Под инфекциями нижних дыхательных путей обычно подразумеваются пневмония и бронхит, которые протекают тяжелее и опаснее, чем инфекции верхних дыхательных путей, а распределение возбудителей также сильно отличается от такового при инфекциях верхних дыхательных путей, при этом вирусных инфекций относительно немного.
I. Внутрибольничная пневмония
(i) Организмы-возбудители
Внутрибольничная пневмония определяется как пневмония, приобретенная вне больницы. Наиболее важными возбудителями внутрибольничной пневмонии являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, на долю которых приходится примерно от 40% до 80% случаев. Распространение этих двух патогенных бактерий варьируется в зависимости от страны и региона. Эти две бактерии имеют сложные условия роста и нелегко культивируются. Если перед взятием образца были использованы антибактериальные препараты, положительный результат значительно снижается, и частота их выделения очень низка во всех больницах Китая. Более того, для этих двух бактерий до сих пор неясны точная распространенность, региональные различия и лекарственная устойчивость, что является одной из общих проблем, с которыми сталкиваются клинические работники и микробиологи.
В последнее время рост заболеваемости пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae (PRSP) привлек внимание всего мира, и распространенность пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae является очень серьезной в наших соседних странах и регионах — Корее, Японии, Тайване и Гонконге. Например, в Корее в 1995 году количество нечувствительных к пенициллину Streptococcus pneumoniae (PRSP+PISP) достигло 73%.
Распространение пенициллинорезистентного Streptococcus pneumoniae варьируется от страны к стране и от региона к региону. Он относительно редко встречается в Австралии, Северной Европе и Индии, а в нашей стране относительно редок по сравнению с соседними странами. В Европе показатели резистентности в целом высоки в некоторых странах Южной Европы.
В нашей стране, где очень широко используется пенициллин, уровень бактериальной резистентности относительно низок. Точной причины этого явления не найдено, и предполагается, что оно может быть связано с привычкой наших врачей применять высокие дозы пенициллина. Это связано с тем, что при применении пенициллина в малых дозах или внутримышечно у бактерий легко развивается устойчивость.
Два года назад результаты общенационального исследования устойчивости бактерий показали, что процент Streptococcus pneumoniae, нечувствительных к пенициллину, вероятно, составляет около 20%. Важно отметить, что устойчивость к Streptococcus pneumoniae несколько различается в разных популяциях, причем у детей она выше, чем у взрослых, а у здоровых людей, являющихся носителями Streptococcus pneumoniae, она выше, чем у выделенных от больных. В частности, в детских садах уровень устойчивости к Streptococcus pneumoniae, выделенным из дыхательных путей детей, выше, но у взрослых уровень устойчивости к Streptococcus pneumoniae, выделенным из дыхательных путей пациентов с внутрибольничной пневмонией, не очень высок.
(ii) Антибиотикотерапия
Уровень лекарственной устойчивости Streptococcus pneumoniae в Китае относительно низок. Эксперты считают, что ПРСП в Китае пока не превышает 4%, но пенициллин-опосредованный Streptococcus pneumoniae (PISP) быстро растет. При ПРСП следует предпочесть цефалоспорины третьего поколения или хинолоны четвертого поколения, а при ПИСП эффективным может быть простое увеличение дозы пенициллина.
Исходя из вышесказанного и принимая во внимание доступность препарата для слаборазвитых районов Китая, Китайское общество респираторных заболеваний по-прежнему считает пенициллин G препаратом первой линии выбора для эмпирического лечения внутрибольничной пневмонии.
Учитывая распространенность атипичных патогенов и повышенную активность новых макролидов против Haemophilus influenzae, рекомендуется отдавать предпочтение макролидам при внутрибольничной пневмонии. Некоторые эксперты считают, что Streptococcus pneumoniae в Китае обладает высокой устойчивостью к макролидам (40-50%) и не должен быть препаратом первого выбора, однако тканевые концентрации макролидов намного выше, чем в крови, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, действительно ли критерии МИК in vitro отражают эффективность in vivo. В пожилом возрасте или при тяжелой внутрибольничной пневмонии макролиды в сочетании с β-лактамами могут быть использованы в качестве эмпирического лечения с целью охвата типичных и атипичных патогенов.
У тяжелобольных пациентов, пожилых пациентов, пациентов с основным метаболическим заболеванием или пациентов с очень тяжелыми проявлениями пневмонии, страдающих внутрибольничной пневмонией, рекомендуется комбинация лактамов и макролидов.
II. Внутрибольничная пневмония
В отличие от внутрибольничной пневмонии, возбудителями внутрибольничной пневмонии в основном являются грамотрицательные бациллы (60-90%), затем Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, анаэробы, грибы и атипичные патогены.
(i) Пневмония, вызванная грамотрицательными бациллами, продуцирующими ESBLs
Основными бактериями, продуцирующими β-лактамазы сверхширокого спектра действия (ESBLs), являются Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Enterobacter cloacae. ESBL опосредуются плазмидами и относительно легко передаются.
