммунотерапия, не совсем понятно. Время от времени во время СЛИТ обнаруживается повышение уровня специфического IgG4 и снижение уровня IgE, хотя это не является регулярным явлением, а компания Fanta обнаружила, что после одного года СЛИТ пролиферативный ответ лимфоцитов, стимулированных аллергенами, был значительно снижен, но не было никаких изменений в производстве цитокинов аллерген-специфическими клонами Т-клеток [18]. Несколько коммерческих вакцин против аллергенов для сублингвального применения скоро будут готовы к применению в Европе. Однако в США такие вакцины еще не одобрены. Необходимо срочно ответить на большое количество вопросов, таких как доза, режим, иммунологические изменения и др. 9 Будущие стратегии иммунотерапии 9.1 Анти-IgE и иммунотерапия Сочетание анти-IgE антител (омализумаб) и иммунотерапии аллергенами может дать беспрецедентное терапевтическое преимущество. Иммунотерапия может снизить уровень IgE в сыворотке крови, но в крайне ограниченной степени, и анти-IgE терапия может восполнить этот пробел. Дальнейшие исследования показали, что анти-IgE меры во время иммунотерапии эффективны для снижения IgE-опосредованных аллергических реакций. Применение омализумаба на этапе поддерживающей дозы иммунотерапии снизило симптоматическую нагрузку на 50% по сравнению только с иммунотерапией [31]. Однако его высокая цена ограничивает его применение. 9.2 Адъюванты Применение новых адъювантов для повышения способности аллергенных вакцин вызывать иммунный сдвиг с TH2 на TH1 также является новой актуальной темой. Одним из недавно открытых адъювантов является 3-деацилированный монофосфорил-липид А (MPL), полученный из липополисахарида (LPS), который является мощным промотором TH1 ответа и может индуцировать экспрессию IL-12 через антигенпрезентирующие клетки. Некоторые исследования показали, что добавление MPL к экстрактам пыльцы травы для иммунотерапии значительно уменьшало симптомы у пациентов с аллергией, снижало дозировку лекарств и повышало уровень антиген-специфических IgG [19]. Кроме того, синтетические олигодезоксинуклеотиды, содержащие CpG единицы (CpG-ODN), также могут быть использованы в качестве адъювантов, соединенных с аллергенами для иммунотерапии. 9.3 Рекомбинантные аллергены Рекомбинантные аллергены имеют большие преимущества как для диагностического, так и для терапевтического использования при аллергических заболеваниях, поскольку они сохраняют высокий уровень чистоты, тогда как натуральные аллергены, даже если они стандартизированы, могут содержать множество неактивных компонентов, которые могут поставить под угрозу диагностику и эффективность. Кроме того, использование технологии генной инженерии позволяет уменьшить количество IgE-связывающих антигенных эпитопов рекомбинантных аллергенов, которые не распознаются IgE, сохраняя при этом соответствующие Т-клеточные антигенные детерминанты, которые по-прежнему обладают способностью стимулировать Т-клетки. Это снижает возникновение побочных реакций без ущерба для эффективности. 9.4 ДНК-вакцины Оказалось, что плазмидная ДНК (пДНК), кодирующая определенный аллерген, введенная в мышцу или подкожно, может быть поглощена соматическими клетками, включая APC, и синтезировать аллергены. Было обнаружено, что инокуляция мышам пДНК овальбумина с последующим возбуждением овальбумином подавляет инфильтрацию эозинофилов и снижает титры IgE-антител [21]. Поэтому он также имеет определенные перспективы для применения.