Молекулярно-направленная терапия опухолей обычно используется для воздействия на клеточные рецепторы, сигнализацию и антиангиогенез. Существуют два основных класса таких препаратов: моноклональные антитела и небольшие молекулярные соединения. Наиболее часто используемые моноклональные антитела: Трастузумаб (Герцептин), Ритуксимаб (Мебтера), IMC-C225 (цетуксимаб, Эрбитукс) и Бевацизумаб ( Авастин) и т.д.; среди небольших молекулярных соединений обычно используются Glivec (STI51, иматиниб), Iressa (ZD1839, гефитиниб) и OSI774 (Эрлотиниб, Тарсева) и т.д. Отделение внутренней медицины, онкологическая больница провинции Хэнань, Chen Beibei 1 Моноклональные антитела 1.1 Трастузумаб, Герцептин Герцептин — это человеческое/мышиное химерное моноклональное антитело, нацеленное на протоонкоген HER-2/neu, которое специфически действует на сверхэкспрессирующие рецептор HER-2 клетки рака молочной железы. 1998 г. был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для маркетинга в комбинации с Тизолем. Он может использоваться в качестве первой линии лечения при распространенном раке молочной железы со сверхэкспрессией HER-2/neu или в тех случаях, когда антрациклиновая терапия не подходит. В качестве единственного препарата он может применяться в качестве третьей линии терапии при распространенном раке молочной железы, который не ответил на лечение тамсулозином, антрациклинами и гормональной терапией. Значительная эффективность была достигнута как в комбинации, так и в качестве единственного препарата. Одна группа клинических исследований показала, что эффективность монотерапии Герцептином при распространенном раке молочной железы с HER-2/neu++ или ++++ составила 24%; результаты II фазы клинического исследования монотерапии Герцептином при распространенном раке молочной железы с HER-2/neu++ или ++++ в Китае показали эффективность 25,8%; по сравнению с химиотерапией. Герцептин в комбинации с адриамицином, циклофосфамидом или паклитакселом значительно повысил эффективность при метастатическом раке молочной железы. Также продолжаются клинические испытания Герцептина в комбинации с эндокринной терапией при распространенном HER-2/neu++ или ++++ раке молочной железы; в ряде клинических исследований сообщалось о применении Герцептина в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, включая Основными токсическими побочными эффектами Герцептина являются инфузионные реакции и некоторая кардиотоксичность; поэтому его одновременное применение с антрациклинами не рекомендуется. 1.2 Ритуксимаб, Мебтера — это химерное моноклональное антитело человека/мыши, нацеленное на CD20, и является наиболее важной разработкой в лечении злокачественной лимфомы низкой степени злокачественности за последние годы. Исследования показали, что монотерапия ритуксимабом в качестве первой линии лечения злокачественной В-крупноклеточной лимфомы низкой степени злокачественности, рецидивировавшей несмотря на повторную химиотерапию, сохранялась в течение 6 месяцев у тех, кто был эффективен и стабилен, с оценкой эффективности 47% через 6 недель и общей эффективностью 73% через 6 месяцев, из которых 37% были CR. Ремиссия без прогрессирования достигалась в течение 34 месяцев и хорошо переносилась пациентами. Комбинация ритуксимаба и CHOP для лечения злокачественной В-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности была эффективна в целом на 95%, при этом CR составил 55%. положительных клеток. В другом исследовании, сочетающем ритуксимаб и IL-2 для лечения фолликулярной неходжкинской лимфомы, также были получены удовлетворительные результаты с эффективностью 55% и легкой переносимостью пациентами. Многоцентровое клиническое исследование II фазы под руководством Р. Драпкина и др. использовало ритуксимаб в комбинации с пентостатином (ингибитором фермента) для лечения злокачественной В-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности. В-клеточной лимфомы и показали 77% эффективность (CR+PR), при этом 22,3% пациентов с CR и 19,3% стабильных (SD) легко переносили лечение. Также проводится дальнейшее исследование с использованием ритуксимаба в комбинации с химиотерапией при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе. Другие новые моноклональные таргетные препараты для лечения гематологических злокачественных опухолей включают ибритумомаб, трастузумаб, гемтузумаб, алемтузумаб, Hu1D10, эпратузумаб и алемтузумаб, все они изучаются в клинических испытаниях. 