Описание: Являясь одним из наиболее широко используемых сегодня в клинической практике препаратов, аспирин обладает жаропонижающими и обезболивающими свойствами, а также защитными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы. Десятилетия исследований показали, что аспирин имеет большие перспективы для профилактики рака, особенно колоректального рака. За последние несколько десятилетий в результате многочисленных фундаментальных исследований, клинических испытаний и эпидемиологических опросов было установлено, что аспирин является, пожалуй, самым перспективным препаратом для химиопрофилактики колоректального рака. Целевая группа по профилактической медицине США USPSTF в 2015 году рекомендовала долгосрочный прием аспирина в низких дозах для профилактики колоректального рака у пациентов в возрасте 50-69 лет с явным сердечно-сосудистым риском. Однако Целевая группа также отметила, что длительное применение аспирина потенциально может привести к ряду неблагоприятных последствий. I. Аспирин и исследование колоректального рака В 1988 году исследование методом случай-контроль впервые выявило корреляцию между применением аспирина и снижением риска колоректального рака. В 1991 году в рамках проекта «Исследование профилактики рака II фазы CPS-II» была обнаружена корреляция между употреблением аспирина и снижением смертности от колоректального рака. В 1994 году в рамках проекта HPFS Health Professionals Follow-up Study была обнаружена корреляция между употреблением аспирина и снижением риска развития колоректального рака и аденомы толстой кишки. В 1995 году в рамках проекта NHS Nurses’ Health Study была обнаружена корреляция между приемом аспирина в течение более 10 лет и снижением риска развития колоректального рака. В 1998 году проект Physicians’ Health Study PHS не обнаружил корреляции между приемом аспирина каждый второй день и риском развития колоректального рака. В 2007 году была обнаружена корреляция между потреблением аспирина и снижением риска развития опухолей при сверхэкспрессии простагландиновой окислительной циклазы 2 PTGS2. В 2010 году в ходе долгосрочного наблюдения и мета-анализа рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых заболеваний была обнаружена корреляция между потреблением аспирина и снижением риска развития колоректального рака. В 2011 году была обнаружена связь между применением аспирина и снижением риска развития колоректального рака у женщин с высоким уровнем растворимого рецептора TNF 2 sTNFR2 в крови. В 2012 году была обнаружена корреляция между потреблением аспирина и снижением смертности у онкологических больных с мутациями PIK3CA. thun и др. продемонстрировали, что ингибирование тромбоцитов является механизмом противоракового эффекта низких доз аспирина. В 2013 году в результате исследования генетических вариантов на хромосоме 8q24 в клетках колоректального рака была обнаружена корреляция между приемом аспирина и снижением риска развития колоректального рака. Рандомизированное контролируемое исследование здоровья женщин с 18-летним наблюдением показало снижение риска развития колоректального рака у тех, кто принимал низкие дозы аспирина каждый день. В 2014 году применение аспирина было связано с 1. снижением риска развития колоректального рака у людей с высокой экспрессией 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы HPGD в нормальной слизистой ткани и 2. снижением риска развития аденомы у людей с высоким уровнем ПГЕ-М, основного метаболита простагландина Е2, в моче. В 2015 году в отношении всех видов рака и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний исследователи предложили профиль «риск-польза» для применения аспирина. Основываясь на профиле риска сердечно-сосудистых заболеваний, USPSTF рекомендовал в возрасте 50-69 лет принимать аспирин в низких дозах для химиопрофилактики колоректального рака. Анализ полногеномного сканирования подтвердил, что rs2965667 и rs16973225 играют значительную роль в ассоциации между использованием аспирина или других НПВС и риском развития колоректального рака. II. Общие побочные реакции на прием аспирина По данным современной литературы, наиболее распространенными побочными реакциями являются неспецифические желудочно-кишечные симптомы, включая боль в животе, диспепсию, тошноту и рвоту, а наиболее распространенными серьезными побочными реакциями являются желудочно-кишечные кровотечения и иногда внутричерепные кровотечения. Неблагоприятные реакции, связанные с кровотечением, зависят от принятой дозы и возраста пациента. Чтобы избежать кровотечения, клинически может быть показан одновременный прием ингибиторов протонной помпы или H2-блокаторов. Аспирин не рекомендуется пациентам с такими состояниями, как аллергия или непереносимость аспирина; активная гастродуоденальная язва; сопутствующие кровотечения; недавняя история желудочно-кишечного или внутричерепного