В поздних стадиях опухоли, как правило, возникают множественные метастазы по всему организму, и контролировать распространение опухоли с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии невозможно, а единственным способом борьбы с распространившимися опухолевыми клетками является химиотерапия или таргетная терапия. Клиническая практика подтвердила, что таргетная терапия применима лишь к небольшому числу людей, а пациенты, получающие химиотерапию, обычно улучшают свою выживаемость лишь на один-два месяца по сравнению с пациентами без химиотерапии, но ценой значительного снижения качества жизни и высоких затрат на лечение. С гуманистической точки зрения химиотерапия — это вариант, который с лихвой окупает себя. Благодаря последним достижениям медицины в 2015 году у пациентов с распространенными опухолями появился новый вариант — иммунотерапия. Последние исследования позволяют предположить, что эффективные стратегии иммунотерапии опухолей направлены на стимулирование цикла «опухоль — иммунитет» и устранение иммуносупрессивных эффектов сформировавшихся опухолей. К распространенным иммунотерапевтическим средствам относятся цитокины (способствующие созреванию дендритных клеток и дифференцировке Т-клеток), ингибиторы контрольных точек (предотвращающие отсутствие реакции Т-клеток), агонисты толл-подобных рецепторов, онколитические вирусы (вызывающие гибель некротических опухолевых клеток, высвобождение риско-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMPs) и другие иммунотерапевтические агенты). DAMP, активацию системного аутоиммунитета), первичные Т-клетки и сверхтрансфер генетически модифицированных Т-клеток (способных распознавать специфические опухолевые антигены через Т-клеточные рецепторы). Вакцины также интенсивно изучаются в связи с их способностью активировать Т-клетки. Однако вакцины не обладают значительной противоопухолевой активностью, возможно, потому, что они не противостоят иммуносупрессивному действию опухолевого микроокружения. Рандомизированное клиническое исследование II фазы было проведено известной группой Le в США, которая оптимизировала иммунотерапию более рациональным и точным способом. Они оценивают эффективность терапии циклофосфамид-опухолевой вакциной (GVAX), а также комбинированной терапии циклофосфамид-опухолевой вакциной-рекомбинантом Listeria monocytogenes у пациентов с раком поджелудочной железы. GVAX представляет собой инактивированную аллогенную вакцину из опухолевых клеток, кодирующую гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Суть иммунотерапии заключается в том, что одновременно с опухолевой вакциной вводился циклофосфамид, а затем большое количество инъекций живой рекомбинантной Listeria monocytogenes — бактерии, экспрессирующей мезотелин и высвобождающей его в цитоплазму антигенпрезентирующих клеток. Комбинацию циклофосфамид-опухолевая вакцина-рекомбинантная Listeria monocytogenes получал 61 пациент, а 29 пациентов — циклофосфамид-опухолевую вакцину. Объективные показатели до и после лечения в обеих группах отсутствовали, однако общая выживаемость была значительно выше в группе комбинированного лечения (9,7 месяца против 4,6 месяца, P=0,02). Это может быть связано с повышенным уровнем мезотелин-специфических CD8+ Т-клеточных ответов. Данное исследование позволяет предположить, что даже трудноизлечимый распространенный рак поджелудочной железы (РПЖ) терапевтически отвечает на иммунотерапию опухоли. Для улучшения результатов лечения в исследовании сочетаются несколько терапевтических методов: циклофосфамид (рак поджелудочной железы) для снижения уровня регуляторных Т-клеток, аллогенные цельноклеточные вакцины для активации начального Т-клеточного ответа, выделение GM-CSF для стимулирования агрегации и созревания местных дендритных клеток, а также использование внутриклеточных бактерий для активации толл-подобных рецепторов и врожденного иммунитета, повышение экспрессии мезотелина в антигенпрезентирующих клетках для инициации антигенспецифического Т-клеточного ответа. Хотя объективной ремиссии в этом исследовании не наступило, результаты предварительно проведенного анализа общей выживаемости были многообещающими. Это характерно для исследований иммунотерапии, когда не наблюдается объективной ремиссии или беспрогрессивной выживаемости, что может быть связано с замедленной кинетикой терапевтического ответа. Поэтому при разработке новых клинических исследований целесообразно использовать общую выживаемость или другие конечные точки в качестве показателей для оценки потенциальной эффективности иммунотерапии опухолей. Важно отметить, что иммунотерапия опухолей хорошо переносится по сравнению с химиолучевой терапией. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые при иммунотерапии, ограничиваются лихорадкой, лимфопенией, утомляемостью и повышением уровня печеночных ферментов. Это может быть связано с наличием ГМ-КСФ в препаратах для иммунотерапии. В настоящее время в Европе и США от клеточной иммунотерапии опухолей отказались из-за ее неочевидной эффективности. По словам сторонника клеточной иммунотерапии опухолей, я не знаю, куда делись иммунные клетки, выращенные in vitro, единственное, что я знаю наверняка, — они не концентрируются в опухолевых поражениях. Стратегия клинической практики иммунотерапии опухолей: нарушить местную иммунную толерантность опухоли с помощью мягких химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии и т.д. и одновременно инактивировать ультрафиолетовым светом собственные опухолевые клетки, расширенные in vitro, препарат + подкожный лечебный укол GM-CSF. Затем следует подкожное введение бактериальных препаратов, таких как липополисахарид, для активации Toll-подобных рецепторов. Модернизированная схема: нарушение местной иммунной толерантности, при этом смешиваются гомологичные опухолевые клетки человека с собственными опухолевыми клетками GVAX подкожное введение, затем живые рекомбинантные Listeria monocytogenes. Во время этих процедур ТКМ-кондиционирование оказывает синергетический эффект.