1.3 Цетуксимаб Цетуксимаб, IMC-C225, Эрбитукс Эрбитукс является наиболее клинически продвинутым химерным моноклональным антителом человека/мыши против EGFR, и клинические исследования II фазы показали, что IMC-C225 отдельно или в комбинации с химиотерапией является эффективной схемой лечения пациентов с метастатическими или рецидивирующими опухолями головы и шеи; Baselga J [14] и др. использовали IMC-C225 в комбинации с химиотерапией. E. S. Kim и др. провели лечение 96 пациентов с метастатической или рецидивирующей сквамозной карциномой головы и шеи, которые не ответили на терапию на основе платины, с эффективностью (CR+PR) 14,6%, а 39,6% были стабильными (SD) или умеренно эффективными (MR).E. S. Kim и др. провели лечение 20 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, которые не прошли химиотерапию, с помощью IMC-C225 в комбинации с Tysol D. Эффективность (PR) составила 20%. (4 пациента), у 30% пациентов (6 пациентов) наблюдалась стабильная болезнь (SD); исследование II фазы клинических испытаний IMC-C225 в комбинации с CPT-11 у EGFR-положительных пациентов с колоректальным раком, которые не смогли пройти лечение CPT-11, показало 11% эффективности в отдельности и 22% эффективности в комбинации с CPT-11, которая легко переносилась пациентами. IMC-C225 в комбинации с CPT-11+5-FU+CF повышает эффективность химиотерапии при EGFR-положительном колоректальном раке; Rosenberg AH и др. использовали IMC-C225 в комбинации с CPT-11 и 5-FU и CF для лечения пациентов с EGFR-экспрессирующим первичным колоректальным раком, получавших лечение платиной, и достигли эффективности 44%, а в случаях, когда CPT-11 не помог, эффективность все еще составляла 22,5%. Побочные эффекты C225 в основном заключались в кожной сыпи. Поскольку IMC-C225 является химерным моноклональным антителом человека/мыши, хотя его мышиное происхождение было значительно уменьшено за счет гуманизации зоны стабилизации антитела, все еще существует проблема гетерологичного происхождения вариабельной области, и производство антимышиных антител человека может повлиять на эффективность многократного применения. Дальнейшие исследования продолжаются. 1.4 Авастин Авастин, бевацизумабБевацизумаб (Авастин) — это новое антитело человека против рецептора фактора роста сосудов с уровнем стабилизации 23%, которое легко переносится пациентами. Гуманизированное моноклональное антитело к рецептору эндотелиального фактора роста, как ожидается, станет препаратом первой линии лечения колоректального рака и в настоящее время изучается в клинических испытаниях III фазы для лечения немелкоклеточного рака легких, колоректального рака и рака молочной железы, а также в клинических испытаниях II фазы для лечения других солидных опухолей. Клиническое исследование с использованием бевацизумаба в комбинации с иринотеканом в качестве первой линии лечения распространенного колоректального рака показало положительные результаты; клиническое исследование с использованием монотерапии бевацизумабом при распространенном раке молочной железы показало эффективность 9,3% и стабильность 16% при дозе 10 мг/кг, которая легко переносилась пациентами; исследование, проведенное Yang JC et al. Рандомизированное контролируемое исследование монотерапии бевацизумабом при распространенном раке почки показало, что бевацизумаб значительно продлевает ремиссию без прогрессирования у пациентов с распространенным раком почки; рандомизированное