Гранулематоз Вегенера — это нередкое заболевание, которое начинается как ограниченное гранулематозное воспаление слизистой оболочки верхних и/или нижних дыхательных путей и прогрессирует до генерализованного некротизирующего гранулематозного васкулита с гломерулонефритом. Этиология Этиология неизвестна, и хотя она напоминает инфекционный процесс, возбудитель не был выделен. На основании гистологических изменений было высказано предположение, что в основе заболевания лежит аллергия. Заболеваемость составляет 2:1 среди мужчин и женщин и может встречаться во всех возрастных группах. Патология Биопсия воспалительной гранулематозной ткани из носа и носоглотки показывает гранулематозную ткань, содержащую эпителиоидные клетки, клетки Лангхема и гигантские клетки инородных тел, со значительным разрушением сосудов, экстравазацией эритроцитов и многочисленными лейкоцитами в различной степени фрагментации. Биопсия легких и кожи показывает периваскулярный воспалительный экссудат и отложение фибрина в мелких артериях, капиллярах и мелких венах. Биопсия почек показывает различную степень очагового и сегментарного гломерулонефрита с иногда некротизирующим васкулитом. Иммуногистохимия показывает обширное отложение фибрина в кровеносных сосудах и гломерулах. Отложение фибрина в гломерулах предполагает частичную активацию фактора свертывания крови (фактор Хагемана). Обнаружены иммунные комплексы, осажденные C1q, которые исчезают после лечения циклофосфамидом и преднизоном. При электронной микроскопии на эпителиальной стороне базовой мембраны были обнаружены плотные субэпителиальные отложения, свидетельствующие о реакции иммунного комплекса, а иммунофлюоресценция показала рассеянные отложения комплемента и IgG. Симптомы, признаки и лабораторные исследования Начало заболевания коварное или острое, типичные клинические проявления иногда развиваются в течение нескольких лет. В анамнезе обычно присутствуют симптомы верхних дыхательных путей и тяжелая геморрагическая ринорея, параназальный синусит, изъязвление слизистой оболочки носа (вторичная бактериальная инфекция), плагиоидный или гнойный средний отит, вызывающий потерю слуха, кашель, кровохарканье и плеврит. Пациентов с назальной гранулемой часто принимают за хронический параназальный синусит. Слизистая оболочка носа красная и зернистая на вид, хрупкая, легко кровоточит, а носовая перегородка может быть перфорирована. Другие ранние симптомы включают лихорадку, общее недомогание, потерю аппетита, потерю веса, блуждающий полиартроз, поражение кожи, закупорку носослезных протоков и выпячивание глазных яблок, а также глазные проявления, такие как воспаление наружной склеры. Также могут возникать отокардит, инфаркт миокарда (вследствие васкулита), асептический менингит и незаживающие гранулемы центральной нервной системы. В конечном итоге это прогрессирует до диффузного поражения сосудов, проявляющегося некровоспалительными поражениями кожи, поражениями легких с образованием полостей, диффузным лейкоцитокластическим васкулитом и очаговым гломерулонефритом, который может перейти в диффузный серповидный гломерулонефрит с гипертонией и уремией. Иногда заболевание ограничивается поражением легких. Поражение почек является признаком системного заболевания и сопровождается протеинурией, гематурией и тубулярностью эритроцитов в анализе мочи. Без немедленного и надлежащего лечения почечная недостаточность неизбежна. Сывороточный комплемент нормальный или повышенный, ускорена седиментация и повышен лейкоцитоз. Может также наблюдаться значительная анемия. Антинуклеарные антитела и волчаночные клетки отрицательны. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) часто бывают положительными на высоких уровнях и являются относительно чувствительным и специфическим маркером для диагностики и последующего наблюдения за состоянием пациента. Дальнейшая дифференциация показывает, что ассоциированные с Вегенером АНЦА (С-АНЦА), которые четко реагируют с протеиназой Е, специфичны для заболевания на 97%, и что внутриальвеолярное кровоизлияние более вероятно у пациентов со значительными IgA-C-АНЦА. Диагноз ставится на основании характерных клинических признаков, серологических признаков и результатов патологоанатомического исследования. Биопсия почек позволяет оценить степень поражения почек и необходима для раннего определения распространения поражения в почках. Иногда для постановки диагноза требуется открытая биопсия легочных узелков и полостных поражений. В мокроте пациентов с поражением легких могут быть обнаружены тесно упакованные скопления атипичных клеток. Дифференциальный диагноз включает: 1) нодозный полиартериит, 2) сосудистую нефропатию в сосудистой фазе инфекционного бактериального эндокардита, 3) системную красную волчанку, 4) летальную гранулему средней линии (например, лимфому) и 5) быстро или медленно прогрессирующий гломерулонефрит. Биопсия поражений кожи и патологоанатомические ограничения сосудистых повреждений могут исключить узелковый полиартериит. Эозинофилия характерна для синдрома Чургштрауса, но не для гранулематоза Вегенера; при синдроме Чургштрауса не бывает гранулематозного воспаления носа или легких. Инфекционный бактериальный эндокардит с положительным анализом крови и переменным шумом в сердце. Системная красная волчанка с антинуклеарными антителами и волчаночными клетками в сыворотке крови и сниженным уровнем комплемента в сыворотке крови. Летальная гранулема средней линии без ангиогенного гранулематозного воспаления. Антитела к миелопероксидазе нейтрофилов (P-ANCA) связаны с другими типами некротизирующего васкулита, особенно с микроскопическим узелковым полиартериитом, вызывающим внутриальвеолярные кровоизлияния, и серповидным гломерулонефритом, и их следует отличать от гранулематоза Вегенера (C-ANCA и протеаза E специфичны) и синдрома Гудпасчера (с антителами к гломерулярной базальной мембране). Прогноз и лечение Как только начинается диффузная васкулопатия, весь спектр симптомов быстро прогрессирует до почечной недостаточности. У пациентов с ограниченным поражением поражаются только нос и легкие, а системное поражение практически отсутствует. Поражение легких может улучшаться или ухудшаться спонтанно. Лечение иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами улучшило прогноз заболевания, которое раньше было смертельно опасным. Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение, так как в настоящее время частота ремиссий высока, а серьезных почечных осложнений можно избежать или уменьшить их количество. Циклофосфамид (1-2 мг/кг ежедневно перорально или в виде однократной быстрой внутривенной инфузии каждые 2-3 недели) является препаратом выбора. Кортикостероиды уменьшают ангиовоспалительный отек и назначаются одновременно с вышеуказанными препаратами (преднизон 1 мг/кг перорально ежедневно). Преднизон отменяется через 2-3 месяца и в конечном итоге поддерживается только пероральным циклофосфамидом (длительное внутривенное введение представляется менее эффективным). После клинической ремиссии циклофосфамид следует применять не менее года, а затем снижать дозу по 25 мг каждые 2-3 месяца. Азатиоприн также эффективен, но в меньшей степени, и может использоваться в качестве альтернативы или дополнения к циклофосфамиду у пациентов, которые не переносят терапию циклофосфамидом. Однако «импульсное» лечение метотрексатом, т.е. метотрексат ≤20-30 мг/неделю перорально, может быть лучшей альтернативой. Длительный профилактический пероральный прием метотрексата/сульфаметоксазола (от 160/800 мг до 480/2400 мг ежедневно) очень эффективен при поражении верхних дыхательных путей и может использоваться самостоятельно для длительного лечения, когда болезнь контролируется циклофосфамидом и кортикостероидами. Иногда анемия настолько выражена, что требуется переливание крови. При лечении даже прогрессирующие поражения могут достичь полной длительной ремиссии. Трансплантация почек при почечной недостаточности была успешной, хотя у одного пациента, перенесшего трансплантацию трупной почки, было отмечено поражение почек, характерное для гранулематоза Вегенера. Применение циклофосфамида в высоких дозах может привести к увеличению частоты возникновения солидных опухолей спустя годы. История геморрагического цистита связана с повышенной вероятностью последующего рака мочевого пузыря.