Распространенность бактерий, продуцирующих ESBLs, теперь лучше отслеживается в нашей стране. В целом, чем раньше и чаще используются цефалоспорины третьего поколения, тем выше частота выделения бактерий, продуцирующих ESBLs, причем для Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli этот показатель составляет 10-45%. Поэтому цефалоспорины третьего поколения не рекомендуются, даже если они чувствительны in vitro, а цефалоспорины четвертого поколения вообще не рекомендуются, но все еще вызывают споры. Ранние разработанные β-лактамные антибиотики/ингибиторы β-лактамазы менее чувствительны и более опосредованы, но все же могут быть эффективны при повышенных дозах. Существуют также более новые препараты, такие как цефоперазон/сульбактам и пиперациллин/триазобактам, которые могут достигать чувствительности более 60% против бактерий, продуцирующих ESBLs. Для лечения тяжелых ESBLs-продуцирующих бактериальных инфекций, таких как пневмония с шоком и пневмония с сепсисом, рекомендуется раннее применение цефалоспориновых и карбапенемных антибиотиков. В дополнение к этим препаратам для лечения бактериальных инфекций, вызывающих ESBLs, могут быть выбраны препараты, не являющиеся β-лактамными антибиотиками. Поскольку β-лактамазы, включая ферменты ультраширокого спектра действия, разрушают β-лактамные антибиотики и не разрушают антибиотики, отличные от β-лактамов, такие как хинолоны и аминогликозиды, можно использовать неβ-лактамные антибиотики.
Как видно из приведенной выше таблицы, антибактериальная активность (МИК) против ESBLs-продуцирующих Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae все еще относительно удовлетворительна для некоторых из недавно введенных комбинаций, таких как пиперациллин/тазобактам и цефоперазон/сульбактам, в то время как препараты, используемые в течение более длительного периода времени, имеют различную степень устойчивости. Существуют две основные причины устойчивости ESBL-продуцирующих бактерий к ингибиторам ферментов, одна из которых может быть связана с высокой продукцией ESBL и относительно неадекватной дозой ингибиторов ферментов, когда, например, повышенная доза все еще может быть эффективной. Другая причина заключается в том, что ингибиторы ферментов также являются β-лактамными антибиотиками, а некоторые бактерии могут вырабатывать ферменты, которые специфически разрушают ингибиторы ферментов, делая их неэффективными.
(ii) Пневмония, вызванная бактериями, продуцирующими ферменты AmpC
Фермент AmpC также известен как цефалоспориназа, названный так в честь его способности гидролизовать цефалоспорины. В случае пневмонии, вызванной бактериями, продуцирующими ферменты AmpC, лечение может быть более сложным, чем в случае пневмонии, вызванной бактериями, продуцирующими ESBLs.
Изоляция штаммов Enterobacter cloacae, продуцирующих AmpCase или ESBLs (n=106)
В таблице выше показано выделение 106 штаммов Enterobacter cloacae. Все грамотрицательные бациллы обладают способностью вырабатывать ферменты AmpC, только в разном количестве, и все они могут быть положительными при тестировании с помощью PCI. Однако только бактерии с высокой продукцией фермента AmpC в клинической практике называются бактериями, продуцирующими ферменты AmpC, а индуцибельные ферменты AmpC, представленные в таблице выше, как правило, имеют низкую продукцию. Если мы рассмотрим 106 штаммов Enterobacter cloacae, мы увидим, что есть 3 штамма (2,8%), которые производят только ESBLs; если мы посмотрим на бактерии, которые производят индуцибельный AmpCase плюс ESBLs, есть 11 штаммов (10,4%), которые производят ESBLs вместе; 17 штаммов (16%), которые производят только AmpCase; 14 штаммов, которые производят и AmpCase, и ESBLs. Количество бактерий, которые продуцировали как AmpC, так и ESBLs, составило 14, что составляет 13,2%. Те, которые не вырабатывали ни один из ферментов, включая низкий уровень и отсутствие выработки, составили 4 штамма.
Продукция ферментов у 42 штаммов Enterobacter cloacae, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения или аминотрансферазам
Среди бактерий 11 штаммов (26,2%) были ESBLs-продуцирующими и ESBLs-продуцирующими плюс AmpC-фермент в сочетании; 17 штаммов (40,5%) — с высоким уровнем AmpC-фермента; и 14 штаммов (33,3%) — с высоким уровнем обоих ферментов.
Из приведенных выше результатов видно, что цефалоспорины третьего поколения не чувствительны к бактериям, продуцирующим ферменты AmpC, и их следует избегать; наиболее важным отличием цефалоспоринов четвертого поколения от третьего поколения является то, что они эффективны против бактерий, продуцирующих ферменты AmpC, и их использование рекомендуется; кроме того, как карбапенемные, так и неβ-лактамные антибиотики эффективны против бактерий, продуцирующих ферменты AmpC.
(iii) Определение ESBLs или бактерий, продуцирующих ферменты AmpC
Три группы Enterobacter cloacae были протестированы на антибактериальную активность in vitro с различными антибиотиками. Результаты показали, что первая группа Enterobacter cloacae была устойчива к цефоперазону, умеренно устойчива к цефтазидиму и чувствительна к цефметазолу и цефоперазону/сульбактаму; вторая группа Enterobacter cloacae была устойчива к цефоперазону, цефтазидиму, цефметазолу и тикарциллину/клавулановой кислоте, умеренно устойчива к цефоперазону/сульбактаму и чувствительна к цефоперазону/сульбактаму. Цефепим и меропенем; Enterobacter cloacae группы III, устойчивые к цефтазидиму, цефтриаксону, цефокситину, цефоперазону/сульбактаму и цефепиму и чувствительные к имипрамину.