контролируемое исследование бевацизумаба в комбинации с 5-ФУ/ЛВ и только 5-ФУ/ЛВ при распространенном колоректальном раке, проведенное Kabbinavar F и др. в комбинации с 5-FU/LV был значительно эффективнее, чем только 5-FU/LV и легко переносился пациентами, что делает бевацизумаб в комбинации с химиотерапией перспективным вариантом лечения первой линии при колоректальном раке.2 Новые молекулярно-направленные терапевтические средства в классе соединений малых молекул2.1 Иматиниб Иматиниб, Glivec, STI-571 является ингибитором тирозинкиназы 571 BCR-ABL-индуцируемая тирозинкиназа (ТК) является важным звеном в патогенезе хронического гранулоцитарного лейкоза (ХГЛ), а Glivec специфически связывается с геном BCR-ABL Гливек специфически связывается с АТФ-сайтом гена BCR-ABL, ингибирует активность этого фермента, блокирует сигнализацию опухолевых клеток и избирательно подавляет рост опухоли, не влияя на функцию нормальных клеток. В клинических исследованиях I фазы 54 пациента с хронической фазой ХМЛ, не прошедших предыдущую терапию интерфероном, в группе доз 300 мг-1000 мг/день достигли гематологической ремиссии с эффективностью 100%, а 98% достигли CR, из которых 53% были в цитогенетической ремиссии. Последующее клиническое исследование II фазы также показало 59% эффективность в цитокритической фазе ХМЛ при легкой токсичности. Уровень ремиссии при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) также достигал 70%, при 55% CR. Гливек также показал 80%-90% контроль заболевания у пациентов со злокачественными стромально-клеточными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST); Stroobants S оценил 13 случаев применения Гливека при GIST с помощью позитронно-возбуждающей компьютерной томографии (ПЭТ). Эффективность Glivec в лечении GIST составила 100%, при этом в 11 случаях был получен CR и 2 PR. Кроме того, помимо ингибирования рецепторов тирозинкиназы, Glivec поддерживал злокачественные и злокачественные пели? Glivec также эффективен при лейкемии, вызванной хромосомным эктопическим слиянием с Tel-PDGFR. Потенциально эффективный при злокачественных глиомах (наиболее распространенной опухоли мозга), которые в значительной степени антагонистичны к химиотерапии и радиотерапии, Glivec, как было показано, подавляет рост клеток злокачественной глиомы, введенных в мозг обнаженных мышей, что позволяет предположить, что этот препарат может играть определенную роль в лечении некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. На 38-й встрече ASCO было сообщено о клиническом испытании Glivec для лечения мелкоклеточного рака легких, что свидетельствует о том, что препарат легко переносится пациентами, однако конкретная эффективность еще не изучена. 2.2 Гефитиниб Гефитиниб, Eressa Iressa, ZD1839 — это пероральный антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), соединение в виде небольшой молекулы. Экспрессия EGFR связана с тирозинкиназной активностью опухолевых клеток, и опухолевые клетки со сверхэкспрессией EGFR получают сигналы клеточного роста, которые активируют внутриклеточную экспрессию определенных генов, ускоряя дифференцировку клеток и высвобождая больше клеток. Сверхэкспрессия EGFR связана с тирозинкиназной активностью опухолевых клеток. Ингибирование сверхэкспрессии EGFR может подавить рост опухолевых клеток. В настоящее время препарат Iressa используется в основном для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛК) и показал свою эффективность при раке молочной железы, простаты и головы и шеи. Результаты клинического исследования II фазы с использованием одного препарата Иресса у 142 пациентов с распространенным НМРЛК, не прошедших химиотерапию платиносодержащими или тисоди препаратами, показали эффективность (CR+PR) 14% (9/66) в группе доз 250 мг/день и (CR+PR) 8% (6/76) в группе доз 500 мг/день, причем лучшие результаты наблюдались у женщин и некурящих пациентов. Применение ZD1839 в комбинации с химиотерапией не имеет