кровотечения; почечная недостаточность; тяжелые заболевания печени; низкий уровень тромбоцитов или тромбоцитопения. Кроме того, риск и тяжесть неблагоприятных реакций кровотечения повышаются при сочетании аспирина с антикоагулянтами или НПВС, поэтому одновременный прием аспирина не рекомендуется пациентам, которые недавно принимали эти препараты. Механизмы химиопрофилактики колоректального рака с помощью аспирина Согласно результатам современных исследований, химиопрофилактический эффект аспирина связан с несколькими механизмами, включая синтез и метаболизм простагландинов в эпителиальных клетках, ингибирование сигнального пути WNT/β-катенин, инактивацию функции тромбоцитов и иммунного ответа хозяина. Хотя высокие дозы непосредственно ингибируют простагландиновую окислительную циклазу 2, аспирин эффективно подавляет превращение арахидоновой кислоты в простагландин E2PGE2, который активирует EP2 клеточной мембраны и, таким образом, сигнальный путь WNT/β-катенин через паракринную секрецию. Кроме того, PGE2 может активировать сАМР и протеинкиназу APKA. Кроме того, аспирин ингибирует β-катенин путем ингибирования протеинфосфатазы 2APP2A, а PTGS2 и β-катенин обычно повышаются в ходе колоректального опухолегенеза, вызывая пролиферацию и рост клеток. Попадая в ядро, β-катенин образует комплекс активации транскрипции с аналогом транскрипционного фактора 7 2TCF7L2, который активирует эффекторные гены, такие как MYC и PRARD. Мутации в однонуклеотидном полиморфизме SNP, rs6983267, могут восстановить связывание между комплексом β-катенин-TCF7L2 и транскрипционной мишенью. Ингибируя PTGS1, можно модулировать взаимосвязь между антитромбоцитарным эффектом и низкими дозами аспирина. В свою очередь, двойное антитромбоцитарное и противовоспалительное действие аспирина эффективно для предотвращения связанных с воспалением опухолевых процессов, особенно у лиц с высоким уровнем воспалительных факторов в периферической системе кровообращения. Недавние клинические исследования рекомендовали аспирин для химиопрофилактики колоректального рака, и результаты этих исследований изначально выявили основные механизмы действия аспирина для профилактики колоректального рака, включающие ряд клеточных сигнальных путей, из которых наиболее признанным является то, что аспирин ингибирует PTGS1 от регулирования синтеза TXA2 путем прямого ингибирования эндотелиальных клеток или паракринного действия тромбоцитов, и ингибирует PTGS от регулирования преобразования арахидоновой кислоты в Процесс преобразования ПГЕ2. Кроме того, аспирин может ингибировать сигнальный путь WNT либо напрямую, либо через снижение уровня PGE2. Генетические, гистологические, плазменные и мочевые биомаркеры, связанные с этими механизмами, могут быть важными показателями для оценки того, перевешивают ли преимущества длительного применения аспирина риски. Несмотря на перспективность, принятие соответствующих биомаркеров и сбор нескольких характеристик анализа, включая специфичность, чувствительность и удобство, являются важными показателями, которые необходимо учитывать. Например, биомаркеры на основе мочи и крови чаще используются в клинической практике, но такие биомаркеры, как MICI или PGE-M для опухолей, не столь специфичны и их легко спутать с другими воспалительными состояниями. Гистологические биомаркеры, такие как HPGD, могут быть более специфичными, чем биомаркеры на основе крови и мочи, но такие анализы обычно инвазивны и не рекомендуются для использования в качестве первичной профилактики. Наконец, чувствительность и специфичность генетических биомаркеров в основном основаны на частоте аллелей полиморфизмов популяционных генов и легко реализуются в клинических испытаниях. Поэтому последующие исследования будут направлены на выявление надежных и достоверных биомаркеров и изучение других новых значимых клеточных путей. Для достижения этой цели недавно был инициирован пробный проект ASPIRED. В исследование были включены субъекты, недавно перенесшие аденомэктомию и рандомизированные двойным слепым методом на прием аспирина 81 мг/сут, 325 мг/сут или плацебо в течение 8 недель. Образцы крови, мочи, биоптата толстой кишки, слюны и кала были собраны у испытуемых до и после приема препарата для тестирования на биомаркеры, связанные с раком, чтобы оценить противораковый эффект аспирина. Другие текущие рандомизированные контролируемые исследования включают оценку сердечно-сосудистых побочных явлений у пациентов, принимающих аспирин, и сравнение разницы в эффективности аспирина и рыбьего жира. В целом, рекомендация USPSTF по применению аспирина для химиопрофилактики колоректального рака открыла новую эру исследований, которая стимулировала ученых к изучению механизмов действия аспирина для профилактики рака и способствовала дальнейшему развитию точной медицины для профилактики рака, тем самым принося пользу все большему числу людей.