Многочисленные эпидемиологические и доклинические исследования подтвердили химиопрофилактический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в отношении рака желудочно-кишечного тракта, особенно колоректального рака.
В 1988 году впервые было сообщено, что применение аспирина связано со снижением риска развития колоректального рака. Позже исследователи обнаружили снижение риска развития колоректального рака у лиц, длительно принимавших аспирин в дозе 300 мг ежедневно по сравнению с 75/150 мг ежедневно.
Применение НПВС, кроме аспирина, также снижало риск развития колоректального рака, но этот эффект проявлялся после 6 месяцев непрерывного приема и исчезал через 1 год после прекращения приема препарата.
Механизмы снижения риска при опухолях желудочно-кишечного тракта
НПВС действуют путем ингибирования активности циклооксигеназы в ферментативном синтезе простагландинов (ПГ) G/H, что приводит к блокированию синтеза простагландинов. Простагландин G/H синтезирует два продукта, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, соответственно.
COX-1 экспрессируется в большинстве тканей и играет важную роль в агглютинации тромбоцитов и защите клеток желудка.
Считается, что COX-2 — это индуцибельный фермент, который экспрессируется в большинстве тканей только в присутствии воспаления, травмы и рака и является медиатором боли, воспаления и лихорадки.
Обычные НПВС (аспирин, ибупрофен и т.д.) ингибируют оба изофермента, в то время как селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циботропные препараты) в основном ингибируют ЦОГ-2.
Профилактическое действие аспирина в отношении колоректального рака
Аспирин ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов примерно в 50-100 раз сильнее, чем ЦОГ-2 моноцитов. Из-за ограниченного синтеза белка в тромбоцитах обратимое ингибирование ЦОГ-1 аспирином продолжается до тех пор, пока присутствуют тромбоциты.
Максимальное ингибирование наблюдается при низкой дозе 75-100 мг, когда аспирин подавляет более 95% активности ЦОГ-1 тромбоцитов после 1 часа применения, и этот эффект сохраняется до 24 часов.
В отличие от этого, ингибирование ЦОГ-2 аспирином требует более высоких доз и более коротких интервалов между приемами.
Два традиционных НПВС, диклофенак/ибупрофен, связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском при высоких дозах (1800/2400 мг) по сравнению с циклоспорином. Однако в большинстве районов такая высокая доза используется редко. Метилфенидат в высоких дозах существенно не повышал сердечно-сосудистый риск.
Ингибирование колоректального рака с помощью цебуксостата
Циботропные препараты являются селективными ингибиторами ЦОГ-2, которые подавляют развитие колоректальных опухолей. Частота осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта и язв у пациентов, принимающих целекоксиб, значительно ниже, чем у тех, кто принимает неселективные НПВС с ингибитором ЦОГ-2.
Исследования показали, что прием целекоксиба 400 мг в сутки в течение 6 месяцев привел к значительной регрессии колоректальных аденом у пациентов с семейным аденоматозным полипозом, чего не наблюдалось при дозировке 100 мг. Рофекоксиб также значительно снижал риск развития колоректальных аденом.
К сожалению, несмотря на эффективность цибозида в подавлении рецидивов колоректальных аденом, доказанная дозозависимая сердечно-сосудистая токсичность (например, смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и т.д.) не была включена в химиопрофилактику новообразований желудочно-кишечного тракта.
Желудочно-кишечные побочные эффекты НПВС и циботропных препаратов
С точки зрения побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, класс цебукса и НПВС были связаны с увеличением побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, симптоматические язвы ЖКТ, язвенные кровотечения, перфорация язвы, обструкция и т.д.) по сравнению с плацебо в следующем порядке: цебукс < диклофенак < ибупрофен < мепробамат. Желудочно-кишечные побочные эффекты чаще возникают при приеме рофекоксиба и низких доз аспирина (средняя суточная доза ≤ 162,5 мг), а также в возрасте ≥ 65 лет. Как используется аспирин для химиопрофилактики колоректального рака? Целевая группа по профилактической медицине США рекомендует не использовать НПВС для профилактики колоректального рака в общих группах риска из-за сердечно-сосудистой токсичности и желудочно-кишечной токсичности. Однако существует возможность использовать НПВС для соответствующей профилактики рака толстой кишки. В настоящее время проведены исследования, которые показали снижение смертности от рака у тех, кто использовал НПВС до диагностики колоректального рака, по сравнению с теми, кто их не использовал. Эта взаимосвязь коррелирует с местом расположения опухоли, временем употребления наркотиков и дистальным расположением поражения. Единственным препаратом среди НПВС с низким желудочно-кишечным риском и отсутствием сердечно-сосудистого риска является аспирин. Защитный эффект аспирина при колоректальном раке подтвержден большим количеством опубликованных на сегодняшний день эпидемиологических исследований. Аспирин еще не рекомендован для первичной профилактики, поскольку его оптимальная эффективная доза, возраст, в котором следует начинать лечение, и продолжительность лечения являются спорными. Клинические испытания показали, что аспирин снижает риск рецидива аденомы и риск развития аденомы у пациентов с историей колоректального рака. В настоящее время считается, что максимальный профилактический эффект достигается при более высоких дозах (более 14 таблеток в неделю) и что это происходит как при краткосрочном (≤ 5 лет), так и при долгосрочном приеме препарата. Также было высказано предположение, что для значительного снижения риска требуется не менее 6-10 лет приема препарата и что эффект перестает проявляться в течение 4 лет после прекращения приема препарата. Также было высказано предположение, что аспирин не только предотвращает колоректальный рак, но и снижает смертность от рака. С точки зрения снижения смертности от рака, 75-100 мг в день и 300-1200 мг в день были сопоставимы для тех, кто принимал препарат менее 5 лет; при 20-летнем наблюдении эффективными типами опухолей были в основном рак пищевода, колоректальный рак и рак легких, с гистологией, ограниченной аденокарциномой. Три основных вопроса, на которые нет ответов Исследование 2012 года также показало, что применение аспирина было связано с 30-40% снижением риска отдаленных метастазов рака, и что препараты с АСА, селективно ингибирующие ЦОГ-1 тромбоцитов, оказывали химиопрофилактический эффект при длительном наблюдении, что позволяет предположить, что эффект аспирина на метастазы может быть тромбоцитопосредованным. Использование аспирина для профилактики и лечения колоректального рака представляет большой интерес, однако остаются нерешенными три вопроса: какова оптимальная доза и время дозирования? Кто является бенефициарами? Насколько эффективен аспирин в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и используемыми в настоящее время методами скрининга (например, колоноскопией)? В связи с этим в исследованиях оценивалась эффективность аспирина в сочетании с колоноскопией в зависимости от величины снижения риска колоректального рака при использовании аспирина и соблюдения населением скрининга. С другой стороны, одновременное применение кальция с аспирином может снизить риск прогрессирования неопластических полипов толстой кишки. На повестке дня также стоит поиск биомаркеров для выявления и скрининга групп населения, которым может быть полезна профилактика аспирином. Применение традиционных НПВС и циботропных средств связано со снижением риска развития колоректального рака и аденом толстой кишки, однако связанное с этим повышение частоты сердечно-сосудистых событий и желудочно-кишечной токсичности перевешивает пользу, и баланс польза/риск не позволяет использовать их в общей популяции. В настоящее время перспективным препаратом для химиопрофилактики является аспирин в низких дозах.