преимуществ перед химиотерапией, поэтому комбинация химиотерапии и ZD1839 не рекомендуется; другие исследования сообщили, что 53% (CR+PR+SD) контроля над заболеванием может быть достигнуто при распространенном NSCLC, когда химиотерапия не дала результатов при монотерапии; применение ZD1839 для лечения NSCLC и других солидных опухолей также улучшает качество жизни пациентов; ZD1839 полезен при радиотерапии в Результаты клинического исследования II фазы с использованием Ирессы при распространенном сквамозном раке головы и шеи показали, что эффективность (CR+PR) составила 10,6%, уровень контроля заболевания (CR+PR+SD) — 53%, а медиана выживаемости — 8,1 месяца. Основными токсическими эффектами Ирессы являются желудочно-кишечные реакции и угреподобная сыпь, которые легко переносятся пациентами. 2.3 OSI-774, Тарцева, эрлотиниб — антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), небольшое молекулярное соединение, которое было одобрено FDA США в сентябре 2002 года в качестве вторичного препарата для лечения распространенного NSCLC, не ответившего на стандартные схемы лечения. В сентябре 2002 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило этот препарат в качестве второй или третьей линии лечения распространенного НЗКЛ, который не отвечает на стандартную терапию. Исследование II фазы клинических испытаний монотерапии OSI-774 при рецидивирующем немелкоклеточном раке легкого показало эффективность 12,3% и стабильность 38,6%; исследование II фазы клинических испытаний монотерапии OSI-774 при мелкоклеточной бронхоальвеолярной карциноме показало эффективность 26%; OSI-774 также эффективен при опухолях головы и шеи и раке яичников; также проводится исследование III фазы клинических испытаний комбинированной химиотерапии при раке поджелудочной железы. Проводятся также клинические исследования III фазы; несколько клинических исследований комбинированных химиотерапевтических препаратов, основными комбинациями которых являются Tysol D, Kinzel + Cisplatin и Carboplatin + Tysol. В Европе была проведена III фаза клинического исследования OSI-774 в комбинации с Kinzel + цисплатин при немелкоклеточном раке легких; в США была проведена III фаза клинического исследования OSI-774 в комбинации с Tysol + карбоплатин при немелкоклеточном раке легких; также проводится III фаза клинического исследования комбинированной химиотерапии при раке поджелудочной железы; некоторые клинические исследования имеют предварительные результаты: L. Forero et al. Forero et al. комбинировали OSI-774, тауматин и карбоплатин для лечения 9 пациентов со злокачественными опухолями. Тауматин и карбоплатин вводились за 3 дня до первого цикла лечения OSI-774, и один пациент с немелкоклеточным раком легкого достиг CR, один пациент с немелкоклеточным раком легкого и один пациент с раком пениса достигли MR и имели стабильную болезнь более 4 месяцев; OSI-774 значительно не усиливал токсические эффекты химиотерапии. Исследования OSI-774 при колоректальном раке также показали эффективность.2.4 Другие таргетные терапевтические препараты на основе соединений малых молекулДругие таргетные препараты на основе соединений малых молекул включают: CI-1033, необратимый ингибитор тирозинкиназы erb; PKI166 и GW572016, оба бифункциональные ингибиторы тирозинкиназы, которые ингибируют как EGFR, так и Her-2. ингибиторы; SCH66336, ингибитор протеинкиназы C; LY317615, ингибитор протеинкиназы Cb; TNP-470, ингибитор эндотелия сосудов; SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584 и ZD6474, все ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов; SCH66336 ( лонафарниб) и R115777, оба ингибиторы протеинтрансферазы фарнезола, специфически ингибирующие протеин 1 и протеин 2 множественной лекарственной устойчивости, из которых R115777 показал положительные результаты в клинических испытаниях I фазы в комбинации с химиотерапевтическим препаратом иринотеканом для лечения прогрессирующих опухолей.